Росустар таблетки 20 мг №30

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина (в форме розувастатина кальция) 10 мг, 20 мг или 40 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); кальция гидрофосфат; кросповидон; магния стеарат;

пленочное покрытие Opadry® II Pink 85F240091: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 10» на одной стороне и гладкие с другой;

20 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 20» на одной стороне и гладкие с другой;

40 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 40» на одной стороне и гладкие с другой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Он также уменьшает уровни аполипопротеинов В (апоВ), холестерина (ХС)-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ)-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеинов А (апоА-И) (таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-И.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IІb (откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения розувастатина, 90% максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается в дальнейшем.

Клиническая эффективность.

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией - с гипертриглицеридемией или без нее - независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III, розувастатин эффективно снижал уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанными рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS;  1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20-40 мг изучался у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатину на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10  лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии - ТКИМСА) были рандомизированы в 2 группы и принимали 1 раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на 0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал 0,0196, 0,0093; p 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило 0,0014 мм/год (0,12 %/год - статистически незначимое) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год, p<0,0001) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были привлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не были представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n = 8901), и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

Ретроспективный анализ данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением & nbsp; 20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) выявил значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывающей смерть от сердечно-сосудистых осложнений, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Уменьшение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). Ретроспективный анализ данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5% по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) выявил значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых осложнений, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте возникновения осложнений, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение розувастатина из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % - плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % - плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % - плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% - плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% - плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% - плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% - плацебо).

Особые группы пациентов.

Дети.

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом  12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 - женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 - женского пола) открытого титрования дозы розувастатину пациенты в возрасте 10-17 лет (на II-IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5,  10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10-13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. Раздел «Особенности применения»). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n = 176) не дает возможности сравнивать редкие нежелательные явления.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 - женского пола, стадия развития по Таннеру

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел  «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предыдущим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдалось через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-И после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по применению детям).

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального применения максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение.

Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение.

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (вместе всосанное и невсосанное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность.

Системная экспозиция (AUC) розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов.

Пациенты разного возраста и пола.

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Пациенты различной расы.

Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов азиатской расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с нарушениями функции почек.

В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции печени.

В исследовании пациентов с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у 2 пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Пациенты с генетическим полиморфизмом.

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети.

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что его экспозиция у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Лечение гиперхолестеринемии.

Применять взрослым, подросткам и детям старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

Применять взрослым, подросткам и детям старше 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидоснижающих средств (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Применять для предотвращения значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которые, по оценкам, имеют высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Повышенная чувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Активные заболевания печени, в том числе со стойкими повышением уровней плазменных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышением уровней плазменных трансаминаз, втрое превышающих верхнюю границу нормы (ВГН).

Тяжелые нарушения функции почек (клиренсом креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия.

Одновременное применение циклоспорина.

Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Беременность.

Период кормления грудью.

Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции.

Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастаина в плазме крови;

принадлежность к азиатской расе;

одновременное применение фибратов (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков.

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин.

В случае одновременного применения с циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). На концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременный прием с розувастатином не влиял.

Ингибиторы протеазы.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/ 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства.

Одновременное применение с гемфиброзилом приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> 1 г/сут) ниацин (никотиновая кислота) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства.

Одновременное применение с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин.

Одновременное применение с эритромицином снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Тикагрелор.

Одновременное применение с тикагрелором может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК.

Ферменты цитохрома Р450.

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина.

В случае необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция (AUC) розувастатина возрастет примерно в 2 или более раз, его применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, которые с ним взаимодействуют; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если другое лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы этого лекарственного средства до более чем 20 мг.

Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение - ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МНС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ).

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных по фармакокинетике у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Дигоксин.

По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота.

Исследования взаимодействия розувастатина и фузидиевой кислоты не проводили. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (будь то фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока неизвестен. Сообщали о рабдомиолиз (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию.

В случае необходимости лечения фузидиевой кислотой применение розувастатина следует прекратить в течение всего срока лечения фузидиевой кислотой, (см. раздел «Личности применения»).

