Инструкция СИМОДА КАПС. ГАСТРОРЕЗИСТ. 30 МГ №7

действующее вещество: дулоксетин;

1 капсула гастрорезистентная твердая содержит дулоксетина гидрохлорид, что эквивалентно дулоксетину 30 мг или 60 мг;

вспомогательные вещества: сахарные сферы, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, гипромеллозы фталат, триэтилцитрат, тальк.

Капсулы гастрорезистентные твердые.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: капсулы с серым непрозрачным корпусом и синим непрозрачным колпачком; маркировка: «DLX 30» на корпусе и колпачке капсулы;

60 мг: капсулы с серым непрозрачным корпусом и белым непрозрачным колпачком; маркировка: «DLX 60» на корпусе и колпачке капсулы.

Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.

Фармакодинамика.

Дулоксетин – это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он в незначительной степени ингибирует захват дофамина, не имеет значительного сродства с гистаминовыми и дофаминовыми, холинергическими и адренергическими рецепторами. Дулоксетин также оказывает болеутоляющее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в центральной нервной системе. Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослабил болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что тормозящее действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство. Дулоксетин исследовали в клинической программе, где эффективность дулоксетина в рекомендуемой дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трех из трех исследований с применением фиксированных доз у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг.

Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (включая как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включенных в ключевые клинические исследования, имела тяжелую депрессию (начальный уровень HAM-D > 25).

В исследовании по предотвращению рецидива депрессии частоту рецидивов наблюдали в течение 6-месячного двойного слепого периода.

Дулоксетин в дозе 60 мг один раз в день продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p=0,004) в отношении основного результата, предотвращения рецидива депрессии, измеренного во времени до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного периода двойного слепого наблюдения для дулоксетина оказалась меньше, чем для плацебо.В течение долгосрочного исследования пациенты с рецидивом маниакально-депрессивного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период бессимптомного лечения по сравнению с пациентами группы плацебо. Все пациенты ранее реагировали на дулоксетин во время открытого лечения в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки.Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимую разницу в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, и поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется быть осторожными.Генерализованное тревожное расстройство: дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре исследования острых эпизодов и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством.Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо, измеряемое улучшением общего балла по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином.В исследовании по предотвращению рецидивов пациенты, ответившие на 6-месячную неотложную терапию дулоксетином в открытом режиме, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо еще на 6 месяцев. Дулоксетин от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении рецидива, измеряемое временем до рецидива. Частота рецидивов при применении дулоксетина была меньше, чем в группе плацебо.

Эффективность дулоксетина 30–120 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с генерализованным тревожным расстройством были схожи с теми, которые наблюдались в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется быть осторожным при применении этой дозы пациентам пожилого возраста.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в 2 исследованиях с фиксированной дозой с участием взрослых, страдавших диабетической нейропатической болью в течение по крайней мере 6 месяцев. Пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен на первой неделе лечения.

Дети

Дулоксетин не изучался у пациентов в возрасте до 7 лет.

Было проведено два рандомизированных двойных слепых параллельных клинических исследования с участием 800 детей в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством. Эти два исследования включали исследования с плацебо, флуоксетином и дулоксетином. Ни дулоксетин (30-120 мг), ни группа активного контроля (флуоксетин 20-40 мг) статистически не отличались от плацебо по изменению от исходного уровня до конечной точки в общей оценке пересмотренной шкалы оценки детской депрессии (CDRS-R). Прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал лечение флуоксетином, преимущественно из-за тошноты.

В течение периода острого лечения сообщалось о суицидальном поведении, и в течение всего курса исследования как в группе дулоксетина, так и флуоксетина, сообщалось о суицидальном поведении. Кроме того, один пациент, перешедший с плацебо на дулоксетин, наблюдал суицидальное поведение во время приема дулоксетина.

Проведено исследование у пациентов в возрасте 7-17 лет с генерализованным тревожным расстройством, в котором использовался гибкий режим дозирования, чтобы обеспечить медленное повышение дозы от 30 мг один раз в день до более высоких доз (максимум 120 мг один раз в день). Лечение дулоксетином продемонстрировало статистически значимое большее улучшение симптомов ГТР. Сохранение эффекта не оценивалось. Не было статистически значимой разницы в прекращении из-за побочных эффектов между группами, у двух пациентов, перешедших с плацебо на дулоксетин после острой фазы, наблюдались суицидальные настроения

поведение во время приема дулоксетина во время фазы продолжения. Вывод об общем соотношении польза/риск в этой возрастной группе не сделан.

