Инструкция Прадакса капсулы твердые 110 мг блистер №60

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 110 мг;

вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин (E 132), гипромеллоза, вода очищенная;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным светло-голубого цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110», которые содержат желтоватые пеллеты.

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина. Код АТХ B01A E07.

Фармакодинамика

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазы исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТЧ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного влияния, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сравнима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение - в 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения - в 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случая на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанным показаниям.

Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al, Circulation. 2015;131: 157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, получавших 150 мг 2 р/д, 16 % пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67-0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34; ДИ 0,26-0,46) и смертности (отношение рисков 0,86; ДИ 0,77-0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28; ДИ 1,14-1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разницы не было (отношение рисков 0,97; ДИ 0,88-1,07).

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНО 2, 0-3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и аспирин, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка больших кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P< 0,0001 для высшей эффективности) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,88; P & lt; 0,0001 для не меньшей эффективности и P = 0,002 для высшей эффективности). По результатам описательного анализа частота больших кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95% ДИ 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата была отмечена более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 явлениями (1,0%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95% ДИ 0,08, 1. 07; P = 0,06) и 1 явление (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; P = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата совокупно не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7% против 13,4% соответственно; ОР 1,04; 95% ДИ 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинических исследований у пациентов, которые недавно перенесли операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, которые перенесли операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализированного эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составляла примерно 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5-2 часа после применения.

Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1-3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, которая достигается через 2 часа после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34-35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиомиченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении почечной функции (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения был примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30-50 мл/мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10-30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана был примерно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1. период полувыведения дабигатрана в зависимости от почечной функции

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг дважды в день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН)  без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350- 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и до 60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношения фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе RE-LY исследования: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов < 65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда - Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ограниченные данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений был на 40 %-50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% выше концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетение или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие Р-gp транспортера) и диклофенак (CYP2С9).

Первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация Кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилата, или к любому из ингредиентов препарата. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Активные клинически значимые кровотечения. Повреждения или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое езофагеальне варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.

Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени или заболевания печени, что может повлиять на выживаемость.

Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация с фиксированной дозой глекапревір/пібрентасвір (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии.

Взаимодействия транспортера.

Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Таблица 2. взаимодействия транспортера

При одновременном применении дабигатрана этексилата с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличились примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день - с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракціонований гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3. взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов

У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. К тому же AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на угнетение агрегации тромбоцитов остаются неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30-40% (см. Раздел «Особенности применения»).

Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% или 24% (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 4. Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Риск кровотечения. Препарат ПРАДАКСА следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или в случае одновременного применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения препаратом ПРАДАКСА. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокрита или снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) доступен для назначения.

В ходе клинических исследований применение ПРАДАКСИ ассоциировалось с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС), как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 5. Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Предупредительные меры и управление рисками кровотечений

Относительно предупреждения развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка».

Оценка преимуществ и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что значительно повышают риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. ПРАДАКСУ следует применять только в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное наблюдение

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение относительно возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше).

Следует проявлять осторожность при одновременном применении с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение относительно возникновения признаков кровотечения при одновременном лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения препарата ПРАДАКСА

Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение ПРАДАКСЫ (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность использования специфического препарата обратного действия ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) (см. раздел «Передозировка»: Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы

Следует рассмотреть или рекомендовать снижение дозы, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Лабораторные параметры коагуляции

Хотя ПРАДАКСА в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧЗК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью по причине межтестовых колебаний (см. раздел «Фармакодинамика»). В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, применяющих ПРАДАКСУ: наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить.

Таблица 6. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТЧ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, которые применяют ПРАДАКСУ и проходят хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения ПРАДАКСИ.

Пациенты могут применять препарат ПРАДАКСА при кардиоверсии. Данные о применении препарата ПРАДАКСА 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует проявлять внимание при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. раздел «фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение ПРАДАКСИ нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) доступен для назначения.

Обратное действие к терапии дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов. Применение ПРАДАКСИ можно восстановить через 24 часа после введения ПРАКСБАЙНДУ (ідаруцизумабу), если пациент является клинически стабильным и было достигнуто адекватного гемостаза.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение ПРАДАКСИ нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство нужно отложить минимум на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Нужно взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция. Если возможно, применение ПРАДАКСИ нужно прекратить минимум за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения ПРАДАКСИ за 2-4 дня до операции.

Таблица 7. Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция;

Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы ПРАДАКСИ. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении относительно неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза;

Применение ПРАДАКСИ следует возобновить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений.

Данные по эффективности и безопасности применения ПРАДАКСИ для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелому костей тазобедренного сустава;

Нет данных по применению препарата ПРАДАКСА пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по перелому костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, который более чем в 2 раза превышал ВГН, были исключены из исследований. Из-за отсутствия опыта применения прием препарата ПРАДАКСА не рекомендован для этой группы пациентов.

Взаимодействие с индукторами Р-gp.

Одновременное применение индукторов Р-gp ожидаемо приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатрана этексилат, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеина I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Инфаркт миокарда (ИМ).

Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат - 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг - 2 раза в сутки и варфарин) самый высокий абсолютный риск ИМ наблюдался в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, которые одновременно применяли ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрель.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в кратковременных исследованиях и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЭ)

Эффективность и безопасность применения ПРАДАКСИ для этой группы пациентов не исследовались.

Особые предостережения по применению.

Вынимая капсулы ПРАДАКСА из блистера следует придерживаться следующих правил: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; доставать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Прадакса не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения ПРАДАКСОЙ.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, которых кормят грудью. В качестве предостережения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма в ортопедической хирургии.