Особые группы пациентов.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, наблюдалась у пациентов, которые применяли высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. В случае применения лекарственного средства в дозе 40 мг следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые применяли розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались в случае приема эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Влияние на уровень креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, не следует начинать применение лекарственного средства.

Перед началом применения розувастатина.

Лекарственное средство, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

нарушение функции почек;

гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

злоупотребление алкоголем;

возраст - 70 лет;

ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), не следует начинать применение лекарственного средства.

В период применения розувастатина.

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 х раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить применение лекарственного средства или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение плазменного уровня КК, что сохраняется даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременное применение розувастатина с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Одновременное применение лекарственного средства в дозе 40 мг с фибратами противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Также лекарственное средство не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которые применяют фузидовую кислоту, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших одновременно фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует немедленно обратиться к врачу в случае возникновения любых симптомов мышечной слабости, боли или чувствительности. Лечение статинами можно снова начать через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда требуется длительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским наблюдением.

Лекарственное средство не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить применение лекарственного средства. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Риск тяжелых кожных побочных реакций.

При применении розувастатина сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Во время лечения пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона и индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром) следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и никогда не применять его в дальнейшем.

Влияние на печень.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после. Применение лекарственного средства следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в плазме крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать применение лекарственного средства.

Одновременное применение с ингибиторами протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если его доза не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск интерстициальной болезни легких.

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты разных рас.

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов азиатской расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозировки лекарственного средства (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с сахарным диабетом.

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в плазме крови и у некоторых пациентов, имеющих высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Во время применения лекарственного средства за пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным рекомендациям.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Пациенты с непереносимостью лактозы.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Дети.

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года.

После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство противопоказано в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период лечения, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить.

Розувастатин попадает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что он будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Перед началом применения лекарственного средства пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения.

Дозу розувастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь общепринятыми рекомендациями.

Взрослые.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и переведенных на розувастатин с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая то, что на фоне применения розувастатина в дозе 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приема лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов.

Предотвращение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети.

Применение лекарственного средства детям должен проводить только специалист.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера II-V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не исследовались.

Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, придерживаясь рекомендаций по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Лекарственное средство в дозе 40 мг противопоказано пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями почечных функции лекарственное средство противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения розувастатина пациентам с нарушениями функции печени более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Лекарственное средство противопоказано пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты разных рас.

У пациентов азиатской расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение лекарственного средства в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Пациенты с генетическим полиморфизмом.

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства для пациентов с факторами риска к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственного средства в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, которые одновременно применяют другие лекарственные средства.

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прекратить применение лекарственного средства. Если одновременного применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от одновременного применения и соответствующим образом откорректировать дозу лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки следует осуществлять симптоматическое лечение и, при необходимости, принять поддерживающие меры. Нужно контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, которые применяли розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций.

В нижеследующей таблице представлены побочные реакции на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко - реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы:

часто - сахарный диабет1.

Со стороны психики:

неизвестно - депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря памяти; неизвестно - периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары); миастения гравис.

Со стороны органов зрения:

неизвестно - глазная миастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

неизвестно - кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто - запор, тошнота, абдоминальная боль; редко - панкреатит; неизвестно - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы:

редко - повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто - зуд, сыпь, крапивница; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто - миалгия; редко - миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, разрывы мышц; очень редко - артралгия; неизвестно - нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами; иммуноопосредованная некротическая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко - гинекомастия.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения:

часто - астения; неизвестно - отек.

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов в некоторых временных точках в ходе применения розувастатина в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина также отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые применяли розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматическим и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), применение лекарственного средства следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматическим и временным. На фоне применения некоторых статинов также отмечались такие побочные реакции: расстройство половой функции и отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Особые группы пациентов.

Дети.

Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобен таковому у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением «польза/риск» лекарственного средства. Работникам системы здравоохранения необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

10 мг

10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке.

20 мг

10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке.

40 мг

10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. А.Ш./WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/ WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.