Было проведено одно исследование с участием педиатрических пациентов с синдромом ювенильной первичной фибромиалгии (JPFS), в котором группа, получавшая дулоксетин, не отделялась от группы плацебо. Таким образом, нет доказательств эффективности в этой популяции детей. Параллельное исследование дулоксетина было проведено с участием подростков в возрасте от 13 до 18 лет с JPFS. Исследование включало рандомизацию пациентов для дулоксетина 30 мг/60 мг или плацебо ежедневно.

Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в уменьшении боли, как измерено с помощью измерения первичного результата краткого описания боли (BPI). Результаты безопасности этого исследования согласовывались с известным профилем безопасности дулоксетина.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований. Дулоксетин во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении большого депрессивного расстройства, диабетической нейропатической боли и генерализованного тревожного расстройства. См. раздел «Способ применения и дозы» для информации о применении в педиатрии.

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяется как энантиомер. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (обычно 50–60 %), частично из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6.

Абсорбция. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) достигается через 6 часов после приема дозы препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Прием пищи задерживает абсорбцию, период достижения Сmax увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Клинического значения эти изменения не имеют.

Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов, глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основе исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, которые плохо метаболизируют CYP2D6, специально не исследовалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приема мнимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы

Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. Учитывая сходство диапазона клиренса, фармакокинетические различия на основе пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст. Между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у женщин пожилого возраста, хотя величина этих изменений недостаточна для оправдания корректировки дозы. Согласно общим рекомендациям, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легкими или средними нарушениями функции почек.

Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс В по классификации Чайлда‒Пью) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый клиренс плазмы дулоксетина был на 79 % ниже, период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC — в 3,7 раза выше у пациентов с умеренными заболеваниями печени. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не изучалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Кормление грудью. Действие дулоксетина изучали у женщин во время лактации в течение не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и его равновесные концентрации в грудном молоке составляют примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сутки при дозировке 40 мг два раза в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Дети. Фармакокинетика дулоксетина у педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приема от 20 до 120 мг один раз в сутки характеризовалась с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных 3 исследований. Прогнозируемая моделью равновесная концентрация дулоксетина в плазме у детей преимущественно находилась в пределах диапазона концентраций, наблюдаемого у взрослых пациентов.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение периферической нейропатической боли при диабете.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Лекарственное средство Симода предназначено для взрослых.

Для дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Противопоказано применение дулоксетина одновременно с неселективными, необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симоду не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2), поскольку комбинация приводит к повышению концентрации дулоксетина в плазме крови.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»).

Начинать лечение дулоксетином противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, поскольку это может привести к потенциальному риску гипертонического криза.

Ингибиторы МАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение не менее 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО из-за риска возникновения серотонинового синдрома. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. Одновременное применение препарата Симода с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется. Антибиотик линезолид – это обратный неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Симода (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Препараты, действующие на ЦНС. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивался, кроме случаев, упомянутых в этом разделе. Следовательно, следует проявлять осторожность, принимая дулоксетин в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, оказывающими центральное действие, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические препараты, фенобарбитал и седативные антигистаминные препараты).

Серотонинергические агенты. Редко сообщалось о серотониновом синдроме у пациентов, которые применяли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) вместе с серотонинергическими агентами. Необходимо с осторожностью назначать препарат Симода в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИЗЗСН, трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, вместе с моклобемидом или линезолидом, препаратами травы зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства

Препараты, метаболизируемые с помощью CYP1A2. Во время клинического изучения одновременного применения теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки ежедневно) не выявлено значительного взаимного влияния на фармакокинетику.

Препараты, метаболизируемые с помощью CYP2D6. Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с однократной дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарный AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксильного метаболита, и никаких корректировок дозировки не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять лекарственное средство Симода вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфических исследований взаимодействия препарата in vivo не проводили.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин необходимо с осторожностью назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей INR, когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению INR от исходного уровня или в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень поглощения дулоксетина после введения 40 мг пероральной дозы.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют почти на 50 % более низкую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с некурящими лицами.

Мания и эпилептические припадки. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам с манией в анамнезе или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических припадков.

Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или в случае риска острой узкоугольной глаукомы нужно с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. Дулоксетин ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией у некоторых пациентов. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза с дулоксетином, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Симода следует с осторожностью применять пациентам, чье состояние может быть поставлено под угрозу увеличением пульса или повышением артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема препарата, необходимо решить вопрос об уменьшении дозы или постепенном прекращении его применения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией не следует применять препарат Симода (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Для информации о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек см. раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром / злокачественный нейролептический синдром. Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИОЗС, ИЗЗСН, трициклические антидепрессанты или триптаны), агентами, ухудшающими метаболизм серотонина, такими как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими средствами, или с другими антагонистами допамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, ажиотаж, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, некогерентность) и/или симптомы желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в самой тяжелой форме может напоминать злокачественный нейролептический синдром, включающий гипертермию, мышечную ригидность, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.

Препараты, содержащие траву зверобоя

Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Симода и препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum).

Суицид

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, нанесения повреждений себе и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии.

Пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку

ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические состояния, при которых назначается Симода, также могут быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут

быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо соблюдать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидального мышления, риск возникновения суицидального поведения выше, поэтому необходим более тщательный контроль во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее прекращения. Необходим тщательный контроль за пациентами, особенно за теми, кто находится в группе риска, в течение терапии, особенно на ранних этапах, а также следует осуществлять соответствующее изменение дозировки. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости выявлять развитие любого клинического ухудшения, возникновение суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обращения за медицинской помощью сразу же в случае появления этих симптомов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль

Сообщалось об единичных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых чувствах беспокойства.

Применение детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Симоду не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с суицидом (суицидальные попытки и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической необходимости все же принято решение о лечении, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, взросления и когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагии. Сообщалось о кровотечениях, таких как синяки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и ИЗЗСН, включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск послеродовых кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известной склонностью к кровотечению рекомендуется осторожность.

Гипонатриемия. При применении дулоксетина зафиксированы случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у людей пожилого возраста, особенно в сочетании с условиями, которые приводят к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пациентам пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.

Прекращение лечения. После прекращения лечения (особенно после внезапного прекращения) часто возникают симптомы отмены (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях нежелательные явления, наблюдавшиеся при внезапном прекращении лечения, возникали примерно у 45 % пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены, наблюдаемый при СИОЗС и ИЗЗСН, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Нежелательные реакции, возникающие чаще всего, приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы имеют легкую и среднюю степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали единичные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата. В целом, эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 месяца или дольше). Следовательно, при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу дулоксетина в течение не менее двух недель, в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина 120 мг пациентам пожилого возраста с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует быть осторожными при применении препарата пациентам пожилого возраста с максимальной дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Акатизия/психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться и сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно происходит в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы препарата может нанести вред здоровью.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин

Дулоксетин применяют под различными торговыми марками по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать одновременного применения нескольких таких лекарственных средств.

Гепатит/повышение уровня ферментов печени. Сообщалось о случаях повреждения печени, включая серьезное повышение уровня ферментов печени (> чем 10-кратный верхний предел нормы), гепатит и желтуху, связанные с применением дулоксетина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них произошли в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Сексуальная дисфункция

СИОЗС/ИОЗСН могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение приема СИОЗС/ИОЗСН.

Сахароза

Препарат содержит сахарозу (в составе сахарных сфер) в качестве вспомогательного вещества, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует применять препарат.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызвавших материнскую токсичность.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не предполагается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 человек, которые применяли дулоксетин в I триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 человек, которые применяли дулоксетин в I триместре) . Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не показал убедительных результатов.

В исследовании, проведенном в ЕС, влияние дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недели гестационного возраста и до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (менее чем в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, которые применяли дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство из них произошли в период с 35 до 36 недели беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не отслеживалась.

Данные наблюдений в США указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после воздействия дулоксетина в течение месяца до рождения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно в конце беременности, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (СЛГН). Хотя связь СЛГН с лечением ИЗЗСН не исследовалась, этот потенциальный риск не может быть исключен при применении дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (торможение повторного приема серотонина).

