Инструкция Реагила капсулы 1,5 мг №28

действующее вещество: карипразин;

1 капсула содержит карипразина 1,5 мг (в виде карипразина гидрохлорида 1,635 мг).

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.

Капсулы твердые: титана диоксид, Е 171; желатин; чернила черного цвета для печати: железа оксид черный, Е 172; шеллак; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; калия гидроксид.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы - белая непрозрачная, корпус капсулы - белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 1.5» черным цветом. Содержимое капсул - порошок белого или желтовато-белого цвета.

Психолептические средства, другие антипсихотические средства. Код АТХ N05A X15.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия карипразина еще не полностью известен. Однако терапевтический эффект карипразина может опосредоваться через комбинацию действия частичного агониста на D3-, D2-дофаминовые (значение Ki соответственно в пределах 0,085-0,3 нМ против 0,49-0, 71 нМ) и 5-HT1A-серотониновые рецепторы (значение Ki в пределах 1,4-2,6 нМ) и действия антагониста на 5-HT2B-, 5-HT2A-серотониновые и H1-гистаминовые рецепторы (значение Ki соответственно в пределах 0,58-1,1 нМ, 18,8 нМ и 23,3 нМ). Карипразин имеет низкую аффинность по 5-HT2C-серотониновых и α1-адренорецепторов (значение Ki соответственно 134 нМ и 155 нМ). Карипразин не имеет значительной аффинности в отношении холинергических мускариновых рецепторов (IC50 > 1000 нМ). Два основных активных метаболита - дезметил-карипразин и дидезметил-карипразин - связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro, аналогичный исходному препарату.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показывают, что карипразин связывается с D3-рецепторами в такой же степени, что и с D2-рецепторами в фармакологически эффективных дозах. Обнаруживалось зависимое от дозы связывание с D3 - и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (с преимущественным связыванием в участках с повышенным синтезом D3) у пациентов с шизофренией, которые принимали терапевтические дозы карипразина в течение 15 дней.

Влияние карипразина на интервал QT был оценен у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ были собраны у 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в равновесном состоянии. В случае использования субтерапевтических доз (9 мг/сутки или 18 мг/сутки) не было отмечено удлинение интервала QT. Ни у одного из пациентов, которые лечились карипразином, не отмечалось удлинение интервала QT ≥ 60 мс от исходного уровня, и ни один пациент не имел удлинение интервала QT > 500 мс во время исследования.

Клиническая эффективность

Эффективность при кратковременном применении

Эффективность карипразина в лечении острой шизофрении была изучена в трех многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых 6-недельных исследованиях, в которых принимали участие 1 754 пациента в возрасте от 18 до 60 лет. Во всех исследованиях острой шизофрении первичной конечной точкой было изменение с исходного уровня до 6 недели по общим показателям шкалы оценки положительных и отрицательных симптомов (PANSS), а вторичной конечной точкой - изменение от исходного уровня до 6 недели по показателям шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). В международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг карипразина и 4,0 мг рисперидона, все дозы карипразина и активный контроль показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 3,0 мг и 6,0 мг карипразина и 10 мг арипипразола, как дозы карипразина, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебоконтролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные/адаптированные дозы 3,0-6,0 мг и 6,0-9,0 мг карипразина, обе группы карипразина показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо.

Результаты определения первичной конечной точки эффективности приведены в таблице 1 ниже. Результаты определения вторичной конечной точки эффективности (CGI) и дополнительных конечных точек подтверждали первичную конечную точку.

Таблица 1. изменения от исходного уровня до 6 недели по общему показателю PANSS в исследованиях обострения шизофрении - группа ITT.

ДИ = доверительный интервал; ITT = анализ по назначенному лечению; среднее значение LS = среднее наименьших квадратов; PANSS = шкала оценки положительных и отрицательных синдромов; СП = стандартная погрешность; СВ = стандартное отклонение; MMRM = модель смешанных эффектов для многократных измерений.

