Инструкция Прадакса капсулы твердые 110 мг блистер №60 акция Медикард
ПРАДАКСА® (PRADAXA)
DABIGATRANUM ETEXILATUM B01A E07
Boehringer Ingelheim
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. тверд. 75 мг блистер, № 10, № 30, № 60
капс. тверд. 75 мг фл., № 60
| Дабигатрана этексилат | 75 мг |
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза и др.
№ UA/10626/01/01 от 15.05.2015 до 15.05.2020
капс. тверд. 110 мг блистер, № 10, № 30, № 60
капс. тверд. 110 мг фл., № 60
| Дабигатрана этексилат | 110 мг |
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза и др.
№ UA/10626/01/02 от 15.05.2015 до 15.05.2020
капс. тверд. 150 мг блистер, № 30, № 60
| Дабигатрана этексилат | 150 мг |
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза и др.
№ UA/10626/01/03 от 05.10.2012 до 05.10.2017
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза. Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови.
Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамическое влияние. Существует тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта на основании исследований.
Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТВ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сопоставить с ожидаемым. ВСК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов. Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью.
Фармакокинетика. После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.
После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.
Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с Cmax в плазме крови, которые достигаются через 2 ч после приема препарата.
Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч.
Пероральная биодоступность может быть повышена на 75% по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулы и применять пеллеты отдельно (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Cmax и AUC были пропорциональны дозе. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял около 12–14 ч. Т½ был независимым от дозы. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольца мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч после приема дабигатрана.
Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью около 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица 1. Т½ дабигатрана в зависимости от функции почек
| ≥80 | 13,4 (25,7; 11,0–21,6) |
| ≥50–<80 | 15,3 (42,7; 11,7–34,1) |
| ≥30–<50 | 18,4 (18,5; 13,3–23,0) |
| <30 | 27,2 (15,3; 21,6–35,0) |
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин, продолжительностью 4 ч и скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана с 50 до 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали увеличение AUC с 40 до 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе RE-LY исследования: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Масса тела. Концентрации дабигатрана примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ограничены данные по категории пациентов с массой тела <50 кг.
Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было на 40–50% выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. У пациентов женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема дозы. Коррекция дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Субстратом транспортера P-гликопротеина (P-gp) является пролекарство дабигатрана этексилат, а не дабигатран. Поэтому исследовали одновременное применение с ингибиторами P-gp транспорта (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тикагрелор и кетоконазол) и индукторами (рифампицин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными веществами: аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).
ПОКАЗАНИЯ:
Прадакса капсулы 75 мг и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
Прадакса капсулы 110 мг и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.
ПРИМЕНЕНИЕ:
первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава. Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 220 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 110 мг. Применение следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего в течение 10 дней.
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава. Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 220 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 110 мг. Лечение следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего в течение 28–35 дней.
Для нижеуказанных групп пациентов рекомендуемая доза Прадаксы составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг:
пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) (см. Пациенты с нарушениями функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии));
пациенты, которые одновременно применяют верапамил, амиодарон, хинидин (см. Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами P-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии));
пациенты в возрасте от 75 лет (см. Пациенты пожилого возраста (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии)).
Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.
Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов:
перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).
Метод, который использовался для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) при клинической разработке Прадаксы — это метод Кокрофта — Голта (приведен ниже).
Для креатинина в мкмоль/л:
1,23 ∙ (140 – возраст (лет)) ∙ масса тела (кг)
КЛкр (мкмоль/л) = —————————————————————————————————————— ∙ 0,85 (для женщин).
креатинин в плазме крови (мкмоль/л)
Для креатинина в мг/дл:
(140 – возраст (лет)) ∙ масса тела (кг)
КЛкр (мг/дл) = ———————————————————————————————————— ∙ 0,85 (для женщин).
