Пури-нетол таблетки 50 мг флакон №25

действующее вещество: mercaptopurine monohydrate;

1 таблетка содержит меркаптопурина моногидрата 50 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный модифицированный, магния стеарат, кислота стеариновая.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с распределительной чертой и гравировкой «РТ» над ней и «50» под ней, с другой стороны гладкие.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Меркаптопурин. Код ATХ L01B B02.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Меркаптопурина моногидрат – это сульфгидрильный аналог пуриновой основы аденина и гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит.

Меркаптопурина моногидрат – это неактивные пролекарства, которые действуют как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности требуют поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма в нуклеотиды тиогуанина (НТГ). Метаболиты моногидрата меркаптопурина нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах лекарственного средства. Между меркаптопурином моногидратом и 6-тиогуанином обычно существует перекрестная резистентность.

Фармакодинамические эффекты

Цитотоксический эффект моногидрата меркаптопурина может быть связан с уровнем производных меркаптопурина моногидрата нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией меркаптопурина моногидрата в плазме крови.

Фармакокинетика.

Всасывание

Биодоступность меркаптопурина моногидрата при пероральном приеме сильно различается у разных людей, что может быть результатом метаболизма первого прохождения. После приема препарата перорально в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела у семи детей биодоступность составляла в среднем 16% принятой дозы (при колебаниях в пределах от 5% до 37%). После перорального введения моногидрата меркаптопурина в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель Cmax составлял 0,89 µM (диапазон 0,29–1,82 µM), а показатель Tmax – 2,2 часа (ди.

Средняя относительная биодоступность моногидрата меркаптопурина была примерно на 26% ниже после приема с пищей и молоком по сравнению с введением после голодания в течение ночи. Меркаптопурина моногидрат нестабильный в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад 30% в течение 30 минут) (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Концентрации моногидрата меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМР) после внутривенного или перорального введения являются низкими или вообще незначительными (соотношение СМР: плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМР после интратекального введения оказываются более высокими.

Биотрансформация

Меркаптопурина моногидрат интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких степеней. Из-за сложного метаболизма блокирование одного отдельного фермента не может объяснить все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Доминирующими ферментами, отвечающими за метаболизм меркаптопурина моногидрата или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанин-фосфорибозил. Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов принимают участие следующие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется много других неактивных метаболитов.

Определенные данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме моногидрата меркаптопурина, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение моногидратом меркаптопурина. Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации тиогуанина нуклеотидов (см. раздел «Особенности применения»).

Элиминация

В исследовании с участием 22 взрослых пациентов было выявлено, что средний клиренс моногидрата меркаптопурина и период полураспада после внутривенной инфузии составляет 864 мл/мин/м 2 и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составил 191 мл/мин/ м2 . После введения только около 20% полученной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде. В исследовании у 7 детей средний клиренс моногидрата меркаптопурина и период полураспада после внутривенной инфузии составил 719 (±610) мл/мин/м 2 и 0,9 (±0,3) часа соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования применения пациентам пожилого возраста не проводились (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Исследования пролекарства меркаптопурина моногидрата не выявили разницы в фармакокинетике меркаптопурина моногидрата у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку об активных метаболитах меркаптопурина моногидрата при нарушении функции почек известно немного, рекомендуется назначать уменьшенные дозы меркаптопурина моногидрата пациентам с нарушениями функции почек (см. Способ применения и дозы).

Меркаптопурина моногидрат и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа: около 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов во время диализа.

Нарушение функции печени

Проведены исследования пролекарства меркаптопурина моногидрата в трех группах пациентов с трансплантированной почкой: без заболеваний печени, с нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом. Исследование продемонстрировало, что экспозиция моногидрата меркаптопурина была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см. Способ применения и способ применения).

Лечение острого лейкоза у взрослых, подростков и детей при:

- остром лимфобластном лейкозе (ГЛЛ);

- остром промиелоцитарном лейкозе (ГПЛ)/остром миелоидном лейкозе М3 (ГМЛ М3).

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.

Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение моногидрата меркаптопурина с пищей может несколько снижать его системную экспозицию. Меркаптопурина моногидрат можно принимать с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать свой метод приема для предотвращения значительного колебания экспозиции. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу, фермент, метаболизирующий меркаптопурина моногидрат, и это может привести к снижению концентрации меркаптопурина моногидрата в плазме крови.

Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие моногидрата меркаптопурина

Рыбавирин

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению производства активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжелой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарства моногидрата меркаптопурина и рибавирина; ввиду этого сопутствующее применение рибавирина и меркаптопурина моногидрата не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Миелосупрессивные препараты

Следует с осторожностью применять комбинацию моногидрата меркаптопурина с другими миелосупрессивными препаратами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы

Алопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к угнетению процесса превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиосечевую кислоту. При одновременном применении аллопуринола и меркаптопурина моногидрата следует применять только 25% от обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку аллопуринол снижает уровень метаболизма меркаптопурина моногидрата ксантиноксидазой.

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут задерживать метаболизм моногидрата меркаптопурина. Не рекомендуется сопутствующее применение этих препаратов, поскольку недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы.

Аминосалицилаты

Получены in vitro и in vivo данные, показывающие, что производные аминосалицилатов (например олсалазин, месалазин или сульфасалазин) угнетают фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы меркаптопурина моногидрата.

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м 2 перорально приводил к увеличению AUC моногидрата меркаптопурина примерно на 31%, тогда как дозы 2 или 5 г/м 2 внутривенно увеличивали AUC меркаптопурина моногидрата на 69 и 93% соответственно. Учитывая это, если моногидрат меркаптопурина вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу препарата необходимо скорректировать, а показатель лейкоцитов в крови следует тщательно контролировать.

Инфликсимаб

Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном, пролекарством меркаптопурина моногидрата и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн в течение длительного времени, наблюдалось временное повышение уровней 6-TГН (6-тиогуаниновый нуклеотид, активный метаболит азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба. Показатели восстанавливались до прежнего уровня через 3 месяца. Таким образом, при одновременном применении лекарственного средства Пури-Нетол и инфликсимаба рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей.

Воздействие моногидрата меркаптопурина на другие лекарственные средства

Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки противопоказано из-за риска летального заболевания у иммуноскомпроментированных пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется проводить вакцинацию другими живыми вакцинами иммуноскомпрометированным пациентам (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина при сопутствующем применении с моногидратом меркаптопурина. Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение) при одновременном применении пероральных антикоагулянтов.

Противоэпилептические средства

Цитотоксические средства могут снижать абсорбцию фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови. Также возможны изменения уровня других противоэпилептических лекарственных средств. Следует тщательно контролировать уровень противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови в течение лечения моногидратом меркаптопурина. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы.

Меркаптопурина моногидрат – это активный цитостатический препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.

Безопасное обращение с таблетками меркаптопурина моногидрата

При обращении с таблетками меркаптопурина моногидрата рекомендуется соблюдать действующие местные рекомендации и/или правила по обращению и утилизации цитотоксических препаратов.

Каждый проводящий манипуляции с лекарственным средством Пури-Нетол должен вымыть руки до и после введения препарата. Чтобы уменьшить риск нежелательного воздействия, родители и лица, ухаживающие за пациентом, должны одевать одноразовые перчатки во время манипуляций с лекарственным средством Пури- Нетол .

Необходимо избегать контакта лекарственного средства Пури-Нетол с кожей или слизистыми оболочками. При попадании лекарственного средства Пури-Нетол на кожу или слизистые его следует немедленно и тщательно смыть водой с мылом.

Женщинам, которые беременны, планируют беременность или кормят грудью, не следует работать с лекарственным средством Пури-Нетол ( см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Родителям/опекунам и пациентам следует посоветовать хранить лекарственное средство Пури-Нетол в недоступных и незаметных для детей местах, желательно в запертом шкафу. Случайное проглатывание ребенком может привести к летальному исходу.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Мониторинг

Поскольку моногидрат меркаптопурина оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентом.

Цитотоксичность и гематологический мониторинг

Лечение меркаптопурина моногидратом приводит к супрессии костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже – к анемии. При терапии необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно приостановить.

При своевременном отмене меркаптопурина моногидрата супрессия костного мозга обратима.

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказываться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию моногидрата меркаптопурина, вследствие чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения моногидратом меркаптопурина. Эта проблема может еще больше усугубляться в случае одновременного назначения препаратов, подавляющих тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших моногидрат меркаптопурина в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых лабораториях проводят анализ выявления дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые проявления токсичности. Учитывая это, необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели. Рекомендуется дальнейшее снижение дозы пациентам с гомозигитным дефицитом ТПМТ для предотвращения развития угрожающей жизни супрессии костного мозга.

