Инструкция Ревивал капсулы твердые с гастрорезистентными гранулами 60 мг блистер №30

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 капсула гастрорезистентная твердая содержит дулоксетина гидрохлорид 33,68 мг, что эквивалентно дулоксетину 30 мг, или дулоксетина гидрохлорид 67,35 мг, что эквивалентно дулоксетину 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромеллоза 2910/5mPa.s, кросповидон тип А, сахароза, гипромеллозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат (Е 1505), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е 171);

оболочка капсулы (для капсул 30 мг)

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин, патентованный синий V (E 131), натрия лаурилсульфат, кармоизин (E 122), вода очищенная;

оболочка капсулы (для капсул 60 мг)

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин, натрия лаурилсульфат, эритрозин (Е 127), железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172), вода очищенная.

Капсулы гастрорезистентные твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 30 мг: твердые желатиновые капсулы размером «3» с белым корпусом и синей крышечкой, которые содержат пеллеты почти белого цвета;

капсулы 60 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0» со светло-серым корпусом и розовой крышечкой, которые содержат пеллеты почти белого цвета.

Другие антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.

Фармакодинамика.

Дулоксетин-это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он в незначительной степени ингибирует захват дофамина, не имеет значительного сродства с гистаминовыми и дофаминовыми, холинергическими и адренергическими рецепторами. Дулоксетин в зависимости от дозы повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Фармакодинамические эффекты. Дулоксетин нормализует болевой порог. Дулоксетин также оказывает болеутоляющее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство (ВДР): эффективность дулоксетина была продемонстрирована в исследованиях по изучению влияния фиксированных доз препарата у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо. Показатели ответа и ремиссии также были статистически значительно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. В исследовании, где изучалась эффективность дулоксетина для профилактики рецидивов, было установлено, что препарат имеет статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо. Пациенты с рецидивирующим ВСР, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период без симптомов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Исследование эффективности дулоксетина у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥65 лет) показало статистически значимую разницу по сравнению с плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР): в клинических исследованиях дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо при его применении в остром периоде и с целью профилактики рецидивов у взрослых пациентов с ГТР.

Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. В исследовании по изучению профилактики рецидивов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с ГТР была доказана эффективность применения дулоксетина по сравнению с плацебо. При этом эффективность и безопасность дулоксетина у пациентов пожилого возраста были подобны тем, что наблюдались у взрослых пациентов младшего возраста.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина была установлена в исследованиях по изучению лечения диабетической нейропатической боли. Дулоксетин значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. Эффект у некоторых пациентов был очевидным на первой неделе лечения. В этих же исследованиях также анализировали возникновение у пациентов ощущения сонливости во время лечения. Среди пациентов, которые не испытывали сонливости, клинический ответ наблюдался чаще в случае применения дулоксетина, чем у пациентов, получавших плацебо.

Дети. Применение дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не исследовали. Исследование, проводившееся с привлечением детей в возрасте от 7 до 17 лет с ВДР, показало, что ни дулоксетин, ни основная контрольная группа статистически не отличались от плацебо.

Прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал флуоксетин преимущественно из-за тошноты. Также при применении дулоксетина сообщали о суицидальном поведении. Лечение дулоксетином продемонстрировало статистически более значимое улучшение состояния пациентов с ГТР. Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в уменьшении боли, что оценивалось по измерению первичного результата по конечной точке среднего балла боли по короткому опроснику боли (BPI).

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяется как единственный энантиомер. Дулоксетин активно метаболизируется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую межиндивидуальную вариабельность (обычно 50-60 %), частично из-за пола, возраста, курения и статуса метаболизатора CYP2D6.

Абсорбция. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная пероральная биодоступность дулоксетина составляла от 32 % до 80 % (среднее значение 50 %). Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение. Примерно 96% дулоксетина связывается с белками плазмы крови человека. Дулоксетин связывается как с альбумином, так и с α1-кислым гликопротеином. Нарушения функции почек или печени не влияют на связывание с белками крови.

Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется, а метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси,

6-метоксидулоксетина. Согласно исследованиям in vitro, циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами по CYP2D6, отдельно не исследовалась. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина колеблется от 8 до 17 часов (в среднем составляет 12 часов). После перорального приема видимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/час).

Особые группы пациентов

Пол. Фармакокинетические различия были обнаружены между мужчинами и женщинами (видимый плазменный клиренс примерно на 50% ниже у женщин). Исходя из перекрытия диапазона клиренса, фармакокинетические различия, обусловленные полом, не являются обоснованными, по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст Фармакокинетические различия были выявлены между женщинами младшего возраста и женщинами пожилого возраста (≥65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % длиннее у женщин пожилого возраста), хотя величина этих изменений недостаточна, чтобы обосновать корректировку дозы. Как общая рекомендация, следует быть осторожными при лечении пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые постоянно находятся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные по дулоксетину ограничены у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Умеренная печеночная недостаточность (класс В по классификации Чайлда-Пью) влияла на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый плазменный клиренс дулоксетина был на 79% ниже, видимый конечный период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC - в 3,7 раза выше у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Матери, которые кормят грудью. Распределение дулоксетина изучали у женщин, кормящих грудью, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при применении 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Дети. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов детского возраста от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приема от 20 до 120 мг один раз в сутки характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных

трех исследований. Рассчитанные на модели равновесные концентрации дулоксетина в плазме крови у детей были преимущественно в пределах диапазона концентраций, который наблюдался у взрослых пациентов.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Лекарственное средство Ревивал® предназначено для взрослых пациентов.

Для дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Одновременное применение с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано. Заболевания печени, что может вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Начинать лечение дулоксетином противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, поскольку это может привести к потенциальному риску гипертонического криза.

ИМАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ИМАО или в течение 14 дней после прекращения их применения. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препарата Ревивал® с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Антибиотик линезолид - это обратный неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Ревивал® (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в обмене веществ дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), что является сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно до 77% и увеличивает AUC0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивался, кроме случаев, упомянутых в этом разделе. Следовательно, следует проявлять осторожность, принимая дулоксетин в комбинации с другими препаратами или веществами, оказывающими центральное действие, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические препараты, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты).

Серотониновый синдром. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ІЗЗНС) вместе с серотонинергическими средствами. Нужно с осторожностью назначать дулоксетин в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ІЗЗНС, с трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, зверобой (Hypericum perforatum) или триптани, трамадол, петидин и триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не влияет на одновременное применение с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин-умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное назначение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарное состояние (AUC) толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику его активного 5-гидроксил метаболита и не требует корректировки дозы. С осторожностью рекомендуется применять препарат Ревивал® вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфических исследований взаимодействия препарата in vivo не проводили.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска возникновения кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациенты вместе с дулоксетином получали варфарин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях здоровым добровольцам в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению в МНО по сравнению с начальным уровнем или в фармакокинетике R - или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин.

Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или с фамотидином не влияло на скорость или степень поглощения дулоксетина после введения пероральной дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют почти на 50% более низкую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с лицами, которые не курят.

Мания и эпилептические припадки. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам с манией в анамнезе или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических припадков.

Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать Ревивал® пациентам с повышенным внутриглазным давлением или в случае риска острой узкоугольной глаукомы нужно с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщали о случаях гипертонического криза с дулоксетином, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Ревивал® следует применять с осторожностью пациентам, чье состояние может быть поставлено под угрозу увеличением пульса или повышением артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема препарата Ревивал®, следует решить вопрос об уменьшении дозы или постепенного прекращения его применения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией препарат Ревивал® не следует применять (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Для информации о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек см. раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром/злокачественный нейролептический синдром. Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИОЗС, ІЗЗСН, трициклические антидепрессанты или триптани), агенты, которые ухудшают метаболизм серотонина, такие как ингибиторы MAO, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами допамина, которые могут влиять на серотонергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, ажиотаж, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, «лабильный» артериальное давление, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например, гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны пищеварительного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в тяжелой форме может напоминать злокачественный нейролептический синдром, который включает гипертермию, ригидность мышц, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей и изменением психического состояния.

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время инициирования лечения и увеличения дозы.

Зверобой (Hypericum perforatum). Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Ревивал® и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Суицид.

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия, связанная с повышенным риском суицидального мышления, нанесения повреждений себе и суицида (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления существенной ремиссии. Поскольку улучшение не может наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, пациенты должны находиться под пристальным контролем до наступления улучшения. Общий клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых показан дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому меры предосторожности для пациентов с основным депрессивным расстройством следует применять для пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, которые демонстрируют в значительной степени суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, поэтому должны находиться под пристальным наблюдением во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при нарушении психики показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Сообщали о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный контроль за пациентами, особенно за теми, кто находится в группе высокого риска, в течение терапии, особенно в начале лечения и при изменении доз препарата. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, возникновение суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, и о необходимости обращения за медицинской помощью сразу же в случае появления этих симптомов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Зафиксированы единичные случаи суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения его применения, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях беспокойства.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Дулоксетин не следует применять при лечении детей в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и вражда (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Кровотечение. Сообщали о нарушении гемостаза, такие как синяки, в частности пурпуры, желудочно-кишечного кровотечения, с СИОЗС и СИОЗССН, включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск возникновения послеродового кровотечения (см. подраздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам, которые принимают антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известным геморрагическим диатезом следует соблюдать осторожность.

Гипонатриемия. При применении дулоксетина зафиксированы случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона. Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с условиями, которые приводят к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом печени и дегидратацией, пациентам, получающим диуретики).

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при внезапном прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и СИОЗССН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость уменьшения дозы. Нежелательные реакции, которые возникают чаще всего, приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы имеют легкую и среднюю степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали единичные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые из-за невнимательности пропускали прием дозы препарата. В целом эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2-3 месяца или дольше. Поэтому рекомендуется постепенно уменьшать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Акатизия / психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождаясь неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно возникает в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Половая дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина норэпинефрина (ІЗЗСН) могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщали о долговременной половой дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение приема действия СИОЗС / ІЗЗСН.

Гепатит / повышение уровня печеночных ферментов. Случаи поражения печени, в том числе значительное повышение уровня ферментов печени (>10 раз верхней границы нормы), гепатит и желтуха были зарегистрированы при применении дулоксетина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них возникали в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Пациенты пожилого возраста. Данные по применению дулоксетина в дозировке 120 мг пациентам пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует быть осторожными при применении препарата пациентам пожилого возраста с максимальной дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин под разными торговыми марками применяют по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, головное депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно.

Наличие сахарозы. Это лекарственное средство содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы или галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а влияние у женщин наблюдалось только в дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.

Беременность. Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при уровнях системной экспозиции (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции. В исследованиях по изучению влияния дулоксетина на плод во время I триместра беременности не было получено убедительных результатов относительно повышенного риска серьезных специфических врожденных пороков развития, в частности - пороков сердца. Известно, что применение дулоксетина на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недель беременности до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов. Данные наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения в случае применения дулоксетина в течение месяца до родов. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением СИОЗС не исследовали, этот потенциальный риск не может быть исключен для дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотонию, тремор, повышенную нервную возбудимость, затруднение глотания, угнетенное дыхание и эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни. Дулоксетин следует применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам во время приема дулоксетина необходимо сообщать врачу о беременности или если женщина планирует беременность.

Период кормления грудью. По данным исследования, проведенного у шести лактирующих матерей, которые не кормили своих детей, дулоксетин очень слабо проникает в грудное молоко в организме человека. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14% материнской дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому прием Ревивала® в период грудного кормления не рекомендуется.

Исследование влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Ревивал® может вызывать седативный эффект и головокружение. Поэтому при возникновении седации или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Дозировка более 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, были оценены с точки зрения безопасности. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, которые не реагируют на начальную рекомендованную дозу, могут получить пользу от увеличения дозы.

Терапевтическая реакция обычно наблюдается через 2-4 недели лечения.

После стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для избежания рецидива. У пациентов, реагирующих на дулоксетин, и при анамнезе повторных эпизодов большой депрессии следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу нужно увеличить до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующим синдромом большого депрессивного расстройства как начальная, так и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. рекомендации по дозировке выше).

Дозы до 120 мг в сутки, как было показано, эффективны, оцениваются с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Поэтому для тех пациентов, у которых недостаточная реакция на дозу 60 мг, можно рассматривать повышение дозы до 90 или 120 мг.

Повышение дозы должно базироваться на клиническом ответе и переносимости. После консолидации ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидивов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Применение препарата более 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки, которые принимались в равномерно распределенных дозах, оценивали с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Концентрация дулоксетина в плазме крови демонстрирует большую индивидуальную изменчивость (см. раздел «фармакокинетика»). Следовательно, некоторые пациенты, которые недостаточно реагируют на дозы 60 мг, могут получать более высокую дозу. Результат лечения следует оценить через 2 месяца. У больных с неадекватной начальной реакцией дополнительная реакция после этого периода вряд ли возможна.

Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (по крайней мере каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется регулировать дозы только на основе возраста. Однако следует быть осторожными при лечении людей пожилого возраста, особенно при применении препарата Ревивал® в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, для которых данные ограничены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ревивал® не следует назначать пациентам с заболеванием печени, которые могут вызвать печеночную недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировать дозировку не нужно для пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-80 мл/мин). Ревивал® не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения. Следует избегать резкого прекращения лечения. Дозу нужно постепенно уменьшать в течение периода минимум от одной до двух недель, чтобы уменьшить риск развития симптомов отмены. Если невыносимые симптомы возникают после уменьшения дозы или после прекращения лечения, то можно возобновить применение препарата в ранее установленной дозе. Впоследствии врач может продолжать уменьшать дозу, но более постепенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дулоксетина детям (до 18 лет) не изучали, поэтому препарат не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

Симптомы. Сообщали о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зафиксированы летальные случаи, прежде всего при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе примерно 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, синдром серотонина, судороги, рвота и тахикардия.

