Инструкция Сиофор 500 таблетки покрытые оболочкой 500 мг №60
ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства
СИОФОР® 500
(SIOFOR® 500)
Состав:
действующее вещество: metformin hydrochloride;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: гидрохлорида метформина 500 мг;
другие составляющие: гипромелоза, повидон (К 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171).
Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.Основные физико-химические свойства: белые выпуклые круглые с обеих сторон таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа.
Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Антидиабетические препараты. Гипогликемизирующие препараты за исключением инсулинов. Бигуаниды. Метформин. Код ATX А10В А02.Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм деяния.
Действие метформина обусловлено тремя механизмами:
1) уменьшение производства глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
2) повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
3) замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).
Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих антигипергликемической активностью и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Препарат не стимулирует продуцирование инсулина, поэтому не вызывает гипергликемию.
Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров, а именно его применение в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
В более новых клинических исследованиях использование метформина у пациентов с предиабетом и диабетом приводило к стойкому и существенному снижению массы тела – около 2-3,5 кг. Воздействие на массу тела у пациентов с диабетом оставалось по крайней мере 5 лет, а у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе – до 10 лет.
Клиническая эффективность и безопасность
В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.
Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым гидрохлорид метформина был назначен после того, как диетотерапия для них оказалась неэффективной, показал:
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, применявших метформина гидрохлорид (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с отдельно взятой диетотерапией (43,3 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, и по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид – 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия – 12,7 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,017);
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, применявших метформина гидрохлорид – 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с отдельно взятой диетотерапией – 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,011) по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином – 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,021);
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид – 11 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия – 18 случаев / 1000 пациенто-лет (р = 0,01).
Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.
У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.
Дети и подростки
По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли небольшое количество детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, эффективность препарата по контролю уровня сахара крови была примерно такой же, как и у взрослых.
Фармакокинетика.
Всасывание
После перорального применения метформина гидрохлорида Тмах (максимальная концентрация препарата) в плазме крови достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина в лекарственной форме таблетки по 500 мг и 850 мг составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяющаяся с фекалиями, составляет
20-30%.
После перорального применения всасывание гидрохлорида метформина имеет насыщенный и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна.
При рекомендованных дозах и схемах применения гидрохлорида метформина равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24 - 48 часов и, как правило, не превышает
1 мкг/мл. В проведенных исследованиях Смах (среднее значение максимальной концентрации) в плазме крови не превышало 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Пища сокращает степень и несколько скорость всасывания метформина. После приема внутрь таблетки метформина гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме крови уменьшалась на 40%, площадь под фармакокинетической кровью (AUC) уменьшалась на 25%, а время достижения пиковой концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.
Распределение
Связывание метформина с белками плазмы крови незначительно.
Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже его максимальной концентрации в плазме крови, однако достигается примерно в то же время.
Вероятно, эритроциты представляют собой второстепенную фазу распределения.
Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.
Биотрасформация
Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Его метаболиты в организме человека не обнаружены.
Вывод
Почечный клиренс метформина не превышает 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального применения период полувыведения составляет около 6,5 часа.
При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает период его полувыведения и соответственно приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Дети и подростки
Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли гидрохлорид метформина в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были схожи с таковыми у здоровых взрослых.
Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения гидрохлорида метформина детям и подросткам повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней наблюдалось сокращение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и общего влияния (AUC 0-T) примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами больными диабетом, которые применяли препарат повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость данных ограничена.
Клинические свойства.
Показания.
Лечение сахарного диабета ІІ типа у взрослых и детей старше 10 лет, особенно при наличии избыточной массы тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.
Для детей старше 10 лет Сиофор 500 можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.
Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома.
Почечная недостаточность умеренного (стадия IIIb) и тяжелой степени или нарушение функции почек (клиренс креатинина < 45 мл/мин или СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2).
Острые состояния, способные отрицательно повлиять на функцию почек, например дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.
Острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, например декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Одновременное применение не рекомендуется.
Этанол.
При острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно в случае:
- приема натощак или недостаточного питания;
– печеночной недостаточности.
Употребление алкоголя и применение этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.
Йодосодержащие контрастные вещества.
