Инструкция Синджарди таблетки покрытые пленочной оболочкой 12,5 мг + 1000 мг блистер №60

действующее вещество: эмпаглифлозин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка содержит 12,5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Purple 02B200006;

состав пленочной оболочки Opadry® Purple 02B200006: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), тальк;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой символа компании "Берингер Ингельхайм" и "S12" с одной стороны и гравировкой "1000" с другой стороны.

Средства, применяемые при сахарном диабете. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов.

Код АТХ A10B D20.

Фармакодинамика

Механизм действия.

В препарате СИНДЖАРДИ объединены два гипогликемические лекарственные средства, предназначенные для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го (SGLT2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным в отношении SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Он отвечает, как основной транспортер, за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путем этого глюкуретичного механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сутки на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с диабетом 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.

Эмпаглифлозин улучшает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой вызывает потерю калорий, связанную со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдалась при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать долговременному и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, наблюдаемые при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Метформин

Метформин относится к группе бигуанидов, имеющих гипогликемическое свойство и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

сокращение продукции глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации; замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет влияния на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодняшний день видов транспортеров глюкозы.

Независимо от его влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Клиническая эффективность и безопасность

Улучшение гликемического контроля и уменьшение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа.

Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином) или без них приводило к клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак (FPG), массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, которые нуждались в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем большим было его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Плацебо-контролируемое исследование двойной анонимности EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг и применение плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин преобладал плацебо в предотвращении смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений относительно нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сопоставимым для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, которые применяли эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами DPP-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограниченным.

Таблица 1. Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертности

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (TS) (т.е. пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства).

b Объединенные дозы эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг.

* Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значению p 0,0498 для значимости.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, требовавшей госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина - 2,7 %; группа плацебо - 4,1 %; ОР 0,65, 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ОР составлял 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7 %) по сравнению с группой плацебо (18,8 %).

Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ОР 1,82; 95% ДИ 1,40; 2,37) развития устойчивой нормо- или микроальбуминурии (49,7%) у пациентов с макро-альбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8%).

Фармакокинетика

Препарат Синджарди

Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что таблетки комбинированного препарата СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в дозе 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными к соответствующим дозам эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток, которые принимают одновременно.

Применение эмпаглифлозина/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после приема пищи приводило к снижению AUC на 9% и снижению Сmax на 28% в группе приема эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12%, Cmax уменьшалось на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется применять вместе с пищей, препарат

Синджарди также предлагается принимать вместе с пищей.

Эмпаглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем tmax 1,5 часа после приема дозы. После этого концентрации в плазме снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние AUC и Cmax в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л в случае применения эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л в случае применения эмпаглифлозина 25 мг один раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с диабетом 2-го типа не было.

Фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки и эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки сравнивалась с таковой у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUCSS) эмпаглифлозина в течение 24 часов при приеме эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки была подобной общей экспозиции при введении эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки приводил к низкому Cmax и высоких минимальных концентраций эмпаглифлозина в плазме крови (Cmin).

Введение эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния; AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax - примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозина/метформина) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Очевидный объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л, исходя из анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.

Биотрансформация

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами быть три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляло менее 10 % от всего материала, связанного с препаратом. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин 5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс - 10,6 л/ч. Вариации между субъектами и окончательные изменения перорального клиренса эмпаглифлозина составляли 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в состоянии покоя достигались до 5-й дозы. Согласно периода полувыведения, до 22% накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C]-емпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Исходный препарат в неизмененной форме составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Исходный препарат в неизмененной форме составлял примерно половину связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 - <90 мл/мин) и пациентов с почечной недостаточностью / терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) AUC емпагліфлозину увеличилась примерно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью / ТСНН, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с легким и тяжелым расстройством функции почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением клиренса креатинина, обусловливая усиление действия препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайльда-Пью AUC емпагліфлозину увеличилась примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а Cmax - примерно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол

Пол не имела клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В педиатрическом исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков ≥ 10 - <18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные фармакокинетические и фармакодинамические данные соответствовали таковым у взрослых.

Метформин

Абсорбция

После перорального приема дозы метформина максимальная концентрация (Tmax) достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального приема неабсорбированная доля, вышедшая с калом, составляла 20-30%. После перорального приема абсорбция метформина гидрохлорида является насыщающей и неполной. Фармакокинетика абсорбции метформина гидрохлорида считается нелинейной. При соблюдении рекомендованных доз и режима приема метформина концентрации в плазме крови в состоянии покоя достигаются в течение 24-48 часов и в целом составляют менее 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований максимальные уровни метформина в плазме крови (Cmax) не превышали 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.

