Инструкция Подаграт таблетки 80 мг №28

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата гемигидрат эквивалентно фебуксостату 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, метакрилатный сополимер (тип А), железа оксид желтый (Е 172), натрия гидрокарбонат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсулоподобные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны и гладкие - с другой.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Доказано, что фебуксостат в значительной степени ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность фебуксостата была продемонстрирована в процессе трех опорных исследований фазы 3 (два опорных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS), которые включали пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих опорных исследований фебуксостат продемонстрировал лучшую способность снижать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и поддерживать ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом.

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом и плацебо (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) продолжительностью 28 недель.

Исследование APEX показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, получавшей аллопуринол в обычной дозе 300 мг/100 мг, в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) продолжительностью 52 недели.

Исследование FACT показало статистически значимое преимущество в обеих группах лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой лечения, которая получала аллопуринол в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией.

Проспективно запланированный анализ данных пациентов с подагрой и нарушениями функции почек в исследовании CONFIRMS показал, что фебуксостат был статистически значимо более эффективным в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови до < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от легкой до средней степени (65% исследуемых пациентов).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

Во время исследования CARES сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по  по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии.

Частота летальных случаев от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола.

Частота летальных случаев по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола, что в основном обусловлено более высоким уровнем летальности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими случаями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сопоставимыми для фебуксостата и аллопуринола.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой зависимости концентрации мочевой кислоты в плазме крови от времени (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При применении фебуксостата в дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было более чем дозопропорциональным. При применении доз от 10 мг до 240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не наблюдалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5-8 часов.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров фебуксостата соответствуют таковым у здоровых лиц, что указывает на то, что здоровые лица являются репрезентативными для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание

Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0-1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не исследовали.

При многократном пероральном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax уменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от употребления пищи.

Распределение

Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует в диапазоне от 29 л до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и является стабильным в диапазоне концентраций, которые были достигнуты при применении доз 80 мг или 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови варьирует в диапазоне от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат в значительной степени метаболизируется путем конъюгации с участием ферментной системы уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из них были обнаружены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием СУР1А1, СУР1А2, СУР2С8 или СУР2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через печень и почками. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме экскреции с мочой, примерно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × ч/мл у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было зафиксировано значимых изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Исследование применения лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами младшего возраста.

Пол

При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако Смах и AUC, скорректированные по массе тела, были сходными для обеих групп. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Подаграт 80 мг и 120 мг:

Подаграт показан для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

Подаграт 120 мг:

Подаграт показан для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому вспомогательному веществу препарата, указанного в разделе «Состав».

Меркаптопурин/азатиоприн

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому его сопутствующее применение с этими лекарственными средствами не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию.

В случае одновременного применения с фебуксостатом дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или меньше от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной корректировки дозы, которое базировалось на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, которые получали азатиоприн 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 мг или 120 мг).

Нет данных о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии.

Исследования взаимодействия фебуксостата с другими цитотоксическими химиопрепаратами не проводились.

В процессе опорного исследования пациентам с СЛП, которые получали несколько схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, назначали фебуксостат в дозе 120 мг в сутки. Однако во время этого исследования взаимодействия «лекарственное средство-лекарственное средство» и «лекарственное средство-заболевание» не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими лекарственными средствами, назначаемыми совместно, исключать нельзя.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В процессе исследования у здоровых добровольцев одновременное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не является ингибитором фермента CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует какой-либо коррекции дозы для этих лекарственных средств.

Теофиллин

Проведено исследование по оценке взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови подобно тому, как это наблюдалось при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и однократной дозы теофиллина 400 мг не было никакого фармакокинетического взаимодействия или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по применению фебуксостата в дозе 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности ферментов группы УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидации, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28 %, AUC - 41 %, t1/2 - 26 %). В процессе клинических исследований применение напроксена или других НПВП/ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не сопровождалось каким-либо клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без корректировки их дозы.

Индукторы глюкуронидации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели после начала лечения. И наоборот, при прекращении применения индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без корректировки дозы фебуксостата или действующего вещества, которое принимают одновременно.

Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение здоровым добровольцам фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияло на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора ѴІІ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) в среднем на 22 %, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, одновременное применение фебуксостата с другими субстратами CYP2D6 не требует какой-либо коррекции дозы для этих лекарственных средств.

Антациды

При одновременном пероральном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32 %, однако существенного изменения AUC не наблюдалось. Поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) во время разработки препарата и в одном послерегистрационном исследовании (CARES) наблюдали большее количество сердечно-сосудистых нарушений, угрожающих жизни, при применении фебуксостата по сравнению с аллопуринолом.

Однако следующее послерегистрационное исследование (FAST) показало, что применение фебуксостата не уступало аллопуринолу по частоте возникновения сердечно-сосудистых нарушений, угрожающих жизни и без угрозы для жизни.

Лечение этой группы пациентов следует проводить с осторожностью и регулярно контролировать их состояние.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату по сравнению с группой аллопуринола отмечалось количественное увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случая на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS (см. раздел «Фармакодинамика»). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC) по объединенным данным исследований фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составила 0,7 по сравнению с 0,6 случая на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных исследований продолжения лечения частота зарегистрированных исследователями сердечно-сосудистых нарушений по критериям APTC составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически значимыми, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Выявленными факторами риска у таких пациентов было наличие в анамнезе таких заболеваний как атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

В послерегистрационном исследовании CARES частота явлений MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления) была похожа в группах фебуксостата и аллопуринола (HR 1,03; 95% ДИ 0,89-1,21), но наблюдался более высокий уровень частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03-1,73).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных заболеваний с умеренным или высоким риском СЛП и применяют лекарственное средство Подаграт, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственное средство/повышенная чувствительность

В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакции повышенной чувствительности, в том числе опасного для жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или повышенная чувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции повышенной чувствительности, в том числе реакция на лекарственное средство, характеризующаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях сопровождались повышением температуры тела, изменениями со стороны крови, почек или печени.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах реакций повышенной чувствительности/аллергических реакций, а также за ними следует тщательно наблюдать по развитию симптомов таких реакций (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении серьезных аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, применение фебуксостата надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развились аллергические реакции/реакции повышенной чувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острая анафилактическая реакция/шок, то повторное назначение фебуксостата такому пациенту противопоказано.

Эпизоды обострения (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только после полного угасания острой подагрической атаки. Начало лечения может спровоцировать приступы подагры за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови из-за выхода уратов из отложений в тканях. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов со значительным усилением образования уратов (например, на фоне злокачественных заболеваний и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Из-за отсутствия опыта лечения фебуксостатом его применение не рекомендовано этим категориям пациентов. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании применения фебуксостата при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не рекомендован пациентам с синдромом Леша-Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжелым токсическим реакциям. Никаких исследований взаимодействия у людей не проводилось.

Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных доклинического исследования на крысах при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или меньше предварительно назначенной дозы, чтобы избежать возможного гематологического воздействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна нужно впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Поскольку опыта применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов нет, назначение лекарственного средства этой категории пациентов не показано.

Теофиллин

Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг однократно не показало никаких фармакокинетических взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять пациентам одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по применению фебуксостата в дозе 120 мг нет.

Нарушения со стороны печени

По объединенным данным клинических исследований фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные отклонения от нормы печеночных показателей (5,0%). Поэтому рекомендуется проверять показатели функции печени до начала терапии фебуксостатом и периодически во время лечения при наличии клинических показаний.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Во время долгосрочных открытых расширенных исследований у 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл). Поэтому фебуксостат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы препарат не показан.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть оно практически не содержит натрия.

Беременность

Очень ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии какого-либо нежелательного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного ребенка. Результаты исследований на животных не указывают на существование какого-либо прямого или опосредованного вредного влияния лекарственного средства на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что действующее вещество проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие детенышей, которые вскармливаются этим молоком. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявили какого-либо дозозависимого нежелательного влияния на фертильность. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нечеткости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, которые применяют лекарственное средство Подаграт, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что данное лекарственное средство не вызывает вышеупомянутых побочных реакций.

Дозировка

Подагра. Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз в сутки, применять перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозировки до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект фебуксостата проявляется достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли. Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 120 мг 1 раз в сутки, применять перорально, независимо от приема пищи.

Применение лекарственного средства Подаграт следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать в течение не менее 7 суток, однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность применения лекарственного средства изучена недостаточно. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследование эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Подагра. Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли. В процессе клинических исследований (фаза III) исключались только пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени была не нужна.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Подаграт применяют перорально, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 участника, которые получили по крайней мере одну дозу препарата от 10 мг до 300 мг) и во время послерегистрационных исследований для оценки безопасности (исследование FAST: 3001 участник, который получил по крайней мере одну дозу препарата от 80 мг до 120 мг) и в рамках опыта послерегистрационного применения препарата являются приступы подагры, отклонения от нормы показателей функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, боль в конечностях, отек и повышенная утомляемость. Эти нежелательные реакции в большинстве случаев имели легкую или умеренную степень тяжести. Во время опыта постмаркетингового применения были сообщения о редких случаях серьезных реакций повышенной чувствительности на фебуксостат (некоторые из них сопровождались системными реакциями) и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции, возникающие у пациентов при применении фебуксостата, которые классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Частота развития основывается на данных исследований и опыта постмаркетингового применения у пациентов с подагрой.

В пределах каждой группы побочные реакции по частоте развития представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Нежелательные реакции, которые наблюдались по объединенным данным долгосрочных исследований продолжения лечения фазы 3, послерегистрационных исследований для оценки безопасности и в рамках опыта послерегистрационного применения препарата

*Побичные реакции, наблюдавшиеся в рамках опыта постмаркетингового применения лекарственного средства.

**Неинфекционная диарея и отклонения результатов показателей функции печени от нормы, возникавшие на фоне терапии по данным исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

***См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры.

#Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в рамках послерегистрационных исследований для оценки безопасности.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках опыта послерегистрационного применения лекарственного средства сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций повышенной чувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующим кожным высыпанием с образованием пузырьков (возможно отслоение кожи) или поражением слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции повышенной чувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися внезапными инфильтрированными макулопапулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, повышением температуры тела, отклонениями от нормы со стороны показателей крови, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печени и почек, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Впоследствии частота приступов подагры снижалась со временем. Рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Общий обзор профиля безопасности препарата

В процессе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (пациенты, получавшие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных заболеваний с умеренным или высоким риском СЛП), только у 6,4% пациентов в целом наблюдались побочные реакции в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в процессе исследования FLORENCE не было выявлено каких-либо особых проблем безопасности дополнительно к предыдущему опыту применения фебуксостата у пациентов с подагрой, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. таблицу).

Нарушения со стороны сердечной системы:

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях при применении лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

4 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Ронтис Хеллас Медикал энд Фармацеутикал Продактс С.А. 

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Лариса Индастриал Ареа, П.О. Бокс 3012, Лариса, 41 500, Греция.