72 ∙ креатинин в плазме крови (мг/дл)
Этот метод рекомендован для оценки клиренса креатинина у пациентов перед началом и во время лечения препаратом Прадакса.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Клинический опыт применения у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) ограничен. Лечение этой группы больных следует проводить с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для пациентов, принимающих дабигатрана этексилат с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу препарата Прадаксы следует снизить до 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Клинический опыт применения у пациентов пожилого возраста (>75 лет) ограничен. Лечение этой группы больных следует проводить с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поскольку почечную недостаточность у лиц пожилого возраста (>75 лет) могут выявлять часто, то перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациентам, принимающим препарат Прадакса, следует оценивать функцию почек в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и др.) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Пациенты с нарушениями функции печени (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, который более чем в 2 раза превышал верхнюю границу нормы (ВГН), были исключены из клинических исследований по предотвращению ВТЭ-осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава. Нет опыта применения препарата в этой группе больных, поэтому применение препарата Прадакса не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые ожидаемо влияют на выживание, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Масса тела (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 ч до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например в/в нефракционированный гепарин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пропущенная доза (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более факторами риска (предотвращение ИНФП). Рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Лечение должно быть длительным.
Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых. Рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом. Продолжительность лечения необходимо определять индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска развития кровотечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Кратковременное лечение (не менее 3 мес) должно базироваться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а продолжительное лечение должно основываться на факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.
Предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ. Для нижеуказанных групп пациентов рекомендуемая суточная доза препарата Прадакса составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки:
пациенты в возрасте старше 80 лет;
пациенты, одновременно применяющие верапамил.
Для нижеуказанных групп пациентов рекомендованную суточную дозу препарата Прадакса 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения:
пациенты в возрасте 75–80 лет;
пациенты с умеренной почечной недостаточностью;
пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом;
другие пациенты с повышенным риском кровотечения.
Для ТГВ/ЛЭ рекомендуют применять 220 мг препарата Прадакса — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки, данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.
См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
В случае непереносимости дабигатрана пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения ТГВ/ЛЭ.
Пациенты пожилого возраста (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациентам в возрасте 75–80 лет следует применять суточную дозу 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. В случае, когда риск тромбоэмболии ниже, а риск кровотечения — выше, по усмотрению врача индивидуально может быть установлена доза 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам в возрасте старше 80 лет следует применять суточную дозу 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки, поскольку у этих пациентов повышен риск кровотечения.
Поскольку почечная недостаточность у лиц пожилого возраста (>75 лет) может отмечаться часто, то перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). У пациентов, принимающих препарат Прадакса, следует оценивать функцию почек не менее 1 раза в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и др.) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Пациенты с риском кровотечения (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА) следует тщательно контролировать клинически (относительно признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента. Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если отмечают чрезмерную экспозицию дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется доза 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.
Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначена доза 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки — из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Оценка функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Для всех пациентов:
перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек;
следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).
Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет. Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек не менее 1 раза в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и др.).
Метод, который использовался для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) при клинической разработке препарата Прадакса — это метод Кокрофта — Голта (приведен ниже).
Для креатинина в мкмоль/л:
1,23 ∙ (140 – возраст (лет)) ∙ масса тела (кг)
КЛкр (мкмоль/л) = ——————————————————————————————————————— ∙ 0,85 (для женщин).
креатинин в плазме крови (мкмоль/л)
Для креатинина в мг/дл:
(140 – возраст (лет)) ∙ масса тела (кг)
КЛкр (мг/дл) = —————————————————————————————————— ∙ 0,85 (для женщин).
72 ∙ креатинин в плазме крови (мг/дл)
Этот метод рекомендован для оценки клиренса креатинина у пациентов перед началом и во время лечения препаратом Прадакса.
Нарушение функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–≤80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для лиц с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечения возможно снижение дозы препарата Прадакса до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Пациентам, принимающим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и верапамил следует принимать в одно и то же время.