Усиленный гематологический мониторинг рекомендуется при изменении различных лекарственных форм меркаптопурина.

Иммуносупрессия

При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ГЛЛ или ГМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не раньше, чем пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, повлекших иммуносупрессию, основное заболевание и другие факторы.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и моногидрат меркаптопурина. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления моногидрата меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе необходимо обеспечить частое проведение соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование.

Дозу моногидрата меркаптопурина может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность

Меркаптопурина моногидрат гепатотоксический, поэтому необходимо каждую неделю в течение лечения контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксические препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленного отмены моногидрата меркаптопурина в случае появления желтухи (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная токсичность

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и гиперурикезурии с риском развития мочекислой нефропатии. Гидратация и подщелачивание мочи может минимизировать потенциальные осложнения со стороны почек.

Нарушение функции почек и/или печени

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении моногидрата меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы у пациентов и тщательно контролировать гематологический ответ.

Панкреатит при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (применение по незарегистрированному показанию)

О случаях панкреатита сообщалось с частотой от ≥ 1/100 до

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения моногидратом меркаптопурина, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Такие пациенты обычно нуждаются в применении к сниженным дозам, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415 > Т имеет этническую вариабельность: около 10 % у представителей народов Восточной Азии, 4 % – Латинской Америки, 0,2 % – Европы и 0 % – Африки. Во всяком случае, следует тщательно мониторить гематологические показатели.

Перекрестная резистентность

Обычно наблюдается перекрестная резистентность между моногидратом меркаптопурина и 6-тиогуанином.

Гиперчувствительность

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к меркаптопурину моногидрата, не рекомендуется применять его предшественник – азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили гиперчувствительность к меркаптопурину моногидрата, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством меркаптопурина моногидрата, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к меркаптопурину моногидрату до начала лечения.

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось повышение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с почечноклеточной карциномой, получившего неустановленную дозу меркаптопурина моногидрата, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, которые получали дозы 0,4–1.

Учитывая действие меркаптопурина моногидрата на клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), он является потенциально канцерогенным, поэтому следует учитывать теоретический риск канцерогенеза во время лечения.

Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших моногидрат меркаптопурина в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал моногидрат меркаптопурина для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, но остается невыясненным, было ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение меркаптопурина моногидрат.

У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения моногидратом меркаптопурина и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз.

Через 12,5 лет после лечения меркаптопурина моногидратом миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.

Получены сообщения о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ЗЗК) ( неутвержденное показание), получавших азатиоприн (пролекарство меркаптопурина моногидрата) в комбинации с анти-ФНО альфа антителами или без них. Это редкий тип Т-клеточной лимфомы с агрессивным течением заболевания, который обычно летальный (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая моногидрат меркаптопурина, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), сарком (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ . Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных препаратов может способствовать частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств.

Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных препаратов (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в том числе летальным. Комбинация многих иммуносупрессивных препаратов, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ).

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающим жизни, которая может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ЗЗК) (неутвержденное показание), которые потенциально могут иметь повышенную чувствительность к развитию этого состояния при применении меркаптопурина моногидрата. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а моногидрат меркаптопурина необходимо отменить. Врачам следует быть внимательными по отношению к таким инфекциям, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.

Расстройства метаболизма и питания

Введение аналогов пурина – азатиоприна и меркаптопурина – может нарушать метаболизм ниацина, что потенциально приводит к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Сообщалось о нескольких таких случаях при применении азатиоприна и меркаптопурина, особенно у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Диагноз пелагры следует рассматривать у пациента с локализованной пигментированной сыпью (дерматит), гастроэнтеритом (диарея) или неврологическими нарушениями, включая снижение когнитивных способностей (деменция). Необходимо начать соответствующие лечебные мероприятия с добавлением ниацина/никотинамида, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема азатиоприна.

Дети

У детей с ГЛЛ, получающих терапию меркаптопурина моногидратом, сообщали о симптоматической гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство извещенных случаев наблюдали у детей в возрасте до 6 лет или с низким индексом массы тела.

Инфекции

У пациентов, получавших лечение моногидратом меркаптопурина отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечение.

Перед началом лечения следует учитывать предварительный контакт или заражение вирусом ветряной оспы. При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций на этот счет, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует придерживаться местных рекомендаций на этот счет, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих моногидрат меркаптопурина для лечения ГЛЛ, сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антимикробную терапию и поддерживающее лечение.