Рекомендуемые дозы препарата ПРАДАКСА и продолжительность лечения для первичного предотвращения венозного тромбоэмболизма в ортопедической хирургии приведены в таблице 8

Таблица 8. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения венозного тромбоэмболизма в ортопедической хирургии

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не произошел гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в день.

Оценка функции почек до и в течение лечения препаратом ПРАДАКСА

Для всех пациентов и особенно больных пожилого возраста (>75 лет), поскольку нарушениями функции почек могут быть частыми в этой возрастной группе:

Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»);

Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами);

Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин), - это метод Кокрофта - Голта.

Пропущенная доза 

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата ПРАДАКСА в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема ПРАДАКСА

Лечение ПРАДАКСОЙ нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема препарата ПРАДАКСА на прием парентерального антикоагулянта

Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием ПРАДАКСИ

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0-2 часа до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом ПРАДАКСА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом

Дозу необходимо уменьшить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае препарат ПРАДАКСА и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, которые применяют верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Масса тела

Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 9. Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЭ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендовано применять 220 мг ПРАДАКСИ: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Оценка функции почек до и в течение лечения ПРАДАКСОЙ

У всех пациентов и особенно у пожилых людей (> 75 лет), так как почечная недостаточность может быть часто у пациентов этой возрастной группы:

Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов в возрасте от 75 лет:

Во время терапии препаратом ПРАДАКСА следует оценивать функцию почек не менее 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.); 
Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл/мин), - это метод Кокрофта - Голта.

Таблица 10. Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЭ

Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенные индивидуальные дозы.

Прекращение приема препарата ПРАДАКСА

Лечение ПРАДАКСОЙ нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с применения препарата ПРАДАКСА на парентеральный антикоагулянт.

Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на препарат ПРАДАКСА.

После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0-2 часа до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с применения препарата ПРАДАКСА на антагонисты витамина К (АВК).

Условия перехода на применение АВК на основе CrCl (клиренса креатинина):

CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения АВК - за 3 дня до прекращения применения ПРАДАКСИ; CrCl ≥ 30 - <50 мл/мин, начало применения АВК - за 2 дня до прекращения применения ПРАДАКСИ.

Поскольку ПРАДАКСА может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после прекращения применения ПРАДАКСИ. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.

Переход с применения антагонистов витамина К (АВК) на препарат ПРАДАКСА.

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. ПРАДАКСУ можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет 2,0.

Кардиоверсия.

Пациенты могут применять ПРАДАКСУ при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП).

Данные о применении препарата ПРАДАКСА 110 мг 2 раза в сутки пациентам с катетерной абляцией отсутствуют.

Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ИНФП)

Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью ПРАДАКСИ в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 9 выше.

Пациенты с риском кровотечения.

Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства») следует тщательно контролировать клинически (относительно признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 9 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если выявлено чрезмерную экспозицию дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется уменьшенная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 9 выше и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек 

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) препаратом ПРАДАКСА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не нужна. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы ПРАДАКСИ до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Не нужно корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином  
(см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, которые применяют одновременно верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 9 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае ПРАДАКСУ и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела 

Коррекция дозы не нужна (см. раздел «Фармакокинетика»), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Капсулу можно принимать независимо от употребления пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА детям по показаниям:

предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава; предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Дозы ПРАДАКСИ, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ дает возможность предсказать, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «фармакологические свойства»), также как дополнительная мера можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения препаратом ПРАДАКСА. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, то следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

В случае геморрагических осложнений лечение ПРАДАКСОЙ следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое влияние ПРАДАКСИ доступен для назначения.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии данного эксперта).

Безопасность препарата ПРАДАКСА была оценена в десяти клинических исследованиях, в III фазе, с участием 23 393 пациентов, принимавших ПРАДАКСУ (см. таблицу 11).

Таблица 11. Количество исследованных пациентов, принимавших максимальную дозу ПРАДАКСЫ в фазе III исследований

В целом у 9 % пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное лечение более 3 лет), 14 % пациентов, которые лечили ТГВ/ЛЭ, и 15 % пациентов, которые лечились для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, которое наблюдалось примерно у 14% пациентов с кратковременным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, в 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии, и в 14,4% пациентов, которые лечили ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, которые лечились по трем показаниям не являются сопоставимыми и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 13-16.

Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, вызывать потерю трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу.

В таблице 12 приведены побочные реакции, выявленные во время исследований и постмаркетинговых данных по показаниям первичного предотвращения венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и лечения и предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системе органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 12. Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Согласно фармакологическому режиму действия, применение ПРАДАКСИ может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении ПРАДАКСОЮ по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита являются важными для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки по невыясненной причине, одышка и шок по невыясненной причине.

Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, такие как компартмент-синдром и острая почечная недостаточность из-за гипоперфузии, при применении ПРАДАКСИ. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, который получает антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана - идаруцизумаб - можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «передозировка»).

Первичное предотвращение венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии.

В таблице 13 приведены данные по количеству (%) пациентов, участвовавших в двух основных исследованиях предотвращения системной эмболии.

Таблица 13

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых кровотечений, которые наблюдались в ходе провитальных исследований предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 14

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например, по почечной недостаточности, возрасту, одновременным применением других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Тогда как определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3-6 месяцев после начала терапии ПРАДАКСОЙ.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ).

В таблице 15 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 15

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения ПРАДАКСИ или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались в течение применения ПРАДАКСИ. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 16 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 16

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 17 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/ клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значимо ниже при номинальном уровне альфа 5 % по сравнению с таковыми у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших ПРАДАКСУ.

Таблица 17

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, которое было направлено на предупреждение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ)

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении во время применения лекарственного средства ПРАДАКСА. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет по агранулоцитозу и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет по нейтропении.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 капсул в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.