Внутривенное применение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, аккумуляцию метформина и повышение риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять раньше чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. См. раздел «Особенности применения»). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45 – 60 мл/мин/1,73 м2) применение метформина следует прекратить за 48 часов до введения йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 часов после проведения исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждение отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек.
Одновременное применение, требующее особой предосторожности.
Лекарственные средства, способные вызвать гипергликемию (например, глюкокортикоиды (системное и местное применение) и симпатомиметики. Может возникнуть необходимость более частого контроля уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и после отмены этих препаратов .
Диуретики, особенно петлевые диуретики могут повышать риск развития лактоацидоза в связи со своей потенциальной способностью снижать функцию почек.
Лекарственные средства, переносимые транспортером органических катионов2 (ОСТ2), например ранолазин или циметидин:
При совместном назначении ранолазина в дозе 500 и 1000 мг 2 раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом II типа концентрация метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и 1,8 раза.
На семи здоровых добровольцах было проведено исследование, показавшее, что при приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки, системная экспозиция метформина (AUC) увеличилась на 50% и Сmax на 81%.
Поэтому необходим тщательный контроль гликемии, коррекции дозы в пределах рекомендуемой дозировки, а также следует учесть возможные изменения лечения сахарного диабета при одновременном применении катионных лекарственных средств, которые выводятся путем канальцевой секреции.
Особенности применения.
Лактоацидоз
Лактоацидоз – редкое, но серьезное (с высокой летальностью при отсутствии своевременного лечения) нарушение обмена веществ, причиной которого может стать накопление метформина. Сообщения о случаях лактоацидоза отмечались у пациентов, получавших метформин, касались в первую очередь пациентов, больных сахарным диабетом, с почечной недостаточностью или резким ухудшением функции почек. Необходимо проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например, в случае обезвоживания (сильная диарея или рвота) или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). В случае возникновения обострений необходимо временно прекратить применение метформина.
Диагноз
Лактоацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушения пищеварения, болей в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно если раньше пациенты хорошо переносили применение метформина. В таких случаях необходимо временно прекратить применение метформина до выяснения ситуации. Терапию метформином следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.
Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болями в желудке и гипотермией, переходящими в кому. Диагноз подтверждается такими изменениями лабораторных показателей, как уменьшение рН крови, повышение содержания лактата в плазме крови до уровня 5 ммоль/л, увеличение содержания анионного интервала и соотношении лактата и пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз прием метформина следует приостановить, а пациента немедленно госпитализировать.
Врачи должны предупредить пациентов о риске развития и о симптомах лактоацидоза.
Следует учитывать другие факторы риска во избежание развития лактоацидоза: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией (некомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда). "Противопоказания").
Функция почек
Поскольку метформин выводится почками, следует определить уровень сывороточного креатинина (его можно рассчитать исходя из уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта) или СКФ перед началом лечения и в дальнейшем регулярно его контролировать, а именно:
– не реже 1 раза в год пациентам с нормальной функцией почек,
– не реже 2-4 раз в год пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентам пожилого возраста.
В случае, когда клиренс креатинина < 45 мл/мин (СКФ <
45 мл/мин/1,73 м2), применять метформин противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В таких случаях рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.
Сердечная функция
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью можно применять метформин при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).
Введение йодсодержащих контрастных веществ.
Внутривенное применение ренгеноконтрастных средств для радиологических исследований может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, привести к кумуляции метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять раньше чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м2) применение метформина следует прекратить за 48 часов до введения йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять раньше чем через 48 часов после проведения исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждение отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Хирургические вмешательства
Применение гидрохлорида метформина следует прекратить за 48 часов до плановой операции под наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после восстановления перорального питания и при условии подтверждения нормальной функции почек.
Другие меры предосторожности
Всем пациентам следует соблюдать диетическое питание с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформином гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата с инсулином и другими противодиабетическими препаратами для приема внутрь (например, препаратами сульфонилмочевины или меглитидина) рекомендуется соблюдать осторожность.
Педиатрическая популяция
Перед применением гидрохлорида метформина следует подтвердить диагноз сахарного диабета II типа. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не наблюдалось, но данные по этим показателям при более длительном применении отсутствуют, из-за чего рекомендуется их тщательный контроль в детей, получающих гидрохлорид метформина, особенно в пубертатный период.