Синдром Лёша – Нихана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни моногидрат меркаптопурина, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с редким врожденным состоянием – полным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша – Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять моногидрат меркаптопурина или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, получающие моногидрат меркаптопурина, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить нахождение под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Вспомогательные вещества

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Взаимодействия

Ингибиторы ксантиноксидазы

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, пациентам следует принимать только 25% обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма меркаптопурина моногидрата (см. разделы средствами и другими видами взаимодействий»).

Антикоагулянты

При одновременном применении антикоагулянтов с моногидратом меркаптопурина рекомендуется усиленный мониторинг МНВ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дефицит ТПМТ

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказываться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию моногидрата меркаптопурина, вследствие чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения моногидратом меркаптопурина. Эта проблема может еще больше усугубляться в случае одновременного назначения препаратов, подавляющих тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших моногидрат меркаптопурина в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Приблизительно 0,3% (1:300) пациентов обладают слабой или отсутствующей активностью этого фермента. Приблизительно 10% пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ и 90% имеют нормальную активность ТПМТ. Также существует группа, составляющая около 2%, обладающая высокой активностью ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ выявления дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые проявления токсичности. Учитывая это, необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.

Контрацепция у мужчин и женщин

Доказательства тератогенности меркаптопурина моногидрата для человека неоднозначны. Как сексуально активные мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее трех месяцев после введения последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали эмбриотоксические и эмбриолетальные эффекты.

Беременность

Меркаптопурина моногидрат не следует применять беременным пациенткам или планирующим беременность, без тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Продемонстрирована значимая передача моногидрата меркаптопурина и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость.

Сообщали о преждевременных родах и низкой массе тела ребенка при рождении, если женщина испытывала влияние меркаптопурина моногидрата во время беременности. Также сообщали о врожденных пороках и спонтанных выкидышах после применения лекарственного средства во время беременности. Поступали сообщения о множественных врожденных пороках у детей, матери которых получали меркаптопурина моногидрат в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Последний эпидемиологический отчет свидетельствует об отсутствии повышенного риска преждевременных родов, низкой массы тела у новорожденного при своевременных родах или наличии врожденных аномалий в случаях, когда женщины во время беременности получали моногидрат меркаптопурина.

Рекомендуется, чтобы новорожденные, матери которых получали моногидрат меркаптопурина во время беременности, находились под наблюдением относительно нарушений со стороны гематологической и иммунной систем.

Экспозиция у матери

После лечения моногидратом меркаптопурина в виде однокомпонентной химиотерапии в течение беременности у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили до оплодотворения или после первого триместра.

Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших препарат. Сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками после применения моногидрата меркаптопурина в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам.

Экспозиция у отца

Сообщали о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после воздействия моногидрата меркаптопурина на отца.

Кормление грудью

Меркаптопурина моногидрат выявляли в молозиве и грудном молоке пациенток, получавших терапию азатиоприном. Поэтому женщины, получающие моногидрат меркаптопурина, не должны кормить грудью.

Репродуктивная функция

Влияние терапии меркаптопурина моногидратом на фертильность человека неизвестно.

Получены сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, лечившихся в детстве или юности.

Сообщалось о случаях транзиторной олигоспермии после лечения моногидратом меркаптопурина в комбинации с кортикостероидами.

Нет данных о влиянии моногидрата меркаптопурина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Ввиду фармакологических свойств лекарственного средства нельзя предусмотреть возможность его влияния на эти виды активности.

Лечение моногидратом меркаптопурина следует проводить только под наблюдением врача или другого работника здравоохранения, имеющего опыт ведения пациентов с ГЛЛ и ГПЛ (ГМЛ М3).

Доза определяется тщательно контролируемой гематотоксичностью. Дозу следует тщательно подбирать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и применяемого протокола лечения.

В зависимости от фазы лечения начальные или целевые дозы должны быть ниже у пациентов с пониженной активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) или его отсутствием (см. раздел «Особенности применения»).

Меркаптопурина моногидрат можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациент должен стандартизировать способ приема. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Меркаптопурина моногидрат следует принимать не менее 1 часа до или через 2 часа после приема молока или молочных продуктов.

Фармакокинетика и эффективность моногидрата меркаптопурина изменяются в течение суток. Прием препарата вечером по сравнению с утренним приемом может снизить риск рецидива. Поэтому суточную дозу меркаптопурина следует принимать вечером.

Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день или 50–75 мг/м 2 площади тела в день, но доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых вместе с моногидратом меркаптопурина.

Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Меркаптопурина моногидрат применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза, следует учесть данные научной литературы и современные руководства по лечению.

Исследования с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что применение меркаптопурина моногидрата в вечернее время снижает риск рецидива болезни по сравнению с приемом утром.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени, и при их нарушении дозу моногидрата меркаптопурина следует уменьшать.

Нарушение функции почек

Поскольку фармакокинетику моногидрата меркаптопурина официально не изучали при нарушении функции почек, нет возможности предоставить конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению выведения моногидрата меркаптопурина и его метаболитов и, следовательно, к большему кумулятивному эффекту, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции почек. Пациенты должны под тщательным наблюдением возникновения побочных реакций, зависимых от дозировки препарата.

Нарушение функции печени

Поскольку фармакокинетику моногидрата меркаптопурина официально не изучали при нарушении функции печени, нет возможности предоставить конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку существует возможность замедления выведения меркаптопурина моногидрата, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции печени. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением побочных реакций, зависимых от дозирования препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Переход по применению таблеток на прием пероральной суспензии и наоборот

Существует также пероральная суспензия моногидрата меркаптопурина. Пероральная суспензия и таблетки меркаптопурина моногидрата не биоэквивалентны относительно максимальной концентрации в плазме крови, поэтому рекомендуется усиленный гематологический мониторинг пациента при изменении форм препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Комбинация с ингибиторами ксантиноксидазы

При одновременном применении моногидрата меркаптопурина с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, следует применять только 25% от обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку эти лекарственные средства снижают скорость катаболизма меркаптопурина моногидрата. Одновременное применение с другими ингибиторами ксантиноксидазы, такими как фебуксостат, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с дефицитом ТПМТ

Меркаптопурина моногидрат метаболизируется полиморфным ферментом ТПМТ. У пациентов с унаследованной малой или полностью отсутствующей активностью S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения меркаптопурина моногидратом при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы препарата. Оптимальная начальная дозировка для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена. Генотипирование или фенотипирование ТПМТ можно использовать для выявления пациентов с отсутствием или пониженной активностью ТПМТ.

Тестирование ТПМТ не может заменить гематологический мониторинг у пациентов, получающих моногидрат меркаптопурина (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения моногидратом меркаптопурина (см. раздел «Особенности применения»). Такие пациенты обычно нуждаются в применении к сниженным дозам, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). До начала терапии моногидратом меркаптопурина рекомендуется провести генотипическое тестирование вариантов NUDT15. В любом случае необходим тщательный гематологический мониторинг.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Симптомы

Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсическим эффектом является влияние на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность более выражена при хронической передозировке чем при однократном приеме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта.

Риск передозировки повышается, если вместе с моногидратом меркаптопурина применяют ингибиторы ксантиноксидазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение

Поскольку антидот препарата неизвестен, следует тщательно контролировать параметры крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости – переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке моногидрата меркаптопурина могут быть эффективными только в пределах 60 минут после приема препарата.

Дальнейшее лечение случаев передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).

На сегодняшний день не хватает современных клинических данных относительно меркаптопурина моногидрата, которые могли бы быть основой для точного определения частоты развития побочных эффектов. Категория частоты оценена для перечисленных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчет частоты невозможен. Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в сочетании с другими лекарственными средствами.

Главным побочным эффектом при применении моногидрата меркаптопурина является супрессия костного мозга, что приводит к лейкопении и тромбоцитопении.

Для классификации частоты развития побочных реакций используют следующие условные категории:

очень часто (≥1/10);

часто (от ≥ 1/100 до

нечасто (от ≥ 1/1000 до

редко (от ≥ 1/10 000 до

очень редко (

неизвестно (нельзя оценить частоту по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

#У детей.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны гепатобилиарной системы

Меркаптопурина моногидрат гепатотоксический как для животных, так и людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный стаз.

Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще возникают при превышении рекомендованных доз 2,5 мг/кг массы тела или 75 мг/м 2 поверхности тела в день.

Наблюдение за показателями печеночной функции позволяет выявить токсическое влияние препарата на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. При своевременном прекращении приема моногидрата меркаптопурина явления гепатотоксичности являются обратимыми, но существуют сообщения о летальном повреждении печени.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Аспен Бад-Ольдесло ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия

Индустриштрассе 32 - 36, 23843 Бад-Ольдесло, Германия.