*По сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Эффективность карипразина для поддержания антипсихотического эффекта исследовалась в длительном клиническом исследовании с возможностью рандомизированной отмены. В целом 751 пациент с острыми симптомами шизофрении получал карипразин в дозе 3-9 мг/сутки в течение 20 недель, из которых 337 получили карипразин в диапазоне доз от 3 до 6 мг/сутки. В дальнейшем стабилизированные пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для получения фиксированных доз карипразина от 3 до 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в течение 72 недель. Первичным результатом исследования было время до развития рецидива. В конце исследования 49,0% пациентов, получавших плацебо, против 21,6% пациентов, получавших карипразин, имели рецидив симптомов шизофрении. Итак, время до развития рецидива (92 против 326 дней на основе 25-го перцентиля) был значительно длиннее в группе, которая принимала карипразин, чем в группе, получавшей плацебо (р = 0,009).

Эффективность при преимущественно негативных симптомах шизофрении

Эффективность карипразина в лечении преимущественно негативных симптомов шизофрении исследовалась в 26-недельном многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Карипразин (диапазон доз 3-4 мг, целевая доза 4,5 мг) исследовался по сравнению с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с персистирующими преимущественно негативными симптомами шизофрении (n = 461). 86% пациентов были в возрасте до 55 лет, 54% из них были мужчинами.

Персистирующие преимущественно негативные симптомы были определены как симптомы, которые длятся не менее 6 месяцев и характеризуются высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем положительных симптомов [(балл по показателю PANSS для негативных симптомов ≥ 24, балл ≥ 4 по меньшей мере в 2 из 3 показателей PANSS (N1: уплощение эмоций, N4: отсутствие мотивации и N6: бедность языка) и значение показателя PANSS для положительных симптомов ≤ 19]. Пациенты с такими вторичными негативными симптомами, как депрессивные симптомы средней и тяжелой степени и клинически значимый паркинсонизм (экстрапирамидные симптомы [ЭПС]) были исключены.

Как пациенты, лечившиеся карипразином, так и пациенты, лечившиеся рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение в изменениях от исходного уровня до параметра первичной эффективности - балл показателя PANSS для негативных симптомов (PANSS-FSNS) (p & lt; 0,001). Однако, начиная с 14 недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (p = 0,002) (Таблица 2). Как пациенты, лечившиеся карипразином, так и пациенты, лечившиеся рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение в изменениях от исходного уровня к параметру вторичной эффективности - общий показатель по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p < 0,001). Однако, начиная с 10 недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (p = 0,001) (таблица 2).

Как разницы по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р = 0,005) и по шкале улучшения (р < 0,001), так и частота ответа по PANSS-FSNS (улучшение PANSS FSNS ≥ 30% на 26 неделе; р = 0,003) подтвердили выводы относительно параметров первичной и вторичной эффективности.

Таблица 2. итог результатов исследования RGH-188-005

Среднее значение LS = среднее наименьших квадратов. 
  
Педиатрическая популяция

Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency) отложило необходимость представления результатов исследования применения карипразина детям. Относительно применения лекарственного средства детям см. раздел «Дети» .

Фармакокинетика

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита с подобным карипразину действием -дезметил-карипразин (DCAR) и дидезметил-карипразин (DDCAR). Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина + DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии примерно через 1 неделю после применения суточной дозы, а 90% от равновесного состояния достигается через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR примерно вдвое или втрое выше экспозиции карипразина, а экспозиция DCAR равна примерно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биологическая доступность карипразина неизвестна. Карипразин хорошо всасывается после перорального приема. После многократных доз максимальная концентрация карипразина и его основных активных метаболитов в плазме крови обычно достигается примерно через 3-8 часов после применения.

Прием одной дозы карипразина 1,5 мг вместе с продуктами с высоким содержанием жира (от 900 до 1 000 калорий) значительно не влиял на показатель Cmax или AUC карипразина (значение AUC0-∞ повышалось на 12%, значение Cmax снижалось на 5% при приеме лекарственного средства после еды по сравнению с приемом натощак). Пища также имела минимальное влияние на метаболиты DCAR и DDCAR.

Карипразин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение

На основе популяционного анализа фармакокинетики мнимый объем распределения (О/Р) составлял 916 л для карипразина, 475 л для DCAR и 1 568 л для DDCAR, что указывает на значительное распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин и его основные активные метаболиты активно связываются (карипразин - на 96-97 %, DCAR - на 94-97 %, DDCAR - на 92-97 %) с белками плазмы.

Биотрансформация

Метаболизм карипразина включает деметилирование (DCAR и DDCAR), гидроксилирование (гидроксид карипразина, HCAR) и комбинацию деметилирования и гидроксилирования (гидрокси-дезметил-карипразин, HDCAR и гидрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). В дальнейшем метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR биотрансформируются в соответствующие конъюгаты сульфата и глюкуронида. Дополнительный метаболит - кислота десдихлорофенила-пиперазина-карипразина (DDCPPCAR) - образуется в процессе дезалкилирования и последующего окисления карипразина.

Карипразин метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 до DCAR и HCAR. В дальнейшем DCAR метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 до DDCAR и HDCAR. Затем DDCAR метаболизируется с помощью CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами для Р-гликопротеина (P-gp), полипептида-транспортера органических анионов 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что взаимодействие карипразина и ингибиторов P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP, маловероятно.

Выведение

Выведение карипразина и его основных активных метаболитов преимущественно происходит путем метаболизма в печени. После применения 12,5 мг/сутки карипразина у пациентов с шизофренией 20,8% дозы было выведено с мочой в виде карипразина и его метаболитов.

Неизмененный карипразин выводится в количестве 1,2% дозы с мочой и 3,7% дозы с калом.

Средний конечный период полувыведения (1-3 дня для карипразина и DCAR и 13-19 дней для DDCAR) не прогнозируется во времени для достижения равновесного состояния или снижения концентрации в плазме после прекращения лечения. Для лечения пациентов, принимающих карипразин, эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный (функциональный) период полувыведения составляет ~ 2 дня для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и ~1 неделю для общего карипразина. Концентрация общего карипразина в плазме крови будет постепенно уменьшаться после прекращения или прерывания применения. Концентрация общего карипразина в плазме снижается на 50 % примерно через 1 неделю, а снижение концентрации общего карипразина больше, чем на 90 % происходит примерно через 3 недели.

Линейность

После повторного применения концентрация карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметил-карипразина (DCAR) и дидезметил-карипразина (DDCAR), в плазме повышается пропорционально диапазону терапевтической дозы от 1,5 мг до 6 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Популяционное фармакокинетическое моделирование выполнялось с использованием данных от пациентов, которые были привлечены к клиническому исследованию по лечению шизофрении карипразином, с различными показателями функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 90 мл/мин) и нарушениями функции почек легкой (CrCl 60-89 мл/мин) и средней степени тяжести (CrCl 30-59 мл/мин). Между клиренсом карипразина в плазме и клиренсом креатинина не было найдено никаких существенных связей.

Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжелыми (CrCl < 30 мл/мин) нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Исследование в двух частях (однократная доза карипразина 1 мг [часть А] и карипразин в суточной дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) проводилось среди пациентов с различными степенями нарушений функции печени (классы А и В по Чайлду - Пью). После применения однократной дозы карипразина 1 мг или приема 0,5 мг карипразина в течение 14 дней пациенты с нарушениями функции печени легкой или средней степени по сравнению со здоровыми пациентами имели примерно на 25% выше концентрацию карипразина (Cmax и AUC) и примерно на 45% ниже концентрацию основных активных метаболитов, дезметил карипразина и дидезметил-карипразина.

После многократного приема карипразина концентрация общего активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC и Cmax), по сравнению со здоровыми пациентами, снизилась на 21-22 % и 13-15 % соответственно в случае нарушениях функции печени (ПФП) легкой или средней степени тяжести, если учитывались несвязанные + связанные концентрации, в то время как для несвязанного общего компонента было рассчитано снижение на 12-13 % и повышение на 20-25 % соответственно для пациентов с ПФП легкой и средней степени тяжести.

Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжелыми (класс С по Чайлдом - Пью) нарушениями функции печени (см. раздел «способ применения и дозы»).

Возраст, пол и раса

В популяционном фармакокинетическом анализе не было клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики (AUC и Cmax суммы карипразина и его основных активных метаболитов), которые базировались на возрасте, поле и расе. В анализе участие участие изучали данные по 2 844 пациентов разных рас, включая 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2 844 пациентов 933 были женщинами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные о пациентах пожилого возраста (более 65 лет) ограничены.

Курение

Из-за того, что карипразин не является субстратом для CYP1A2, не ожидается влияние курения на фармакокинетику карипразина.

Потенциальное влияние карипразина на другие препараты

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали энзимы CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не были ингибиторами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органического катионного транспортного белка 2 (OCT2) и органических анионных транспортных белков 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. DCAR и DDCAR не были ингибиторами транспортного белка P-gp, хотя карипразин был ингибитором P-gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для лечения шизофрении у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Сопутствующее применение мощного или умеренного ингибитора CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение мощного или умеренного индуктора CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Потенциальное влияние других препаратов на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметила-карипразина (DCAR) и дидезметила-карипразина (DDCAR), преимущественно опосредуется CYP3A4 с минимальным влиянием CYP2D6.

Ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, вызывает повышение содержания общего карипразина (сумма карипразина и его активных метаболитов) в плазме в 2 раза в течение непродолжительного (4 дня) сопутствующего применения, если учитываются несвязанные или несвязанные + связанные компоненты.

Из-за долгого периода полувыведения активных компонентов карипразина дальнейшее повышение содержания общего карипразина в плазме может ожидаться во время более длительного комбинированного приема. Поэтому комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревір, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревір, телитромицин, вориконазол, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы CYP3A4

Комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 может вызывать значительное повышение влияния общего карипразина, поэтому комбинированный прием карипразина и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафцилин) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы CYP2D6

Опосредованные CYP2D6 пути играют незначительную роль в метаболизме карипразина, главный путь - через CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP2D6 будут иметь клинически значимое влияние на метаболизм карипразина.

Потенциальное влияние карипразина на другие препараты

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Карипразин - это ингибитор P-gp in vitro в его теоретически наибольшей кишечной концентрации. Клинические последствия этого эффекта еще не полностью понятны, однако для использования таких субстратов P-gp с узкими терапевтическим индексом, как дабигатран и дигоксин, может потребоваться усиленный мониторинг и корректировка дозы.

Гормональные контрацептивы

Пока неизвестно, может ли карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые применяют их систематически, должны дополнительно применить барьерный метод.

Фармакодинамические взаимодействия

Принимая во внимание первичные эффекты на центральную нервную систему, препарат Реагила необходимо осторожно применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Суицидальные мысли и поведение

Возникновение суицидальности (суицидальные мысли, попытки совершения самоубийства и совершенное самоубийство) характерно для психических заболеваний, и она в целом наблюдается сразу после начала или изменения антипсихотической терапии. Терапия антипсихотиками должна сопровождаться пристальным наблюдением за пациентами, которые находятся в группе высокого риска.

Акатизия, возбуждение

Акатизия и возбуждение - это побочные эффекты антипсихотиков, возникающие достаточно часто. Акатизия - это расстройство движения, характеризующееся чувством внутренней возбужденности и непреодолимой потребностью постоянно находиться в движении, а также такими действиями, как покачивание во время стояния или сидения, поднимание ноги как при маршировании на месте, перекрещивание и распрямление ног во время сидения. Поскольку карипразин вызывает акатизию и возбуждение, пациентам, которые склонны или уже проявляют симптомы акатизии, нужно применять его с осторожностью. Акатизия развивается на ранних этапах лечения. Поэтому важно проводить тщательный мониторинг на первом этапе лечения. Профилактика включает медленное повышение дозы; терапевтические меры включают незначительное снижение дозы карипразина или лекарственных средств для лечения экстрапирамидных симптомов. Доза может изменяться в зависимости от индивидуального ответа и переносимости (см. раздел «Побочные реакции».).

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия-это синдром, проявляющийся ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица и может развиваться у пациентов, которые лечатся антипсихотиками. Если симптомы поздней дискинезии появляются у пациента, который лечится карипразином, нужно рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Болезнь Паркинсона

Если антипсихотические средства назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, то возможно обострение фонового заболевания и ухудшение течения болезни Паркинсона. Поэтому, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врачи должны взвешивать соотношение польза/риск.

Симптомы со стороны глаз/ катаракта

В доклинических исследованиях карипразина у собак было замечено помутнение хрусталика/ катаракта (см. раздел «Побочные реакции»). Однако причинно-следственная связь между изменениями в хрусталике/ катарактой, которые наблюдались во время исследований у людей, и применением карипразина не была установлена. Однако пациентам, у которых могут развиться симптомы, потенциально имеющие отношение к катаракте, нужно посоветовать пройти офтальмологическое обследование, а затем повторно оценить их для продолжения лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Потенциально летальный комплекс симптомов, называемый злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), отмечается при лечении антипсихотиками. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, повышенный уровень креатининфосфокиназы в сыворотке, измененное психическое состояние и признаки расстройства вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на ЗНС, или у него появляется высокая температура по неизвестным причинам без дополнительных клинических проявлений ЗНС, применение карипразина должно быть немедленно прекращено.

Судороги и конвульсии

Карипразин нужно осторожно назначать пациентам, у которых в анамнезе есть судороги или патологические состояния, потенциально снижающие судорожный порог.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Действие карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не было изучено, поэтому лекарственное средство не рекомендуется к применению таким пациентам из-за повышенного риска общей летальности.

Риск возникновения нарушений мозгового кровообращения (ПМК)

В рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследованиях в группе пациентов с деменцией, которые лечились некоторыми атипичными антипсихотиками, было замечено, что риск возникновения цереброваскулярных осложнений увеличен примерно в три раза. Механизм повышения риска неизвестен. Повышенный риск ПМК нельзя исключать при приеме других антипсихотиков или для других групп пациентов. Карипразин нужно осторожно назначать пациентам с факторами риска возникновения инсульта.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Изменения артериального давления

Карипразин может вызывать как ортостатическую гипотензию, так и гипертензию (см. раздел «Побочные реакции»). Карипразин нужно осторожно применять пациентам, у которых в анамнезе есть заболевания сердечно-сосудистой системы и которые склонны к изменениям артериального давления. Нужно наблюдать за артериальным давлением.

Изменения на ЭКГ

У пациентов, принимающих антипсихотики, может развиваться удлинение интервала QТ.

В клиническом исследовании, которое проводили для оценки удлинения интервала QT, при приеме карипразина не было замечено никакого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приеме карипразина (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому карипразин надо осторожно применять пациентам, у которых в анамнезе есть сердечно-сосудистое заболевание или удлинение интервала QT в семейном анамнезе, а также пациентам, которые лечились препаратами, которые могут удлинить интервал QT (см. раздел «Фармакодинамика»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Сообщалось о случаях возникновения венозной тромбоэмболии при применении антипсихотических средств. Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотики, часто возникают приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы возникновения ВТЭ следует выявить перед и во время лечения карипразином, а также надо проводить их профилактику.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), которые начинают лечение атипичными антипсихотиками, следует проводить наблюдение за уровнями глюкозы в сыворотке. Во время клинических исследований карипразина сообщалось о побочных реакциях относительно уровней глюкозы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции при приеме карипразина и по меньшей мере в течение 10 недель после прекращения лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Женщины, которые систематически применяют гормональные контрацептивы, должны дополнительно применить барьерный метод.

Изменения массы тела

При приеме карипразина наблюдалось значительное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества

Реагила, капсулы твердые по 3 мг, 4,5 мг и 6 мг, содержат краситель специальный красный АС (Е129), что может вызывать аллергические реакции.

Карипразин имеет слабое или умеренное влияние на способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов нужно предостеречь от работы с опасными механизмами, включая автотранспорт, пока они не будут полностью уверены, что лекарственное средство Реагила не имеет на них негативного влияния.

Женщины детородного возраста / женщины, использующие контрацепцию

Женщинам детородного возраста нужно избегать беременности во время приема лекарственного средства Реагила. Пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 10 недель после приема последней дозы препарата Реагила. Пока неизвестно, может ли карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые используют их систематически, должны дополнительно применять барьерный метод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данные по применению карипразина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила не рекомендуется в течение беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. После прекращения лечения карипразином из-за медленного выведения активных компонентов методы контрацепции нужно применять по меньшей мере в течение 10 недель.

Новорожденные, на которых влияли антипсихотики (включая карипразин) во время третьего триместра беременности, находятся в группе риска развития таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут быть различной тяжести и продолжительности. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении употребления пищи. Эти осложнения различались по тяжести; если в некоторых случаях симптомы исчезали сами собой, то в других случаях новорожденные нуждались в лечении в отделении интенсивной терапии и длительной госпитализации. Поэтому за новорожденными нужно тщательно наблюдать.

Кормление грудью

До сих пор неизвестно, выделяются ли карипразин и его основные метаболиты с молоком человека. Карипразин и его метаболиты выделяются с молоком крыс во время лактации. Нельзя исключать влияния на новорожденных/младенцев. Во время лечения карипразином нужно прервать кормление грудью.

Фертильность

Эффект карипразина на фертильность человека не был изучен. В исследованиях на крысах наблюдались снижение фертильности и показателей оплодотворения у самок.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. Впоследствии доза в случае необходимости можно медленно повышать по 1,5 мг до максимальной дозы 6 мг/сутки. Самая низкая эффективная доза должна поддерживаться согласно клинической оценке врача. Из-за долгого периода полувыведения карипразина и его активных метаболитов изменения в дозировке не будут полностью отражаться в плазме в течение нескольких недель. За пациентами надо наблюдать относительно появления побочных реакций и ответа на лечение в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозировки (см. раздел «Фармакокинетика».).

Переход с других антипсихотиков на карипразин

При переходе с других антипсихотиков на карипразин нужно учитывать постепенное перекрестное титрование с постепенным прекращением применения предыдущей терапии во время начала приема карипразина.

Переход с карипразина на другой антипсихотик

При переходе с карипразина на другой антипсихотик постепенного перекрестного титрования не будет происходить, поэтому прием нового антипсихотика можно начинать с его самой низкой дозы во время прекращения использования карипразина. Нужно учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме уменьшится на 50% примерно в течение 1 недели (см. раздел «фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин и < 89 мл/мин) не требуют никаких корректировок дозы. Безопасность и эффективность карипразина для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCl < 30 мл/мин) не оценивались. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек не рекомендуется прием карипразина (см. раздел «фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (5-9 по шкале Чайлда - Пью) не требуют никаких корректировок дозы. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 по шкале Чайлда - Пью) не оценивались. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется прием карипразина (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Доступных данных по лечению карипразином пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не хватает для выявления различий их ответа на лечение от ответа пациентов младшего возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен быть более осторожным.

Способ применения

Лекарственное средство Реагила применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения карипразина для детей (в возрасте до 18 лет) не установлено. Нет данных.

Симптомы

Сообщалось о случайной острой передозировке (48 мг/сут) у одного пациента. У этого пациента появились ортостаз и седативный эффект. Состояние пациента полностью восстановилось в тот же день.

Лечение при передозировке

Лечение при передозировке должно быть поддерживающее, включая поддержку свободной проходимости дыхательных путей, насыщением кислородом и вентиляцией, а также симптоматическое. Наблюдение за сердечно-сосудистой системой должно начинаться немедленно и включать электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. В случае возникновения тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применить антихолинергические препараты. Поскольку карипразин сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет полезным для лечения передозировки. Пристальное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до тех пор, пока состояние пациента не восстановится.

Карипразин не имеет специфического антидота.

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении карипразина в диапазоне доз (1,5-6 мг), были акатизия (19%) и паркинсонизм (17,5%). Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

Побочные лекарственные реакции (ПЦР) на основе объединенных данных по исследованию лечения шизофрении карипразином представлены по системам органов.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке снижения их серьезности.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с шизофренией

1 Расстройства сна: бессонница, аномальные сны, кошмары, расстройства циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, нарушения в середине сна, ночные кошмары, расстройства сна, сомнамбулизм, нарушение пробуждения.

2 Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, возбуждение.

3 Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, симптом зубчатого колеса, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность в суставах, тремор, маскообразное лицо, мышечная ригидность, скелетно-мышечная скованность, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм

4 Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

5 Другие экстрапирамидные и двигательные расстройства: нарушение равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, нарушение походки, аномальный глабелярный рефлекс, гипорефлексия, расстройства движений, синдром беспокойных ног, гиперсаливация, нарушение движений языка.

6 Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, гримасы, спазм взгляда, протрузия языка.

Описание некоторых побочных реакций

Помутнение хрусталика / катаракта

Развитие катаракты наблюдалось во время доклинических исследований карипразина. Поэтому за формированием катаракты наблюдали с помощью осмотров со щелевой лампой, а пациенты, которые уже имели катаракту, были исключены из исследования. Во время клинической программы исследования действия карипразина у пациентов с шизофренией сообщалось о нескольких случаях катаракты, которая характеризовалась незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0,4%). Некоторые из этих пациентов имели факторы риска. Чаще всего сообщалось о таком побочном эффекте со стороны органов зрения, как нечеткость зрения (плацебо: 1/683, 0,1%; карипразин: 22/2048, 1,1%).

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В кратковременных исследованиях частота возникновения ЭПС составляла 27%, 11,5%, 30,7% и 15,1% пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Акатизия наблюдалась у 13,6%, 5,1%, 9,3% и 9,9% пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Паркинсонизм наблюдался у 13,6%, 5,7%, 22,1% и 5,3% пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Дистонию наблюдали в 1,8%, 0,2%, 3,6% и 0,7% пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом.

В плацебоконтролируемой части исследования длительного поддержания эффекта частота ЭПС составляла 13,7% в группе, принимавшей карипразин, по сравнению с 3,0% в группе, получавшей плацебо. Акатизия наблюдалась у 3,9% пациентов, которые лечились карипразином, против 2,0% в группе, принимавшей плацебо. Паркинсонизм наблюдался в 7,8% и 1,0% в группах, соответственно принимавших карипразин и плацебо.

В исследовании негативных симптомов о ЭПС сообщалось в 14,3% в группе, принимавшей карипразин, и в 11,7% в группе, которая лечилась рисперидоном. Акатизия наблюдалась у 10,0% пациентов, которые лечились карипразином, и в 5,2% в группе, принимавшей рисперидон. Паркинсонизм наблюдался в 5,2% и 7,4% в группах, соответственно принимавших карипразин и рисперидон. Большинство случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и контролировались обычными лекарственными средствами для лечения ЭПС. Уровень прекращения лечения из-за случаев ЭПС, связанных с ПЦР, был низким.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, наблюдались при приеме антипсихотиков. Частота неизвестна.

Повышенный уровень печеночных трансаминаз

При лечении антипсихотиками часто наблюдается повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)). В клинических исследованиях карипразина повышение уровня АЛТ, АСТ возникало в 2,2%, 1,6% и 0,4% пациентов, которые соответственно лечились карипразином, рисперидоном и плацебо. Ни один из пациентов, которые лечились карипразином, не имел никаких поражений печени.

Изменения веса

В кратковременных исследованиях отмечалось чуть больше среднего увеличения веса в группе, которая лечилась карипразином, по сравнению с группой, принимавшей плацебо: 1 кг и 0,3 кг соответственно. В длительных исследованиях поддержания эффекта не наблюдалось клинически значимой разницы в изменении массы тела от исходного уровня до конца лечения (1,1 кг при применении карипразина и 0,9 кг - плацебо). На открытой стадии исследования в течение 20 недель лечения карипразином у 9,0% пациентов развилось потенциально клинически значимое (ПКЗ) увеличение массы тела (определяется как увеличение на ≥ 7%), а во время двойной слепой стадии через 20 недель после открытого лечения карипразином ПКЗ увеличение массы имели 9,8% пациентов, которые продолжали лечение карипразином, против 7,1% пациентов, которые были рандомизированы для приема плацебо. В исследовании негативных симптомов среднее изменение массы тела составляла -0,3 кг в группе приема карипразина и +0,6 кг в группе приема рисперидона, а ПКЗ увеличение веса наблюдалось у 6% пациентов из группы, принимавших карипразин, и у 7,4% пациентов, которые лечились рисперидоном.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании для оценки удлинения интервала QT при приеме карипразина не было замечено никакого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В других клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приеме карипразина. Во время длительного открытого периода лечения 3 пациента (0,4%) имели скорректированный по формуле Базетта интервал QT > 500 мс, а один из них имел интервал QT с корректировкой Фридериция > 500 мс. Удлинение на > 60 мс скорректированного по формуле Базетта интервала QT от исходного уровня наблюдалось у 7 пациентов (1%), а у 2 пациентов (0,3%) - с корректировкой Фридериция. В длительном исследовании для поддержания эффекта во время открытой стадии удлинение скорректированного по формуле Базетта интервала QT на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 12 пациентов (1,6%), а интервала QT с корректировкой Фридериция - у 4 пациентов (0,5%). Во время двойного слепого периода лечения удлинение скорректированного по формуле Базетта интервала QT на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 3 пациентов (3,1%), которые лечились карипразином, и у 2 пациентов (2%), которые принимали плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата очень важны. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ОАО «Гедеон Рихтер».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

H-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.