Масса тела (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но пациентам с массой тела <50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Нарушение функции печени (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, который более чем в 2 раза превышал ВГН, были исключены из основных исследований. Нет опыта применения препарата у таких пациентов, поэтому применение препарата Прадакса не рекомендуется для этой группы больных (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Переход с применения препарата Прадакса на прием парентерального антикоагулянта (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на применение парентерального антикоагулянта рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 ч до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например в/в нефракционированный гепарин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход с применения препарата Прадакса на прием агонистов витамина К (АВК). Условия перехода на применение АВК на основании клиренса креатинина:
≥50 мл/мин, начало применения АВК — 3 дня до отмены дабигатрана этексилата;
≥30–<50 мл/мин, начало применения АВК — 2 дня до отмены дабигатрана этексилата.
Поскольку Прадакса может повышать международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отображать эффект АВК только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента МНО следует рассматривать с осторожностью.
Переход с применения АВК на применение препарата Прадакса. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только МНО составляет <2.
Кардиоверсия (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии.
Пропущенная доза (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы осталось менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.
Способ применения (предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии, ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, это может повысить риск возникновения кровотечения (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Активные клинически значимые кровотечения.
Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозгу или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.
Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда нефракционированный гепарин применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживание.
Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Искусственный клапан сердца, что требует антикоагулянтной терапии.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
всего у 9% пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), и у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное лечение более 3 лет), у 14% пациентов, которых лечили по поводу ТГВ/ЛЭ, и 15% пациентов, которых лечили по поводу предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.
Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, которое выявляли примерно у 14% пациентов с кратковременным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава и у 16,5% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших терапию по поводу предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14% пациентов, которых лечили по поводу ТГВ/ЛЭ.
Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не являются сопоставимыми и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 2 и 3.
Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации, вызывать потерю трудоспособности, угрожать жизни или привести к летальному исходу.
В табл. 2 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследования первичного предотвращения ВТЭ после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ по системе органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10) , часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).
Таблица 2
| Со стороны системы крови и лимфатической системы | |||
| Анемия | Нечасто | Часто | Нечасто |
| Снижение уровня гемоглобина | Часто | Нечасто | Неизвестно |
| Тромбоцитопения | Редко | Нечасто | Редко |
| Снижение гематокрита | Нечасто | Редко | Неизвестно |
| Со стороны иммунной системы | |||
| Гиперчувствительность | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Высыпания | Редко | Нечасто | Нечасто |
| Зуд | Редко | Нечасто | Нечасто |
| Анафилактические реакции | Редко | Редко | Редко |
| Ангионевротический отек | Редко | Редко | Редко |
| Крапивница | Редко | Редко | Редко |
| Бронхоспазм | Неизвестно | Неизвестно | Неизвестно |
| Со стороны нервной системы | |||
| Внутричерепное кровоизлияние | Редко | Нечасто | Редко |
| Со стороны сосудистой системы | |||
| Гематома | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Кровотечение из раны | Нечасто | – | – |
| Кровоизлияние | Редко | Нечасто | Нечасто |
| Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | |||
| Носовое кровотечение | Нечасто | Часто | Часто |
| Кровохаркание | Редко | Нечасто | Нечасто |
| Со стороны пищеварительной системы | |||
| Желудочно-кишечное кровотечение | Нечасто | Часто | Часто |
| Абдоминальная боль | Редко | Часто | Нечасто |
| Диарея | Нечасто | Часто | Нечасто |
| Диспепсия | Редко | Часто | Часто |
| Тошнота | Нечасто | Часто | Нечасто |
| Ректальное кровотечение | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Геморроидальное кровотечение | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода | Редко | Нечасто | Нечасто |
| Гастоэзофагит | Редко | Нечасто | Нечасто |
| Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | Редко | Нечасто | Нечасто |
| Рвота | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Дисфагия | Редко | Нечасто | Редко |
| Гепатобилиарные нарушения | |||
| Повышение уровня АлАТ | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Повышение уровня АсАТ | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
| Нарушение функции печени/отклонение от нормы тестов функции печени | Часто | Нечасто | Нечасто |
| Повышение уровня печеночных ферментов | Нечасто | Редко | Нечасто |
| Гипербилирубинемия | Нечасто | Редко | Неизвестно |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | |||
| Кровоизлияние на коже | Нечасто | Часто | Часто |
| Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | |||
| Гемартроз | Нечасто | Редко | Нечасто |
| Со стороны мочевыделительной системы | |||
| Кровотечение из органов мочеполовой системы, включая гематурию | Нечасто | Часто | Часто |
| Общие нарушения | |||
| Кровоизлияние в месте инъекции | Редко | Редко | Редко |
| Кровоизлияние в месте введения катетера | Редко | Редко | Редко |
| Кровянистые выделения | Редко | – | – |
| Повреждения и осложнения при проведении процедур | |||
| Травматическое кровоизлияние | Нечасто | Редко | Нечасто |
| Постпроцедурная гематома | Нечасто | – | – |
| Постпроцедурное кровоизлияние | Нечасто | – | – |
| Постоперационная анемия | Редко | – | – |
| Постпроцедурные выделения | Нечасто | – | – |
| Выделения в ране | Нечасто | – | – |
| Кровоизлияние в месте разреза | Редко | Редко | Редко |
| Хирургические и медицинские процедуры | |||
| Дренаж раны | Редко | – | – |
| Постпроцедурный дренаж раны | Редко | – | – |
Первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии. Кровотечение. В табл. 3 приведены данные по количеству (n, %) пациентов, принимавших участие в двух основных исследованиях по предотвращению системной эмболии.
Таблица 3
| Количество пациентов | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
| Массивное кровотечение | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Любое кровотечение | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Виды массивных кровотечений, определенных в ходе исследований:
летальные кровотечения;
клинически значимое кровотечение выше ожидаемого уровня со снижением уровня гемоглобина ≥20 г/л (соответствует 1,24 ммоль/л);
клинически значимое кровотечение выше ожидаемого уровня, которое приводит к трансфузии не менее 2 единиц крови или осажденных эритроцитов выше ожидаемого уровня;
симптоматическое ретроперитонеальное, внутричерепное, внутриглазное или интраспинальное кровотечение;
кровотечение, требующее прекращения лечения;
кровотечение, требующее повторной операции.
Объективное исследование было необходимо для ретроперитонеального кровотечения (УЗИ или компьютерная томография), для внутричерепного и интраспинального кровотечения (компьютерная томография или магнитно-резонансная томография).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска. Кровотечение. В табл. 4 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых, выявленных в ходе провитальных исследований предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 4
| Количество рандомизированных пациентов | 6015 | 6076 | 6022 |
| Массивное кровотечение | 342 (2,87) | 399 (3,32) | 421 (3,57) |
| Внутричерепное кровотечение | 27 (0,23) | 38 (0,32) | 90 (0,76) |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 134 (1,14) | 186 (1,57) | 125 (1,07) |
| Летальное кровотечение | 23 (0,19) | 28 (0,23) | 39 (0,33) |
| Незначительное кровотечение | 1566 (13,16) | 1787 (14,85) | 1931 (16,37) |
| Любое кровотечение | 1754 (14,74) | 1993 (16,56) | 2166 (18,37) |
Массивные кровотечения определяли по одному из нижеуказанных критериев.
Кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина до 20 г/л или которое приводит к трансфузии не менее 2 единиц крови или осажденных эритроцитов.
Симптоматическое кровотечение в критической области или в органе: внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или в/м с повышением давления в любой анатомической полости, ретроперитонеальное, интраартикулярное или перикардиальное кровотечение.
Массивные кровотечения классифицировались как угрожающие жизни, если они удовлетворяли одному из следующих критериев: летальное кровотечение; симптоматическое внутричерепное кровотечение, снижение уровня гемоглобина до 50 г/л; трансфузия не менее 4 единиц крови или осажденных эритроцитов; кровотечение, связанное с артериальной гипотензией, что требует применения в/в инотропных средств; кровотечение, требующее хирургического вмешательства.
Клинические преимущества дабигатрана по предотвращению инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например почечная недостаточность, возраст, одновременное применение других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы P-gp. Тогда как определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3–6 мес после начала терапии дабигатрана этексилатом.
Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ). В табл. 5 приведены данные о случаях кровотечений, которые выявлены в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при нормальном уровне альфа 5%.
Таблица 5
| Количество пациентов, включенных в анализ безопасности | 2456 | 2462 | – |
| Массивное кровотечение | 24 (1,0) | 40 (1,6) | 0,60 (0,36; 0,99) |
| Внутричерепное кровотечение | 2 (0,1) | 4 (0,2) | 0,50 (0,09; 2,74) |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 10 (0,4) | 12 (0,5) | 0,83 (0,36; 1,93) |
| Кровотечение, опасное для жизни | 4 (0,2) | 6 (0,2) | 0,66 (0,19; 2,36) |
| Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение | 109 (4,4) | 189 (7,7) | 0,56 (0,45; 0,71) |
| Любое кровотечение | 374 (14,4) | 503 (20,4) | 0,67 (0,59; 0,77) |
| Любое желудочно-кишечное кровотечение | 70 (2,9) | 55 (2,2) | 1,27 (0,90; 1,82) |
Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения).
Включает все случаи кровотечений, которые выявлены в течение применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые отмечали в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.
Массивные кровотечения определяли в соответствии с рекомендациями Международного сообщества тромбозов и гемостаза. Кровотечения были классифицированы как массивные при соответствии одному из следующих критериев:
летальное кровотечение;
симптоматическое кровотечение в критических зонах и органах, такое как внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, в/м с синдромом сдавливания. Для того чтобы кровотечение в критических зонах и органах было классифицировано как массивное, его необходимо оценивать по симптоматическим клиническим проявлениям;
кровотечение приводит к снижению уровня гемоглобина до 20 г/л (1,24 ммоль/л) или более или приводит к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов.
В табл. 6 приведены данные о случаях кровотечений, которые отмечали в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 6
| Количество пациентов, включенных в анализ безопасности | 1430 | 1426 | – |
| Массивное кровотечение | 13 (0,9) | 25 (1,8) | 0,54 (0,25; 1,16) |
| Внутричерепное кровотечение | 2 (0,1) | 4 (0,3) | Не рассчитано* |
| Массивное желудочно-кишечное кровотечение | 4 (0,3) | 8 (0,5) | Не рассчитано* |
| Кровотечение, опасное для жизни | 1 (0,1) | 3 (0,2) | Не рассчитано* |
| Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение | 80 (5,6) | 145 (10,2) | 0,55 (0,41; 0,72) |
| Любое кровотечение | 278 (19,4) | 373 (26,2) | 0,71 (0,61; 0,83) |
| Любое желудочно-кишечное кровотечение | 45 (3,1) | 32 (2,2) | 1,39 (0,87; 2,20) |
*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.
В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений, которые выявлены в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, и пациентов, получавших дабигатрана этексилат.
Таблица 7
| Количество пациентов, включенных в анализ безопасности | 684 | 659 | – |
| Массивное кровотечение | (0,3) | 0 | Не рассчитано* |
| Внутричерепное кровотечение | 0 | 0 | Не рассчитано* |
| Массивное желудочно-кишечное кровотечение | 2 (0,3) | 0 | Не рассчитано* |
| Кровотечение, опасное для жизни | 0 | 0 | Не рассчитано* |
| Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение | 36 (5,3) | 13 (2,0) | 2,69 (1,43; 2,61) |
| Любое кровотечение | 72 (10,5) | 40 (6,1) | 1,77 (1,20; 2,61) |
| Любое желудочно-кишечное кровотечение | 5 (0,7) | 2 (0,3) | 2,38 (0,46; 12,27) |
*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.
Инфаркт миокарда
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более факторов риска. Согласно результатам исследования, частота выявляемости инфаркта миокарда составила 0,64% в группе пациентов, принимавших варфарин, 0,82% — дабигатрана этексилат 110 мг и 0,81% — дабигатрана этексилат 150 мг.
Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ). Согласно данным исследований, более высокий уровень инфаркта миокарда отмечали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8 и 0,1% в длительных исследованиях. Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составлял 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, который более чем в 2 раза превышал ВГН, были исключены из клинических исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов.
Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском возникновения кровотечения и в случаях одновременного применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте при лечении дабигатраном. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокрита или снижении АД необходимо исследовать наличие кровотечений.
Такие факторы, как снижение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), возраст ≥75 лет, недостаточная масса тела (<50 кг) или одновременное применение легких или умеренных ингибиторов P-gp (например амиодарона, хинидина или верапамила), связаны с повышением уровня дабигатрана в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Сопутствующее применение тикагрелора повышает экспозицию дабигатрана и может проявлять фармакодинамические взаимодействия, которые могут привести к повышению риска кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В ходе исследования по предотвращению инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатран ассоциировался с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений, которые были статистически значимыми при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Этот повышенный риск отмечен у пациентов пожилого возраста (≥75 лет). Применение ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля или НПВП, как и наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, повышают риск кровотечений. Для этой группы пациентов с фибрилляцией предсердий следует рассмотреть целесообразность применения дозы дабигатрана 220 мг — 110 мг 2 раза в сутки и следовать рекомендациям по применению, изложенным в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений может быть рассмотрена целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.
Риск кровотечения может повышаться у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Рекомендуется тщательное наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика). В табл. 8 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения. См. также информацию о противопоказаниях в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Таблица 8
| Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови | Значительные: умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин); одновременное применение ингибиторов Р-gp (некоторые ингибиторы P-gp противопоказаны, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Незначительные: недостаточная масса тела (<50 кг) |
| Фармакодинамические взаимодействия | Ацетилсалициловая кислота НПВП Клопидогрель СИОЗС или СИОЗН Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз |
| Заболевания/процедуры с риском кровотечений | Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов Недавняя биопсия или массивная травма Бактериальный эндокардит Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс |
Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегантные препараты, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), значительно повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Препарат Прадакса следует применять только в случае, когда преимущества преобладают над риском кровотечений.
Прадакса в целом не требует антикоагулянтного мониторинга. Однако определение антикоагулянтного действия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для предотвращения чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих препарат Прадакса, также отмечено ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. рТВ, ВСК и АЧТВ могут предоставить полезную информацию, но тесты не стандартизированы и результаты следует интерпретировать с осторожностью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика). В табл. 9 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Таблица 9
| рТВ, нг/мл | >67 | >200 |
| ВСК (х-кратная ВГН) | Данные отсутствуют | >3 |
| АЧТВ (х-кратная ВГН) | >1,3 | >2 |
| МНО | Не следует проводить | Не следует проводить |
Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение препарата Прадакса (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ограничены данные относительно пациентов с массой тела <50 кг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Лекарственные средства, которые могут усиливать риск кровотечения, не следует применять одновременно или следует применять с осторожностью при приеме препарата Прадакса (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ECT или АЧТВ не превышают ВГН.
Взаимодействие с индукторами P-gp. Одновременное применение индукторов P-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин) ожидаемо приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и получающие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Следует обращать внимание при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика) может помочь определить, есть ли нарушения гемостаза.
Предоперационная фаза. В табл. 10 приведены правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами.
Таблица 10
| ≥80 | ≈13 | За 2 сут | За 24 ч |
| ≥50–<80 | ≈15 | За 2–3 сут | За 1–2 сут |
| ≥30–<50 | ≈18 | За 4 сут | За 2–3 сут (>48 ч) |
При необходимости экстренного вмешательства следует временно прекратить применение дабигатрана этексилата. Оперативное вмешательство следует отложить минимум на 12 ч после приема последней дозы. Если оперативное вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может повыситься. Следует учесть риск кровотечения и срочность оперативного вмешательства (относительно кардиоверсии см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует подождать не менее 2 ч до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение относительно неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.
Пациентам с риском кровотечения или с риском чрезмерного влияния, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности дабигатрана для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
Хирургическое вмешательство относительно перелома костей тазобедренного сустава. Нет данных относительно применения препарата Прадакса у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию относительно перелома костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.
