Инструкция Толевас таблетки покрытые оболочкой 10 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ТОЛЕВАС®

(TOLEVAS)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина в виде аторвастатина тригидрата кальция 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг;

другие составляющие: кальция карбонат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, пленочное покрытие: Opadry AMB OY-B-28920: спирт поливиниловый, титаль Е1 2 ), ксантановая камедь (Е 415).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки, покрытые оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин – это селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, ключевого фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метилглютарового коэнзима А в мевалоновую кислоту – предшественник стеролов, в том числе ХС. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина, ЛНП (холестерин липопротеидов низкой плотности) и аполипопротеина ВН Атривастат плотности) и ТГ (триглицеридов), а также приводит к вариабельному повышению ЛВП (холестерин липопротеидов высокой плотности).

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеидов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА редуктазы и синтеза холестерина в печени, также за счет увеличения количества рецепторов к ЛНП на мембранах гепатоцитов, что приводит к усилению поглощения и катаболизма ЛНП. Аторвастатин снижает образование ЛНП и количество частиц ЛНП. Аторвастатин приводит к значительному и устойчивому повышению активности рецепторов к ЛНП в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛНП. Аторвастатин снижает уровень ЛНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, обычно не отвечающих на лечение гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты эффективны при применении людям. В первую очередь аторвастатин оказывает влияние на печень, поскольку синтез холестерина и клиренс ЛНП главным образом происходит в печени. Снижение уровня ЛНП больше связано с дозой препарата, чем с системной концентрацией. Индивидуальную дозу необходимо назначать в зависимости от терапевтического эффекта.

Аторвастатин дозозависимо (10-80 мг) снижает уровень общего холестерина (на 30-40%), ЛНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%) у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с гипертриглицеридемией применение аторвастатина приводит к снижению уровня общего холестерина, ЛНП, ЛДНП, аполипопротеина В, ТГ, а также повышает уровень ЛВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией применение аторвастатина приводит к снижению уровня ЛПСП (холестерин липопротеидов средней плотности).

У пациентов с гиперлипопротеинемией, тип IIa и IIb по Фредериксону, отобранных в ходе 24 контрольных исследований, средний показатель увеличения уровня ЛВП по сравнению с начальным при применении аторвастатина (10-80 мг) независимо от дозы составлял 5,1-8,7. %. Кроме того, анализ собранных данных продемонстрировал значительное снижение соотношения общего холестерина к ЛВП и ЛНП к ЛВП, которые колебались в диапазоне от -29% до -44% и от -37% до -55% соответственно.

Применение аторвастатина значительно снижает риск развития ишемической болезни сердца и летальности (на 16%). Применение аторвастатина значительно снижает риск повторной госпитализации при стенокардии с документально подтвержденной ишемией миокарда (на 26%). Столь же снижается риск ишемической болезни сердца и летальности вследствие применения аторвастатина в диапазоне максимально допустимого уровня ЛНП. Кроме того, вследствие применения аторвастатина риск ишемической болезни сердца и летальности также снижается у пациентов с инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда, и нестабильной стенокардией, независимо от пола и возраста (< 65 лет и > 65 лет).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрации аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95% и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА редуктазы – примерно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой желудка и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи уменьшает скорость и степень поглощения препарата примерно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижение уровня ЛНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это снижение уровня ЛНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%. Если значение соотношения эритроцита/плазма крови составляет примерно 0,25, это указывает на низкий уровень проникновения препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы, эквивалентной действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата на ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 3А4 приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором Р450 цитохрома 3А4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может существенно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.

Выделение

Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет около 14 часов. Ингибирующая активность ГМГ-КоА редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов вследствие присутствия активных метаболитов. После приема внутрь менее 2% аторвастатина определяется в моче.

Популяции больных

Люди пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) выше, чем у младших (приблизительно на 40% от максимальной концентрации и на 30% от уровня AUC). В ходе исследования ACCESS изучалась эффективность применения препарата у здоровых пациентов пожилого возраста для достижения NCEP цели лечения. В исследовании принимали участие 1087 пациентов в возрасте до 65 лет, 815 пациентов в возрасте от 65 лет и 185 пациентов в возрасте от 75 лет. Эффективность и безопасность пациентов пожилого возраста не отличалась от таковых в общей популяции.

Дети

Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше примерно на 20%, а AUC ниже на 10%). Однако эти разногласия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое действие. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу препарата.

Гемодиализ

Исследование аторвастатина не проводилось у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Ввиду того, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.

Печеночная недостаточность

У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно увеличена (максимальная концентрация – примерно в 16 раз, значение AUC – в 11 раз).

Клинические свойства.

Показания.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Толевас показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом ІІ-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

– уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Толевас показан для:

– уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

– уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидиа ).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

присутствуют у пациента младенческого возраста.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолола). .

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с сильными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЛ, в том числе даровином). Если невозможно избежать одновременного использования этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводилось. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицина.

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаза.

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С тела по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревира, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и . При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревира, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итроконазол.

Значение AUC аторвастатина значительно увеличивалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, у пациентов, принимающих итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин.

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов подведены в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 1.

Взаимодействия лекарственных средств, связанных с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза