РАНОЗИН ТАБЛ. ПРОЛОНГ. 375 МГ №60

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 375 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета с гравировкой «375» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 500 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «500» с одной стороны и гладкие с другой стороны; допускается наличие вкраплений;

таблетки по 750 мг: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с гравировкой «750» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Прочие кардиологические средства. Ранолазин. Код АТХ С01Е B18.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия ранолазина в значительной степени остаётся неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путём угнетения позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно,

уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счет снижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, будет снижать диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства торможения позднего натриевого потока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было выявлено в ходе открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых имеется мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения кровеносных сосудов.

Фармакодинамическое действие

Влияние на гемодинамику

Проведенные клинические исследования показали, что у пациентов, принимавших ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными препаратами, наблюдалось снижение средней частоты сердечных сокращений (3 мм рт. ст.).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ)

У пациентов, принимавших ранолазин, наблюдалось удлинение интервала QTс, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, появление двухгорбого зубца Т. Считается, что это влияние ранолазина на показатели ЭКГ является результатом угнетения быстрого ректификационного калиевого потока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также угнетения позднего натриевого потока, сокращающего желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTc по отношению к исходному уровню на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в ходе основных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридерихи) после применения доз 500 мг и 750 мг 2 раза в сутки составляли соответственно 1, 9 мс и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.

По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с ГКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) , не было выявлено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,99) , внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 % против 3,1 %).

В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, принимавших ранолазин в рамках 7-дневного холтеровского мониторинга, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была зафиксирована значительно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с теми, кто получал плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность ранолазина при применении его в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенных для лечения стенокардии.

В ходе ключевого исследования CARISA ранолазин добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки, амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23 % женщин) были рандомизированы в группы, которые в течение 12 недель получали ранолазин по 750 мг 2 раза в сутки, по 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо. Ранолазин продемонстрировал эффективность, превосходящую эффективность плацебо, в отношении увеличения продолжительности переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, которые использовались в качестве дополнительной терапии. Однако разницы в продолжительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками не было (24 секунды по сравнению с плацебо; p ≤ 0,03).

При применении ранолазина значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с показателями при приеме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развилась, и не было зафиксировано повышения частоты приступов стенокардии после внезапного прекращения применения лекарственного средства. Улучшение увеличение продолжительности переносимых нагрузок у женщин составляло примерно 33 % от показателя, наблюдаемого у мужчин, при применении дозы 1000 мг 2 раза в сутки. Однако как у мужчин, так и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и применения нитроглицерина. Учитывая дозозависимость побочных эффектов и схожую эффективность при назначении доз 750 мг и 1000 мг 2 раза в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг 2 раза в сутки.

В ходе второго исследования ERICA ранолазин добавляли к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендуемая доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, принимавшие ранолазин в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем — в дозе 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 недель в дополнение к одновременной терапии амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты пролонгированного действия. При применении ранолазина было достигнуто значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с показателями при приеме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина уменьшилось примерно на 1 единицу в неделю.

В исследовании MARISA — основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы, — ранолазин применяли в качестве монотерапии. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие ранолазин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, 1000 мг 2 раза в сутки, 1500 мг 2 раза в сутки и плацебо: каждое из лекарственных средств в течение 1 недели по перекрестной схеме. Ранолазин продемонстрировал значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении увеличения продолжительности переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента мента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза –эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трёх дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг 2 раза в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг 2 раза в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приема дозы 1500 мг, однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг 2 раза в сутки была исключена из дальнейшего исследования.

По результатам крупного исследования с жёсткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ГКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (отношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти в связи с сердечными заболеваниями (отношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 в анамнезе была стенокардия. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, принимавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для пациентов со стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р

В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, поэтому выводы относительно эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов сделать невозможно.

В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI) , ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. В первичной составляющей конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под воздействием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождавшейся реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2 %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), соотношение рисков 0,95, 95 % ДИ 0,82–1,10, p = 0,48. Риск летальности от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжких нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации по поводу сердечной недостаточности был схожим во всех группах; однако тяжкие нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно). Также наблюдалось значительное увеличение смертности от всех причин у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

Фармакокинетика.

После перорального приема ранолазина максимальная концентрация (Сmax) ранолазина в плазме крови обычно наблюдается через 2–6 часов. При приеме 2 раза в сутки равновесное состояние обычно достигается в течение 3 суток.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50 % с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие ранолазина усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 мг до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация -время» (AUC) в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Cmax составляла в среднем примерно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства по 500 мг 2 раза в сутки. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Примерно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином и в незначительной степени — с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 180 л.

Выведение

Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Менее 5 % дозы выделяется с мочой и калом в неизменном виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [14C] ранолазина у здоровых добровольцев 73 % радиоактивности определяется в моче и 25 % — в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при её повышении. Период полувыведения составляет примерно 2–3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального приема ранолазина составляет примерно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции.

Биотрансформация

Ранолазин подвергается быстрой и обширной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального приема 500 мг [14C]-ранолазина примерно 13 % радиоактивности обнаруживается в плазме крови.

Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются наиболее важными. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный показатель у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25 %.

Особые группы пациентов

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых добровольцев.

Влияние пола

Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела

У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

ЗСН классов NYHA III–IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность

Проведенные исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была отмечена значительная индивидуальная вариабельность значения AUC у исследуемых пациентов с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

В ходе популя фармакокинетического анализа было выявлено усиление действия ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было выявлено усиление действия ранолазина в 1,3–1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика ранолазина была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные о применении ранолазина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких больных наблюдалось более выраженное увеличение интервала QT.

Дети

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (

Доклинические данные по безопасности

Побочные реакции на применение ранолазина, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но выявлялись у животных в виде действия, сходного с клиническим воздействием: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, примерно в 3 раза превышающей предлагаемую максимальную клиническую дозу.

Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не зафиксировано никакого воздействия на адренокортикальную ось.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сутки (150 мг/м2/сутки) у мышей и 150 мг/кг/сутки (900 мг/м2/сутки) у крыс не наблюдалось какого-либо значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимальной рекомендуемой дозы для человека, равной 2 г на мг/м2, и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.

У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, вызывавшее повышение показателя AUC соответственно в 3,6 или 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.

Исследования эмбриофетотоксичности проводились на крысах и кроликах. При AUC ранолазина в плазме крови самки, аналогичном ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне AUC у самок, в 2 раза превышавшем ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самок в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса осификации. Когда экспозиция у кормящих самок в 1, 3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальная смертность потомства не была зафиксирована, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно было доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции ции, аналогичных таким у людей.

Лекарственное средство Ранозин® применяется отдельно или в комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии, прежде всего у пациентов, у которых при применении антиангинальных препаратов первой линии (бета-блокаторы и/или антагонисты кальция) не было достигнуто надлежащего эффекта или развилась непереносимость.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

- Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина

- Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени.

- Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон).

- Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например, тошнота, головокружение). Во время лечения ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает, в зависимости от дозы, средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Пациентам, принимающим дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы лекарственного средства Ранозин®. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства Ранозин® (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Пациентам, принимающим ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы лекарственного средства Ранозин®. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значения равновесных концентраций ранолазина примерно до 95 %. Не следует начинать применение препарата Ранозин® во время применения индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме крови в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62 %.

Взаимодействие ранолазина с другими лекарственными средствами

Ранолазин является ингибитором P-gp, обладающим интенсивностью действия от средней до высокой степени, и слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрацию субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.

При назначении лекарственного средства Ранозин® может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку лекарственное средство Ранозин® может повышать концентрацию указанных лекарственных средств в плазме крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

Потенциал угнетения CYP2B6 не оценивался. При одновременном применении лекарственного средства Ранозин® с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с ранолазином, поэтому необходимо проводить мониторинг уровня дигоксина в начале и по завершении применения лекарственного средства Ранозин®.

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию в плазме крови лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. Для пациентов, принимающих лекарственное средство Ранозин® в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Аторвастатин

Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35% . При приеме лекарственного средства Ранозин® может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.

При приеме лекарственного средства Ранозин ® может потребоваться снижение дозы других статинов, метаболизируемых CYP3A4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Применение ранолазина у пациентов, получавших такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови. В случае назначения лекарственного средства Ранозин® пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендуется при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые органическим катион-2-транспортером (OCT2) При применении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки пациентам с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут изменяться в той же степени.

Существует теоретический риск того, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск желудочковых аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Следует проявлять осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина пациентам, у которых возможно усиление его действия, при следующих состояниях:

- одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

- одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

- печеночная недостаточность легкой степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»);

- почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);

- пациенты пожилого возраста (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);

- пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);

- ХСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

У пациентов, у которых присутствуют несколько из указанных выше факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависящих от дозы. При применении ранолазина у пациентов с сочетанием нескольких вышеуказанных факторов следует проводить частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует снизить или прекратить лечение.

Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящий к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у пациентов с недостаточной активностью CYP2D6 (пациенты с замедленным метаболизмом) по сравнению с пациентами с высокой активностью CYP2D6 (пациенты с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеуказанные предостережения разработаны с учётом возможного риска для пациентов с замедленным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Пациентам, у которых установлен (например, путем генотипирования) или известен интенсивный статус метаболизма CYP2D6, лекарственное средство Ранозин® следует применять с осторожностью при наличии у пациента комбинации нескольких указанных выше факторов риска.

Удлинение интервала QT

Блокирование IKr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных в ходе исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации лекарственного средства в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно соответствует увеличению от 2 мс до 7 мс для диапазона концентраций ранолазина в плазме крови при назначении его в дозе от 500 мг до 1000 мг 2 раза в сутки. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов с синдромом врождённого удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе или с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTс (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно проводить регулярный контроль функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Азокраситель E102 (таблетка по 750 мг): лекарственное средство содержит азокраситель тартразин E 102, который может вызывать аллергические реакции.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке пролонгированного действия, то есть практически не содержит натрия.

Применение во время беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении ранолазина у беременных ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных не выявили какого-либо вредного воздействия лекарственного средства на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния ранолазина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранолазин может вызывать головокружение, размытость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может негативно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства «Ранозин®» составляет 375 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки, в зависимости от реакции пациента дополнительно повышена до рекомендуемой максимальной дозы 750 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика») .

Если у пациента наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например, головокружение, тошнота, рвота), то доза лекарственного средства Ранозин® может быть снижена до 500 мг или 375 мг 2 раза в сутки. Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят после снижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp

Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, флюконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лекарственное средство Ранозин® противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения») . Лекарственное средство Ранозин® противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). В пожилом возрасте действие ранолазина может усилиться из-за возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Низкая масса тела

Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Подбор дозы следует проводить с осторожностью у пациентов со ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Лекарственное средство Ранозин®, таблетки пролонгированного действия, следует глотать целиком, не измельчая, не ломая и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность ранолазина у детей в возрасте до 18 лет не изучались.

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, помимо этих побочных реакций, отмечались диплопия, заторможенность и потеря сознания. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62 % ранолазина связывается связывается с белками плазмы крови, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о преднамеренной передозировке ранолазином, который применяли отдельно или в комбинации с другими препаратами, что привело к летальному исходу.

Побочные реакции у пациентов, применяющих ранолазин, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы III, в которых участвовали 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию ранолазином.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, с разбивкой по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики

Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, затуманенное сознание, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Частота неизвестна: миоклония.

Со стороны органов зрения

Нечасто: нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: приливы, артериальная гипотензия.

Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпитаксис).

Редко: ощущение сдавленности в горле.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: запор, рвота, тошнота.

Нечасто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в желудке.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения и реакции в месте введения

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня печеночных ферментов.

Профиль побочных реакций в целом схож с профилем, полученным в ходе исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось о возникновении острой почечной недостаточности с частотой менее 1 % у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных реакций при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных реакций. Повышение частоты возникновения побочных реакций наблюдалось у пациентов, принимавших ранолазин в ходе исследования R связаны с клинически значимым повышением частоты побочных реакций.

Повышение частоты побочных реакций наблюдалось у пациентов, принимавших ранолазин в ходе исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика») . В ходе этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки или плацебо в течение 70 недель. В ходе этого исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, принимавшей ранолазин (2,2 % по сравнению с 1,0 % в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки встречались чаще у пациентов, принимавших 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,0 % по сравнению с 0,2 % соответственно), однако частота возникновения инсульта не различалась в этих терапевтических группах (1,7 % в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5 % в группе плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела

В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожи с теми, что наблюдались в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (³ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (˂ 75 лет) при применении ранолазина (частота, скорректированная с учётом плацебо) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), артериальная гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %).

У больных с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени (клиренс креатинина ³ 30–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %).

Как правило, тип и частота побочных реакций, наблюдаемых у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с аналогичными реакциями у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у пациентов с низкой массой тела плацебо-скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %).

Лабораторные показатели

У здоровых добровольцев и у пациентов, принимавших ранолазин, было отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что согласуется с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в пачке.

По рецепту.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.