Как и в случае применения других серотонинергических лекарственных средств, симптомы отмены могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали дулоксетин перед родами. Симптомы отмены дулоксетина могут проявляться гипотонией, тремором, нервозностью, трудностями при кормлении, респираторным дистресс-синдромом и судорогами. Большинство случаев наблюдалось либо при рождении, либо в течение нескольких дней после рождения. Симоду следует принимать в период беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщины должны сообщать врачам, если забеременели или планируют беременность во время терапии.

Период кормления грудью

Дулоксетин очень слабо проникает в грудное молоко, что было подтверждено на примере 6 пациенток, способных к грудному вскармливанию, но не кормивших грудью. По оценкам, суточная доза, которую получает младенец (мг/кг), составляла примерно 0,14 % дозы, принятой матерью. Безопасность дулоксетина для младенцев неизвестна, поэтому прием лекарственного средства Симода в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Применение препарата Симода ассоциируется с седацией и головокружением. Пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или другими механизмами, если они будут испытывать седацию или головокружение.

Дозировка

Большое депрессивное расстройство

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Препарат принимать независимо от приема пищи. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределенной на 2 приема, были оценены с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Однако нет клинических данных, свидетельствующих о том, что пациенты не реагируют на начальную рекомендуемую дозу, которая имеет преимущество перед дозой более высокого титра.

Терапевтический ответ обычно наблюдается после 2-4 недель лечения.

После устойчивого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива. У пациентов, для которых лечение дулоксетином было эффективным и у которых наблюдаются повторные эпизоды депрессивных расстройств, дальнейшее длительное лечение можно проводить в дозе от 60 до 120 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг 1 раз в сутки. Препарат принимать независимо от приема пищи. Для пациентов с недостаточным ответом дозу нужно увеличить до 60 мг. У пациентов с сопутствующими большими депрессивными расстройствами начальные и поддерживающие дозы составляют 60 мг 1 раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше). Дозы до 120 мг в сутки были эффективными и были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Для пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг препарата можно рассмотреть дозы до 90 мг или 120 мг в сутки. Повышение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости.

После усиления ответа на препарат рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива.

Периферическая нейропатическая боль при диабете

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки. Препарат принимают независимо от приема пищи. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки (до максимальной дозы 120 мг в сутки), необходимо равномерно разделять на несколько приемов. Концентрация дулоксетина в плазме крови отражает большую индивидуальную вариабельность. Для пациентов, которые недостаточно реагируют на дозу 60 мг, могут быть эффективными более высокие дозы.

Ответ на лечение следует оценивать через 2 месяца. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительная реакция после этого периода вряд ли возможна.

Терапевтический эффект следует регулярно пересматривать (не реже 1 раза в 3 месяца).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста исключительно на основе возраста доза не регулируется. Однако, как и с любыми лекарственными средствами, следует проявлять осторожность в отношении пациентов пожилого возраста, особенно при назначении капсул Симода в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве, для которого данные ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

Капсулы Симода не назначать пациентам с заболеванием печени или печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Корректировать дозировку не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Симоду не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Дети

Дулоксетин не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет для лечения большого депрессивного расстройства из-за отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте 7-17 лет не установлены. Текущие доступные данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Прекращение лечения

Необходимо избегать внезапного прекращения лечения. Дозу нужно постепенно уменьшать в течение периода не менее одного-двух недель, чтобы снизить риск реакций отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если симптомы отмены возникают после уменьшения дозы или после прекращения лечения, то можно возобновить применение препарата в ранее назначенных дозах. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Способ применения

Для перорального применения.

Дети.

Симоду не применяют для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет).

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зафиксированы летальные случаи, прежде всего при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе примерно 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, рвота и тахикардия.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть уместным, если оно проводится сразу после приема препарата или для симптоматической терапии. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространенных нежелательных реакций были легкой или средней степени, они обычно возникали в начале лечения, большинство из них имели тенденцию к исчезновению, даже при продлении терапии.

Обобщенный перечень нежелательных реакций

Ниже приведены нежелательные реакции, которые отмечались в спонтанных сообщениях и во время плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: нечасто – ларингит.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.

Со стороны эндокринной системы: редко – гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита; нечасто – гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко – дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ6.