В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 детей 10-12 лет. Несмотря на то, что применение метформина гидрохлорида этим детям не отличалось по эффективности и безопасности от применения лицам старшего возраста, назначать гидрохлорид метформина детям от 10 до 12 лет следует с особой осторожностью.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные по применению метформина беременным женщинам, не указывающим на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не оказали негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также при наступлении беременности, следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы уменьшить риск пороков развития плода.
Период кормления грудью
Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/малышей, которые находятся на грудном кормлении, матери которых применяют препарат, никаких эффектов метформина обнаружено не было.
Однако поскольку данных о применении препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, применяющим метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного кормления следует принимать, принимая во внимание как полезность грудного кормления, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребенка.
Фертильнит
Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышало максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Монотерапия метформина гидрохлоридом не приводит к гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Но пациент должен быть проинформирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении гидрохлорида метформина с другими противодиабетическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитидин).
Способ применения и дозы.
Взрослые.
Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами.
Начальная доза составляет 1 таблетку, покрытую плёночной оболочкой, 2-3 раза в сутки, которую следует принимать во время или после еды. Через 10-15 сут дозу следует откорректировать в зависимости от показателей уровня сахара крови. Постепенное повышение дозы оказывает положительное влияние на переносимость препарата пищеварительным трактом. Максимальная суточная доза гидрохлорида метформина составляет 3 г, распределенная на 3 приема. При переводе с другого перорального противодиабетического средства на гидрохлорид метформина следует отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеупомянутых дозах.
Комбинация с инсулином.
Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 2-3 раза в сутки, тогда как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.
Дети от 10 лет
Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином.
Препарат Сиофор можно применять детям в возрасте от 10 лет.
Обычная начальная суточная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10–15 суток дозу следует откорректировать на основе данных о содержании глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта. Максимальная суточная доза гидрохлорида метформина составляет 2 г в сутки, распределенная на 2-3 приема.
Пациенты пожилого возраста.
Из-за возможного нарушения функции почек у пожилых пациентов дозу препарата определяют на основе почечных проб. Необходим регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Метформин можно применять пациентам с умеренной почечной недостаточностью, стадия ІІІа (клиренс креатинина 45-59 мл/мин/ или СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2) только в случае отсутствия других условий, которые могут повысить риск развития лактоацидоза, следующим корректировкой дозы: начальная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг/сут и должна быть разделена на 2 приема. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек (каждые 3-6 месяцев).
Если клиренс креатинина или СКФ снижается до 45 мл/мин или 45 мл/мин/1,73 м2 соответственно, необходимо немедленно прекратить применение метформина.
Дети. Лекарственное средство можно применять детям от 10 лет.
Передозировка.
При применении гидрохлорида метформина в дозах до 85 г гипогликемии не наблюдалось, но развивался лактоацидоз, который также может быть вызван передозировкой гидрохлорида метформина или сопутствующими факторами риска. Пациенты с лактацидозом требуют немедленной медицинской помощи в стационарных условиях. Наиболее действенным средством для выведения лактата и метформина является гемодиализ.
Побочные реакции.
При анализе нежелательных эффектов за основу приняты следующие значения частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), иногда (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (доступная информация не позволяет оценить данный эффект).
Со стороны обмена веществ.
Очень редко: лактоацидоз.
Уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в сыворотке крови при длительном применении гидрохлорида метформина. У пациентов с мегалобластической анемией это следует рассматривать как возможную причину.
Со стороны нервной системы.
Часто: нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительного тракта.
Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самовольно. В целях их профилактики дозу метформина следует распределять на 2-3 приема и применять во время или после еды. Медленное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Очень редко: нарушение показателей функции печени или гепатиты, имеющих обратимый характер после прекращения применения гидрохлорида метформина.
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани.
Очень редко: кожные реакции, например покраснение, зуд, крапивница.
Дети и подростки
Согласно опубликованным данным, опыту послерегистрационного применения и результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли ограниченное количество детей и подростков в возрасте 10-16 лет, побочные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны тем, что наблюдались у взрослых.
Сообщения о возможных нежелательных реакциях
Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет немаловажную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» относительно применения данного лекарственного средства.
Срок годности.
5 лет.Условия хранения.
Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.Упаковка. 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере. По 6 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Берлин-Хеми аг.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.
Заявитель.
Берлин-Хеми аг.
Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя. Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.