Пища уменьшает степень и несколько задерживает абсорбцию метформина. После приема дозы 850 мг метформина гидрохлорида наблюдалось уменьшение пиковой концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25 % и задержка во времени достижения пиковой концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих уменьшений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови является незначительным. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови меньше пика в плазме, и достигается примерно за одинаковое время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы явный конечный элиминационный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа.

При ухудшении почечной функции почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный элиминационный период полувыведения продолжается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование разовых доз: после приема разовых доз метформина гидрохлорида 500 мг фармакокинетический профиль у детей был сопоставим с тем, что наблюдался у здоровых взрослых пациентов.

Исследование многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системное воздействие (AUC0-t) у детей уменьшались примерно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.

Лечение сахарного диабета 2-го типа у взрослых в качестве дополнения к диетотерапии и режиму физических нагрузок:

если применение максимально переносимой дозы одного только метформина недостаточно; если применение метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета не обеспечивает достаточного гликемического контроля; если пациенты уже получают терапию с применением комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных препаратов.

О результатах исследования применения комбинаций, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства".

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

любой тип метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз) (см. раздел "Особенности применения");

диабетическая прекома;

тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин) (см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы");

острые состояния, которые могут изменять почечную функцию, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок (см. разделы "Побочные реакции" и "Особенности применения");

острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок (см. раздел "Особенности применения");

печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение многократных доз эмпаглифлозина и метформина значительно не изменяет как фармакокинетику эмпаглифлозина, так и фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев.

Исследования взаимодействия препарата Синджарди с другими препаратами не проводились. Приведенные данные отражают известную информацию о каждом активном действующем веществе отдельно.

Эмпаглифлозин

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивает риск дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел "Особенности применения").

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении в сочетании с эмпаглифлозином (см. разделы "способ применения и дозы", "побочные реакции").

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.

Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфатглюкороносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmax) на 26 % и увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 53 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (индукция рифампицином или фенатоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности. Если необходимо сопутствующее применение с индукторами ферментов UGT, целесообразным является мониторинг гликемического контроля для оценки влияния на лекарственное средство Синджарди.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после сопутствующего применения Cmax эмпаглифлозина повышался на 15%, а AUC уменьшалась на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение Cmax на 75% и увеличение AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно был подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межбольничные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующе введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин вызовет взаимодействие с действующими веществами, которые являются субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и эмпаглифлозина обусловило до 6 % увеличение AUC и 14 % увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межбольничное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Результаты исследований взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Метформин

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Алкоголь

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидоза (особенно в случаях голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности).

Органические катионные транспортеры (ОКТ)

Метформин является субстратом двух транспортеров - ОКТ1 и ОКТ2.

Сопутствующее применение метформина:

с ингибиторами ОКТ1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина; с индукторами ОКТ1 (такими как рифампицин) может усиливать абсорбцию желудочно-кишечного тракта и эффективность метформина; с ингибиторами ОКТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ісавуконазол) может снизить элиминацию почками метформина и, следовательно, привести к увеличению концентрации метформина в плазме; с ингибиторами ОКТ1 и ОКТ2 (такими как кризотиніб, олапариб) может изменить эффективность и элиминацию почками метформина.

Концентрация метформина в плазме может увеличиваться при одновременном приеме этих препаратов с метформином, поэтому необходима осторожность при применении, особенно пациентам с нарушениями функции почек. Если нужно, дозу метформина можно регулировать, поскольку ингибиторы/индукторы ОКТ могут изменять эффективность метформина (см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Йодсодержащие контрастные вещества

Применение метформина нужно прекратить до начала или на период исследований. Лечение не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после исследований, если проверка почечной функции установила ее стабильность, см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые меры безопасности".

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может привести к повышению риска лактоацидоза (например, НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, в частности петлевые диуретики). При применении таких препаратов в комбинации с метформином нужно тщательно контролировать функции почек.

Глюкокортикоиды (вводились системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики имеют собственные гипергликемические свойства. Пациента следует сообщить об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости, дозу антигипергликемического лекарственного средства следует скорректировать во время терапии другим препаратом, а также при его отмене.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении одновременно с метформином (см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Лактоацидоз

Лактоацидоз - очень редкое, но серьезное осложнение, связанное с расстройством обмена веществ, чаще всего возникает в случае острого ухудшения функции почек, кардио-респираторной болезни или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (вследствие тяжелой диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения употребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут вызвать острое ухудшение функции почек (например антигипертензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), нужно применять с осторожностью пациентам, получающим метформин. К другим факторам риска развития лактоацидоза относятся злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентов и/или тех, кто за ними ухаживает, нужно проинформировать о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. В случае появления вышеперечисленных симптомов пациенты должны прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные признаки лактоацидоза включают снижение pH крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме (>5 ммоль/л), а также повышенную анионную разницу и соотношение лактат/пируват.