Психические расстройства: часто – бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аноргазмия, необычные сновидения; нечасто – суицидальные мысли5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко – суицидальное поведение5,7, мания, галлюцинации, агрессия и злость4.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, сонливость; часто – головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто – миоклония, акатизия7, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко – серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное беспокойство6, экстрапирамидные расстройства6.

Со стороны органов зрения: часто – расплывчатое изображение; нечасто – мидриаз, расстройства зрения; редко – глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – звон в ушах1; нечасто – вертиго, боль в ушах.

Со стороны сердца: часто – пальпитация; нечасто – тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий; неизвестно – стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо).

Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления3, приливы жара; нечасто – потеря сознания2, артериальная гипертензия3,7, ортостатическая гипотензия2, ощущение холода в конечностях; редко – гипертонический криз3,6.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – зевание; нечасто – ларингоспазм, носовое кровотечение; редко – интерстициальное заболевание легких10, эозинофильная пневмония6.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота, сухость во рту; часто – запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко – стоматит, наличие крови в испражнениях, неприятный запах изо рта, микроскопический колит9.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит 3, повышенный уровень печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени; редко – печеночная недостаточность6, желтуха6.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – повышенное потоотделение, сыпь; нечасто – ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции фоточувствительности, повышенная склонность к образованию синяков; редко – синдром Стивенса-Джонсона6, ангионевротический отек6; очень редко – кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – костно-мышечная боль, мышечный спазм; нечасто – ощущение скованности мышц, подергивание мышц; редко – тризм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – дизурия, частое мочеиспускание; нечасто – задержка мочеиспускания, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи; редко – аномальный запах мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции; нечасто – гинекологические кровотечения, менструальные расстройства, сексуальная дисфункция, тестикулярная боль; редко – симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение6.

Общие расстройства и состояние места введения препарата: часто – падение8, усталость; нечасто – боль в груди7, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, ощущение жара, нарушение походки.

Дополнительные изменения при испытаниях: часто – снижение массы тела; нечасто – повышение массы тела, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, увеличение уровня калия в крови; редко – повышение уровня холестерола в плазме.

1 Случаи судорог и звона в ушах также наблюдались после прерывания лечения.

2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3 См. раздел «Особенности применения».

4 О случаях агрессии и злости преимущественно сообщалось в начале лечения и после прерывания лечения.

5 Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

6 Частота нежелательных реакций установлена по постмаркетинговым исследованиям; не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7 Статистически значимо не отличаются от плацебо.

8 Случаи падений были более частыми у людей пожилого возраста (≥ 65 лет).

9 Расчетная частота на основе всех данных клинических исследований.

10 Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Прекращение терапии дулоксетином (особенно внезапное) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: сенсорные расстройства (включая парестезии или ощущение поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сны), усталость, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение.

Обычно для СИОЗС и ИЗЗСН эти явления являются легкими или средними и самоконтролируемыми, однако у некоторых пациентов они могут быть серьезными и/или длительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счет сокращения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В острой фазе исследований дулоксетина у больных с диабетической нейропатической болью наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, принимавших дулоксетин. Уровень HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и плацебо. Также наблюдалось незначительное увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов с применением дулоксетина, тогда как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска.

Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось.

Дети

В общей сложности 509 детей с большим депрессивным расстройством и 241 ребенок с генерализованным тревожным расстройством в возрасте от 7 до 17 лет получали лечение дулоксетином в клинических исследованиях. Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков в целом был схож с тем, что наблюдается у взрослых.

В целом у 467 педиатрических пациентов, получавших дулоксетин в клинических исследованиях, наблюдалось среднее снижение веса на 0,1 кг по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов, получавших плацебо.

Впоследствии, в течение периода продолжения от четырех до шести месяцев, пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению своего ожидаемого исходного процента веса на основе данных о популяции от сверстников соответствующего возраста и пола.

В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1 % в росте при лечении дулоксетином (см. раздел «Особенности применения»).

24 месяца.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул гастрорезистентных твердых в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 блистеру или по 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

БАЛКАНФАРМА-ДУПНИЦА АД/BALKANPHARMA-DUPNITSA AD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Самоковско шосе 3, Дупница 2600, Болгария/3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, Bulgaria.

Заявитель.

ЗАО «Фармлига» / UAB «Farmlyga».

Местонахождение заявителя.

ул. Антакальньо, д. 48А-304, Вильнюс, Литовская Республика / Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.