Плетол таблетки 100 мг блистер №60

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ПЛЕТОЛ

(PLETOL)

Состав:

действующее вещество: цилостазол;

1 таблетка содержит цилостазол 50 мг или 100 мг;

таблетки по 50 мг: вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцеллюлоза Е 5, микрокристаллическая целлюлоза 101, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза 12, кальция кармелоза;

таблетки по 100 мг: вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцеллюлоза Е5, микрокристаллическая целлюлоза 101, магния стеарат, кальция кармелоза.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета, с гравировкой «50» с одной стороны;

таблетки по 100 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета с гравировкой «100» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.

Код ATX B01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, оцениваемые по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанцией ходьбы, МДХ) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанцией ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 м максимальной дистанции ходьбы (МДХ) при применении препарата по сравнению с таковой при приеме плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол оказывает вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а после завершения приема цилостазола восстановление агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Максимальная концентрация цилостазола (Сmax) и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако площадь под кривой концентрация-время (AUC) цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Существуют два главных метаболита – дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющие близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает в 4-7 раз более высокой антитромботической активностью, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные при помощи AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют примерно 41% и 12% от концентрации цилостазола соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно посредством метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме – CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19 и еще в меньшей степени CYP1A2. Главный путь выведения – с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30% от начальной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, предпочтительно альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не в значительной степени зависела от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а Сmax и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173% и 209% выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические свойства.

Показания.

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, не имеющих болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Противопоказания.

- известная гиперчувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 25 мл/мин);

- умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;

- застойная сердечная недостаточность;

- беременность;

- любая известная предрасположенность к кровотечению (например, активная пептическая язва, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабоконтролируемая артериальная гипертензия);

- желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультифокальная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, проходивших или не проходивших соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;

- тяжелая тахиаритмия в анамнезе;

- одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);

– нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Особые меры безопасности.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случаях появления кровотечений или кровоподтеков во время терапии. При появлении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов поправлялись после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальные исходы.

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или какие-либо другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить при наличии клинических или лабораторных доказательств патологических изменений крови.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать АД, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения приступа инсульта, проявляющий этот препарат, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к продлению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25% ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол по сравнению с пациентами, принимающими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПЧ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели длительное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многосложную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено подавление метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450(CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени – CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антитромбоцитарной активностью, в 4-7 раз выше, чем цилостазол, предположительно образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит с активностью, равной 1/5 активности цилостазола, предположительно, образуется посредством CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в день приводило к повышению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось снижением на 24% AUC его дегидрометаболита, но с заметным -гидроксиметаболита.

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117%, что сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболита и повышением на 87% AUC4 фармакологическую активность на 32% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазола дважды в день с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазола на 44%. Совместный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40%. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на 53%.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.

Одноразовый прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг 1 раз в сутки повышал AUC цилостазола до 26%, что сопровождалось повышением на 69% AUC дегидрометаболита и снижением на 31% AUC что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено повышение цилостазола AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (таких как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность при совместном приеме с симвастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450 Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может изменяться, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами Р450.

Во время исследований табакокурение (индуцирующее CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола беременным, потенциальный риск неизвестен. Препарат не используют беременным.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точных данных нет. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. В случае необходимости лечение цилостазолом следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза препарата – по 100 мг 2 раза в день. Таблетки принимают за 30 минут до еды или через 2 часа после еды утром и вечером.

Прием препарата во время приема пищи может повышать его максимальные концентрации в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшение отмечалось уже после лечения в течение 4-12 недель. Если в течение 6 месяцев лечение не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозировки не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу не следует изменять. Отсутствуют данные о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациенту с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы для данной категории пациентов.

Дети.

Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок путем индукции рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

При применении цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – кровоподтеки; нечасто – анемия; редко – удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичные случаи – склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: часто – отек (периферический отек или отек лица); нечасто – гипергликемия, сахарный диабет; единичные случаи – анорексия.

Со стороны психики: редко – тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; нечасто – бессонница, необычные сновидения; единичные случаи – парез, гипестезия.

Со стороны органов зрения: редкие случаи – конъюнктивит.

Со стороны органов слуха: единичные случаи – шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто – инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая; единичные случаи – приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: часто – ринит, фарингит; нечасто – диспное, пневмония, кашель; единичные случаи – интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – диарея, нарушение стула; часто – тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто – гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: единичные случаи – гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; единичные – экзема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – почечная недостаточность, нарушение функции почек; единичные случаи – гематурия, полакиурия.

Общие нарушения: часто – боль в груди, астения; нечасто – миалгия, озноб; единичны гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: редкие случаи – повышение уровней мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина.

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например, с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пабьяницкий фармацевтический завод Польфа А.Т.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.

Заявитель.

СЭМ Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Кеннеди Авеню 89/201, 1077 Никосия, Кипр.