Диабетический кетоацидоз

Во время применения ингибиторов SGLT2 (включая эмпаглифлозин) сообщали о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе с угрозой для жизни и летальные. В нескольких случаях ДКА проявлялся атипично, с лишь умеренным увеличением уровня глюкозы в крови [ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)]. Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения ДКА.

Необходимо учитывать риск ДКА в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов нужно немедленно проверить на предмет кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Применение эмпаглифлозина пациентам с подозрением или диагностированным ДКА следует немедленно прекратить.

В случае госпитализации пациента для значительных хирургических процедур или в случае серьезных острых болезней лечение нужно прервать. У этих пациентов рекомендуется мониторинг кетонов. Измерение уровня кетона в крови предпочитают моче. Лечение эмпаглифлозином можно восстановить когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения эмпаглифлозина следует рассмотреть в анамнезе пациента наличие факторов, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидозу.

Высокий риск кетоацидоза имеют пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, в случае сахарного диабета 2-го типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильного обезвоживания; пациенты, которым дозу инсулина снижают, и пациенты с повышенной потребностью инсулина в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью.

Восстановление терапии ингибиторами SGLT2 для пациентов с ДКА во время предыдущего лечения ингибиторами SGLT2 не рекомендуется, если точно не установлен и не устранен другой фактор, провоцирующий ДКА.

СИНДЖАРДИ не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Данные из программы клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа показали увеличение частоты ДКА у пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг, как дополнение к инсулину по сравнению с плацебо.

Применение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контрастиндуцированную нефропатию. Это может вызвать кумуляцию метформина и повысить риск развития лактоацидоза. Таким образом, лечение метформином следует прекратить до начала или на период проведения исследований. Лечение не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после исследований и только если проверка почечной функции установила ее стабильность (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Почечная функция почек

Следует оценить СКФ перед началом терапии, а затем регулярно (см. раздел "Способ применения и дозы"). Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин.

Применение препарата следует временно прекратить применять при наличии условий, которые изменяют почечную функцию (см. раздел "Противопоказания").

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат СИНДЖАРДИ можно применять при мониторинге функций сердца и почек. Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью из-за содержания метформина (см. раздел "Противопоказания").

Операции

Лечение метформином следует прекратить на время операции с применением общей, спинномозговой или эпидуральной анестезии. Лечение препаратом можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки функции почек и подтверждения ее стабильности.

Риск уменьшения объема межклеточной жидкости

Как следствие действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, сопровождающий лекарственную глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика"). Следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение артериального давления, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, пациентам (с гипотензией в анамнезе), проходящим терапию антигипертензивными препаратами или пациентам в возрасте от 75 лет.

В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечных заболеваний), пациентам, получающим препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения препаратом СИНДЖАРДИ до восполнения потери жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Поэтому необходимо обратить особое внимание на объем межклеточной жидкости в случае одновременного применения лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (таких как диуретики, ингибиторы АПФ). Терапевтический опыт применения пациентам старше 85 лет ограничен. Применение эмпаглифлозина этой категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "способ применения и дозы").

Инфекции мочевыводящих путей

В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином (см. раздел "Побочные реакции"). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином для пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Во время послерегистрационных наблюдений были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы SGLT2. Гангрена Фурнье-это редкая, но серьезная и потенциально опасная для жизни инфекция, которая требует неотложного хирургического вмешательства и назначения антибиотиков.

Пациентов следует сообщать о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности может предшествовать некротическому фасцииту. В случае подозрения на гангрену Фурнье препарат СИНДЖАРДИ следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку пораженной зоны).

Ампутации нижних конечностей

Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь, пальцев на ноге) наблюдалось в долгосрочных клинических исследованиях с другим ингибитором SGLT2. Неизвестно, присуще ли это для всего класса препаратов. Для всех пациентов с сахарным диабетом важно проводить консультации по регулярному профилактическому уходу за нижними конечностями.

Поражение печени

Во время клинических исследований сообщалось о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Сердечная недостаточность

Существует ограниченный опыт применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью класса I-II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Опыт клинических исследований применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью класса III-IV NYHA отсутствует. В ходе клинических исследований сообщалось о 10,1% пациентов с сердечной недостаточностью на начальном уровне. Снижение сердечно-сосудистой смертности у этих пациентов было сопоставимо с таковыми в общей популяции исследования.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдалось во время лечения эмпаглифлозином (см. раздел "Побочные реакции").

Лабораторные анализы мочи

Ожидается, что у пациентов, принимающих препарат Синджарди, тест на глюкозу в моче будет положительным.

Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля по содержанию 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку результаты измерения 1,5-АГ недостоверны у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Препарат СИНДЖАРДИ оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует посоветовать принимать меры во избежание развития гипогликемии при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, в частности, при применении препарата СИНДЖАРДИ в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином.

Беременность

Данных по применению лекарственного средства или эмпаглифлозина беременным женщинам нет. Некоторые данные указывают на то, что применение метформина беременным женщинам не связано с повышенным риском врожденных аномалий.

Если пациентка планирует забеременеть или забеременела, рекомендуется не применять это лекарственное средство для лечения сахарного диабета. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы уровней глюкозы в крови.

Период кормления грудью

Метформин экскретируется в грудное молоко. Никакого неблагоприятного влияния на новорожденных/младенцев, матери которых принимали лекарственное средство, не выявлено. Нет данных о том, что эмпаглифлозин экскретируется в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Это лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования влияния этого лекарственного средства или эмпаглифлозина на фертильность у людей не проводились.

Дозы

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка дважды в сутки. Дозу препарата подбирают индивидуально на основе текущего режима пациента, эффективности и переносимости рекомендованной суточной дозы 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина, при этом не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу метформина.

Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета

Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета рекомендуемая начальная доза препарата СИНДЖАРДИ составляет 5 мг эмпаглифлозина дважды в сутки (суточная доза 10 мг) и текущую дозу метформина. Для пациентов, которые хорошо переносят общую суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и которые требуют более строгого гликемического контроля, дозу можно увеличить до 25 мг эмпаглифлозина в сутки (максимальная суточная доза эмпаглифлозина 25 мг).

Если препарат СИНДЖАРДИ применяют в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины и/или инсулина в низких дозах, для того чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции").

Для пациентов, переходящих с комбинированной терапии эмпаглифлозином и метформином как отдельными препаратами

Для пациентов, переходящих с отдельных препаратов эмпаглифлозина (общая суточная доза 10 мг или 25 мг) и метформина на препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется начинать с текущей суточной дозы эмпаглифлозина и метформина, которую они сейчас принимают, или начать с ближайшей соответствующей терапевтической дозы метформина (см. раздел "Состав" о наличии дозировки лекарственного средства).

Пропущенная доза

В случае пропуска приема дозы ее следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с легким нарушением функции почек.

Нужно оценить СКФ перед началом лечения препаратами, содержащими метформин. В дальнейшем оценку следует проводить как минимум ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3-6 месяцев.

Если адекватная дозировка препарата Синджарди отсутствует, следует использовать отдельно монокомпоненты вместо фиксированной комбинации.

Таблица 2. Дозировка для больных с нарушенной функцией почек

Печеночная недостаточность

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Учитывая механизм действия, сниженная эффективность эмпаглифлозина является следствием нарушения функции почек. Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста более склонны иметь нарушения функции почек, этой категории пациентов следует с осторожностью применять препарат СИНДЖАРДИ. Для профилактики лактоацидоза, вызванного метформином, необходим контроль функции почек, в частности у пациентов пожилого возраста (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения"). У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции"). Пациентам в возрасте от 85 лет применять этот препарат не рекомендуется из-за ограниченного опыта применения эмпаглифлозина (см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Препарат СИНДЖАРДИ применяют дважды в сутки во время приема пищи для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением метформина. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Все пациенты должны продолжать придерживаться диеты с надлежащим распределением употребления углеводов в течение дня. Пациентам с избыточным весом следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Дети

Безопасность и эффективность препарата СИНДЖАРДИ для детей (в возрасте до 18 лет) не установлена, поэтому лекарственное средство не применяют этой категории пациентов.

Симптомы

Эмпаглифлозин

В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 32-кратной высшей рекомендованной суточной дозе) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 4-кратной высшей рекомендованной суточной дозе) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не вызвали никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Обнаруженное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения доз выше 800 мг людям нет.

Метформин

При приеме доз метформина до 85 г гипогликемия не наблюдалась, хотя при таких обстоятельствах наблюдались случаи лактоацидоза. Значительная передозировка метформина или сопутствующие риски могут вызвать лактоацидоз. Лактоацидоз - это состояние, требующее срочной медицинской помощи и лечения в стационаре (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Лечение

В случае передозировки лечение следует начинать в соответствии с клиническим состоянием пациента. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были гипогликемия (в случае применения с инсулином и/или сульфонилмочевиной) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита). В ходе клинических исследований не выявлено никаких дополнительных побочных реакций в случае применения эмпаглифлозина как дополнение к метформину по сравнению с побочными реакциями в случае применения каждого компонента отдельно.