Лечение. Специфические антидоты неизвестны. При появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть уместным, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Чаще всего сообщали о тошноте, головной боли, сухости во рту, сонливости и головокружении. Большинство обычных побочных реакций были легкой и умеренной интенсивности. Они обычно возникали лечения, большинство из них имели тенденцию к исчезновению, даже при удлинении терапии.

Ниже приведены нежелательные реакции, которые отмечались в спонтанных сообщениях и во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: нечасто - ларингит.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита; нечасто - гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко - дегидратация, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона6.

Со стороны психики: часто - бессонница, ажитация, снижение либидо, тревожность, аномальные видения и аномальный оргазм, необычные сновидения; нечасто - суицидальные мысли5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко - суицидальное поведение5,7, мания, галлюцинации, агрессия и злость4.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, сонливость; часто - головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто - миоклония, акатизия7, нервозность, расстройства внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко - серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное беспокойство6, экстрапирамидные расстройства6.

Со стороны органов зрения: часто - расплывчатость зрения; нечасто - мидриаз, расстройства зрения; редко - глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто - звон в ушах1, нечасто - головокружение, боль в ушах.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий; неизвестно - стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо).

Со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления3, приливы жара; нечасто - артериальная гипертензия3,7, ортостатическая гипотензия2, потеря сознания2, ощущение холода в конечностях; редко - гипертонический криз3,6.

Со стороны дыхания, грудной клетки и средостения: часто - зевота; нечасто - ларингоспазм, носовое кровотечение; редко - интерстициальное заболевание легких10, эозинофильная пневмония6.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота, сухость во рту; часто - рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, запор, диарея; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко - стоматит, неприятный запах изо рта, наличие крови в испражнениях, микроскопический колит9.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышенный уровень печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза), гепатит3, острое поражение печени; редко - желтуха6, печеночная недостаточность6.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенное потоотделение, сыпь, нечасто - ночная потливость, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фоточувствительность, повышенная склонность к образованию синяков; редко - ангионевротический отек6, синдром Стивенса-Джонсона6; очень редко - кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - костно-мышечная боль, мышечный спазм; нечасто - подергивание мышц, ощущение скованности мышц; редко - тризм.

Со стороны почек и мочевого пузыря: часто - дизурия, поллакурия; нечасто - задержка мочеиспускания, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи, редко - аномальный запах мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - эректильная дисфункция, нарушение или задержка эякуляции, нечасто - менструальные расстройства, половая дисфункция, гинекологические кровотечения, тестикулярный боль; редко - симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение6.

Общие расстройства: часто - усталость, падіння8; нечасто - боль в грудях7, плохое самочувствие, ощущение холода, озноб, жажда, слабость, ощущение жара, нарушение походки.

Проведенные исследования: часто - снижение массы тела; нечасто - увеличение массы тела, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, увеличение уровня калия в крови; редко -повышение уровня холестерола в крови.

1 Случаи судорог и звон в ушах наблюдались после прерывания лечения.

2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3Див. раздел «Особенности применения».

4О случаях агрессии и злости сообщали в начале лечения и после прерывания лечения.

5про случаи суицидальных идей и поведения сообщали во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

6Установлена частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7Статистически значимо не отличаются от плацебо.

8Випадки падений были более частыми у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

9 Расчетная частота на основе всех данных клинических исследований.

10 Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций. Прекращение терапии дулоксетином (особенно внезапное прекращение) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Головокружение, нарушение чувствительности (включая парестезию или ощущение поражения электрическим током, особенно в голове), нарушение сна (включая бессонницу и сильный бред), усталость, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз являются наиболее частыми зарегистрированными реакциями.

Обычно для СИОЗС и СИОЗССН эти явления были легкой или умеренной степени интенсивности и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Следовательно, если нет необходимости в дальнейшем лечении дулоксетином, рекомендуется проводить постепенное прекращение лечения, снижая дозу постепенно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В 12-недельной острой фазе трех клинических исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак у пациентов с применением дулоксетина. Уровень HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая длилась до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3%. Также наблюдалось незначительное увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов с применением дулоксетина, тогда как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное снижение уровня в группе обычного надзора. Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось.

Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков подобен тому, что наблюдается у взрослых. У детей при приеме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследований по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов с плацебо. Впоследствии в течение 4-6 месяцев пациенты в среднем переориентировались на восстановление до ожидаемого базового уровня массы тела, исходя из данных о популяции со сверстниками по возрасту и полу.

В исследованиях до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1% в росте (снижение на 2% у детей в возрасте 7-11 лет и повышение в 0,3% у подростков (12-17 лет)) при лечении дулоксетином педиатрических пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Медокеми ЛТД (Центральный Завод)/ Medochemie LTD (Central Factory).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1-10 ул. Константинуполес, Лимассол, 3011, Кипр/

1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.