Инструкция Темодал капсулы 100 мг №5

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕМОДАЛâ

(TEMODALâ)

Состав:

действующее вещество: 1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

другие составляющие: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

состав капсулы для 20 мг: желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железо оксид желтый (E 172);

состав капсулы для 100 мг: желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид красный (E 172);

состав капсулы для 140 мг: желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, индигокармин (E 132);

состав капсулы для 180 мг: желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172);

состав капсулы для 250 мг: желатин, диоксид титана (E 171), натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма

Основные физико-химические свойства: капсулы, имеющие крышечку и белый непрозрачный корпус. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке – TEMODAL; на корпусе – две параллельные полоски, соответственно 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, или 250 mg и SP Лого. Цвет крышечек капсул соответствует дозировке: для 20 мг – желтый, для 100 мг – розовый, для 140 мг – синий, для 180 мг – оранжевый, для 250 мг – белый.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATХ L01A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Темозоломид – это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, возникающие вследствие этого цитотоксические поражения включают механизм аберантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам - 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамиду (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием ДНК, главным образом в положении О6 и N7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель T1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 мин после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 ч). После перорального приема 14С-меченного темозоломида среднее выведение 14С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Деление. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10% до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР исходя из показателя AUC темозоломида составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы крови составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С – почки. После приема внутрь примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, а остальные выводятся в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрация в плазме крови возрастает в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение:

– взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в сопровождении радиотерапии и затем в качестве монотерапии;

– детей от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Темодал противопоказан лицам, имеющим повышенную чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину (ДТИК); пациентам с тяжелой формой миелосупрессии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только при участии взрослых пациентов.

Применение препарата Темодал с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита – монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).

Применение препарата Темодал во время еды приводило к снижению Cmax на 33% и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимо, не следует принимать препарат Темодал во время еды.

Совместимый прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала®. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Темодала с другими веществами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение Темодалом в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по поводу дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности, в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение тимозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоламида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск относительно продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота часто ассоциируются с применением Темодала, поэтому антиэметическую терапию можно проводить перед или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиэметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные характеристики. У пациентов, получавших препарат Темодал, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Темодал такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 109/л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 109/л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5 ´ 109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100 ´ 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 109/л или количество тромбоцитов < 50 109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2/сут.

Дети. Нет клинического опыта применения Темодала детям до 3 лет. Опыт применения препарата детям старше 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (более 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами помладше. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал пациентам пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Темодал может оказывать генотоксическое действие. Мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка в течение 6 месяцев после последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться по криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения Темодалом.

Лактоза. Поскольку Темодал содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг/м2, были получены данные о тератогенном влиянии и (или) токсичности в отношении плода. Поэтому Темодал не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темодалом.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли Темодал в грудное молоко; по этой причине во время лечения Темодалом грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме Темодала в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Способ применения и дозы.

Препарат Темодал должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Темодал, капсулы, следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темодал применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Темодал применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением фокальной радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения Темодала следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темодал в указанной дозе может быть продлено с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

– абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 109/л;

– количество тромбоцитов ³ 100 ´ 109/л;

– критерии общей токсичности (КЗТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение Темодала следует прервать или прекратить во время комбинированной фазы лечения, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения Темодала во время проведения комбинированной терапии (Темодал + радиотерапия)