Побочные реакции представлены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 3. побочные реакции, возникавшие в ходе плацебо-контролируемых исследований и постмаркетингового применения

1 См. ниже.

2 Выявленные побочные реакции при монотерапии эмпаглифлозином.

3 Выявленные побочные реакции при монотерапии метформином.

4 Длительное лечение метформином ассоциировано со снижением абсорбции витамина В12, что может в очень редких случаях приводить к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, мегалобластная анемия).

5 Желудочно-кишечные симптомы, а именно: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита – чаще всего возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают.

a См. раздел "Особенности применения".

b Средний процент увеличивается относительно базового уровня для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо; соответственно для общего холестерина - 5,0% и 5,2% по сравнению с 3,7%; ЛПВГ-холестерина - 4,6% и 2,7% по сравнению с 0,5%; ЛПНП-холестерина - 9,1% и 8,7% по сравнению с 7,8%; триглицериды - 5,4% и 10,8% по сравнению с 12,1%.

c Средние изменения гематокрита относительно базового уровня для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно 3,6% и 4,0% по сравнению с 0%. В ходе клинических исследований значение гематокрита возвращалось к базовому уровню после периода наблюдения в течение 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Во время соответствующих исследований частота развития гипогликемии зависела от базисной терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к метформину, как дополнение к линаглиптину и метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, которые применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты ранее и как дополнение к стандартной терапии. Повышение частоты наблюдалось при введении эмпаглифлозина как дополнение к метформину и сульфонилмочевине (эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%) или как дополнение к метформину и инсулину (эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 31,3%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 36,2% и плацебо: 34,7%).

Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, которая требовала лечения)

Общая частота возникновения тяжелой гипогликемии у пациентов была низкой (<1%) и сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, которые применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты ранее, и как дополнение к стандартной терапии. Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,5%, 0% и 0,5% пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг, эмпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо при дополнении к метформину и инсулину соответственно. При применении комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, а также как дополнение к линаглиптину и метформину тяжелая гипогликемия не отмечалась.

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота инфекций мочевыводящих путей была выше в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%), по сравнению с группой пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (6,6%) или плацебо (7,8%). Подобно группе плацебо, инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще на фоне приема эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была подобной у пациентов, получавших плацебо. Инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще у женщин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, но не наблюдались на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Частота инфекций мочевыводящих путей была ниже у мужчин.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов отмечались чаще в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (4,0%) и в дозе 25 мг (3,9%), по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,3%) и наблюдались чаще у женщин на фоне приема эмпаглифлозина по сравнению с плацебо. Разница в частоте возникновения была менее выраженной у мужчин. Инфекции половых органов были слабо или умеренно выражены. Никаких тяжелых инфекций не отмечено.

Повышенное выделение мочи

Учитывая механизм действия, повышенное выделение мочи (включая поллакиурию, полиурию и никтурию) наблюдалось с большей частотой у пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (3,0%) и в дозе 25 мг (2,9%), по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,4%) в качестве дополнения к метформину. Частое мочеиспускание было преимущественно слабое или умеренное. Частота зарегистрированных случаев никтурии была сопоставимой в группе приема плацебо и эмпаглифлозина (<1%).

Уменьшение объема межклеточной жидкости

Общая частота уменьшения объема межклеточной жидкости (включая предварительно определенные сроки: снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) у пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина, была низкой: 0,6% в группе приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг, 0,3% в группе приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг и 0,1% в группе приема плацебо. Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов в возрасте от 75 лет дегидратация отмечалась у одного пациента, который применял эмпаглифлозин в дозе 25 мг как дополнение к метформину.

Повышение уровня креатинина в крови / снижение скорости клубочковой фильтрации

Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к метформину (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,5 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0,1 %, плацебо: 0,4 %; снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,1%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0 %, плацебо: 0,2 %).

Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин как дополнение к метформину, при длительном лечении начальные повышения уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, наблюдалось начальное снижение рШКФ (среднее значение: 3 мл/мин./1,73 м2). Таким образом, рШКФ поддерживалась в течение непрерывного лечения. Средняя рШКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжелые нарушения гемодинамики могут играть определенную роль в этих изменениях функции почек.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Берингер Ингельхайм Эллас А.Э., Греция/Boehringer Ingelheim Ellas A. E., Greece.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

5-й км Пайаниа-Маркопоуло, Коропи Атика 19400, Греция/5th km Paiania-Markopoulo Koropi Attiki 19400, Greece.