Инфаркт миокарда, ИНФП. Согласно данным клинического исследования RE-LY (дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) наивысший абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и больные с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда выявляли у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелом или только клопидогрел.
Инфаркт миокарда, ТГВ/ЛЭ. Согласно данным исследований наивысший уровень инфаркта миокарда отмечен у пациентов, которые получали дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% в длительных исследованиях.
Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составлял 0,1% у пациентов, которые получали дабигатрана этексилат, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.
Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.
Красители. Препарат содержит вспомогательное вещество желтый закат FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакции.
Особые указания по применению. При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.
Период беременности и кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения дабигатрана этексилатом.
Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата Прадакса у беременных. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, которых кормят грудью. Как предостережение следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.
Дети. Нет обоснования применения препарата Прадакса у детей по таким показаниям:
предотвращение ВТЭ-осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава;
предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
лечение ТГВ и ЛЭ.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К (ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, способствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с атриальной фибрилляцией одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и с варфарином повышает уровни значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нефракционированный гепарин можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота. Согласно данным исследований RE-LY, применение антитромботических средств, ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела с дабигатрана этексилатом и с варфарином примерно удваивает уровни значительных кровотечений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Клопидогрел. В фазе I исследований у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. К тому же, AUC и Cmax дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозе 300 или 600 мг клопидогрела AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно на 30–40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (см. также подраздел по ацетилсалициловой кислоте, приведенный ниже).
Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 и 325 мг ацетилсалициловой кислоты с дабигатрана этексилатом в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12 до 18 и 24% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП. Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП повышают риск кровотечения примерно на 50% для дабигатрана этексилата и варфарина. Поэтому из-за риска кровотечения, особенно для НПВП с Т½ >12 ч, рекомендуется тщательное наблюдение относительно признаков кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата не исследовали. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Высшая анти-FXa/FIIa активность отмечена после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана.
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома Р450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома Р450. Поэтому ожидается взаимодействие дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.
Взаимодействия транспортера. Ингибиторы P-gp. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера P-gp. Одновременное применение ингибиторов P-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, кларитромицин и тикагрелор) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов P-gp. Тест на коагуляцию поможет определить пациентов с повышенным риском кровотечений из-за повышенного распределения дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Такие сильные ингибиторы P-gp противопоказаны: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Одновременное применение с такролимусом не рекомендуют. Следует соблюдать осторожность с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC0–∞ и Cmax дабигатрана на 138 и 135% соответственно после перорального приема дозы 400 мг и на 153 и 149% соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Кетоконазол не влиял на время Cmax, терминальный Т½ и среднее время удержания (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Применение системного кетоконазола противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дронедарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона в одно и то же время общие значения AUC0–∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 и 2,3 раза (+136 и 125% соответственно) после многократных приемов доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и примерно в 2,1 и в 1,9 раза (+114 и 87%) соответственно после однократной дозы 400 мг. На конечный Т½ и почечный клиренс дабигатрана дронедарон не влиял. Когда разовую и многократные дозы дронедарона применяли через 2 ч после дабигатрана этексилата, значение AUC0–∞ и Cmax дабигатрана были соответственно в 1,3 и 1,6 раза выше. Одновременное применение дронедарона противопоказано.
Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. AUC и Cmax увеличились примерно на 60 и 50% соответственно. Механизм взаимодействия не установлен полностью. Учитывая длительный Т½ амиодарона, возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения приема амиодарона (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентам, которые лечатся по поводу предотвращения ВТЭ-осложнений после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава и одновременно принимают дабигатрана этексилат с амиодароном, дозу препарата Прадакса следует снизить до 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилата и амиодарона, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.
Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день с/или без хинидина. AUC и Cmax дабигатрана увеличились в целом на 53 и 56% соответственно при одновременном применении хинидина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентам, которые лечатся по поводу предотвращения ВТЭ-осложнений после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава и одновременно принимают дабигатрана этексилат с хинидином, дозу препарата Прадакса следует снизить до 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилата и хинидина, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.
Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от расчета времени приема и лекарственной формы верапамила (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Самое сильное действие дабигатрана отмечали при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно на 180% и AUC — примерно на 150%). Эффект постепенно снижался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение Cmax примерно на 90% и AUC — примерно на 70%) или введении многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно на 60% и AUC — примерно на 50%). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана этексилата и верапамила. Для пациентов с нормальной функцией почек после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава, которые одновременно принимают дабигатрана этексилат и верапамил, дозу препарата Прадакса следует снизить до 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно принимают дабигатрана этексилат и верапамил, дозу препарата Прадакса следует снизить до 75 мг 1 раз в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые лечатся по поводу предотвращения инсульта и системной эмболии и ТГВ/ЛЭ и одновременно применяют дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 220 — 110 мг 2 раза в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилата и верапамила, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.
Значимого взаимодействия не выявлено при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно на 10% и AUC — примерно на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом здоровыми добровольцами отмечали увеличение Cmax примерно на 19% и AUC примерно на 15% без клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако у пациентов, применяющих дабигатран, нельзя исключать возможность клинически значимых взаимодействий при одновременном применении с кларитромицином. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилата и кларитромицина, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.
Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с высокой начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и Cmax повышались в 1,73 и 1,95 (+73 и 95%) раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза (+56 и 46%) для Cmax и AUC соответственно.
Одновременное применение высшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза (+ 49 и 65%) соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Когда наивысшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 ч после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC и Cmax дабигатрана было снижено до 1,29 и 1,23 раза (+27 и 23%) соответственно по сравнению с таковыми в случае применения дабигатрана этексилата. Данное сочетанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в наивысшей начальной дозе.
Одновременное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилатом увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана.
Такие сильные ингибиторы P-gp, как итраконазол и циклоспорин, которые противопоказаны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), клинически не исследовались, но, учитывая результаты in vitro, может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.
Установлено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на P-gp, как итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение дабигатрана этексилата вместе с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные относительно применения с другим P-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем это отмечают с сильными ингибиторами P-gp. На основании этих данных сопутствующее лечение такролимусом не рекомендуется.
Посаконазол ингибирует P-gp в известной степени, но клинически не исследован. Следует соблюдать осторожность, когда препарат Прадакса принимают одновременно с посаконазолом.
Индукторы P-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов P-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин) из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Рифампицин. Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкому к стандартному на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего повышения биодоступности не выявлено после следующих 7 дней.
Другие лекарственные средства, которые влияют на P-gp. Ингибиторы протеазы, включая ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами, влияющими на P-gp (и как ингибиторы, и как индукторы), не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с препаратом Прадакса.
P-gp субстрат. Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении препарата Прадакса и дигоксина не выявлено никаких изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.
Одновременное применение СИОЗС или СИОЗН. СИОЗС и СИОЗН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.
Желудочный рН. Пантопразол. При одновременном применении препарата Прадакса в комбинации с пантопразолом отмечали уменьшение AUC для дабигатрана примерно на 30%. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы принимали сочетанно с препаратом Прадакса. Одновременное применение ингибиторов протонной помпы не снижало эффективности препарата Прадакса.
Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и препарата Прадакса не оказывало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.
В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность предсказать время, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также как дополнительную меру можно начать диализ.
Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Не существует антидота для дабигатрана этексилата или дабигатрана. При геморрагических осложнениях лечение следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.
Можно рассмотреть целесообразность применения концентрата активированного протромбинового комплекса (например ФВИБА) или рекомбинантного фактора VIIa , или концентратов коагуляционных факторов II, IX и X. Существуют некоторые экспериментальные данные о поддержании роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные в их пользу в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при тромбоцитопении в случаях, когда выявлена тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача. Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии данного эксперта).
Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа. Клинический опыт применения диализа ограничен.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
капсулы в блистере: хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С.
Капсулы во флаконе: хранить в плотно закрытом флаконе в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С.