Пегасис раствор для инъекций 180 мкг шприц 0,5 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

о применении медицинского иммунобиологического препарата

ПЕГАСИС/PEGASYSÒ

ПЭГ-интерферон альфа-2а

Состав:

действующее вещество: peginterferon alfa-2а.

1 предварительно наполненный шприц или предварительно наполненная ручка (0,5 мл раствора для инъекций) содержит 135 мкг или 180 мкг пегинтерферона альфа-2а

другие составляющие: натрия хлорид; спирт бензиловый; натрия ацетат, тригидрат; полисорбат 80; кислота уксусная ледяная; кислота уксусная, 10% раствор до рН 6,0; ацетат натрия, 10% раствор до рН 6,0; вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессированного в клетках E. coli. Интерферон альфа-2а конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Препарат представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуностимуляторы, интерфероны, пегинтерферон альфа-2а.

Код АТХ. L03A B11.

Иммунологические и биологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. In vitro Пегасис оказывает противовирусное и антипролиферативное действие, характерное для интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет примерно 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов с вирусным гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза происходит в течение следующих 4-16 недель у пациентов с стойким вирусологическим ответом.

Рибавирин не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика.

Всасывание. После однократного подкожного введения 180 мкг препарата Пегасис здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 часов. Через 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывание пегинтерферона альфа-2а длительное время, максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются через 72-96 часов после введения препарата. Абсолютная биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична такой биодоступности интерферона альфа-2а.

Деление. Пегинтерферон альфа-2а проявляется преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, полученные в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а выражается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах свидетельствуют, что препарат с радиоизотопной меткой выводится преимущественно почками.

Вывод. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже аналогичного показателя для интерферона альфа-2а. После введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 60-80 часов по сравнению со стандартным интерфероном - 3-4 часа. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 часов (от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отражать не только фазу выведения соединения, но также устойчивую абсорбцию Пегасиса.

Линейность/нелинейность. При введении препарата Пегасис 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. , которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю последующей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение пиковой и конечной концентрации составляет 1,5-2,0. Концентрации препарата Пегасис в сыворотке крови поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения.

Фармакокинетика в особых группах больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным понижением клиренса и увеличением периода полувыведения. У пациентов (n=3) с клиренсом креатинина 20-40 мл/мин. отмечается понижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25-45%, и э

Экспозиция препарата в дозе 135 мкг подобна экспозиции, отмеченной у пациентов с нормальной почечной функцией в дозе 180 мкг (см. «Способ применения и дозы»).

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у здоровых пациентов женского и мужского пола после однократной подкожной инъекции сравнимы.

Дети

В популяционном фармакокинетическом исследовании 14 детей в возрасте от 2 до 8 лет с хроническим гепатитом С получали монотерапию препаратом Пегасис в дозе: 180 мг/х площадь поверхности тела/1,73 м2. Фармакокинетическая модель, разработанная на основе результатов этого исследования, показала линейное влияние площади поверхности тела на выраженный клиренс препарата у детей с изученным возрастным диапазоном. Поэтому чем меньше площадь поверхности тела – тем меньше клиренс препарата и выше результирующая экспозиция. Средняя прогнозируемая экспозиция (AUC) во время интервалов между дозировками на 25-70% выше по сравнению с наблюдаемыми взрослыми, получающими фиксированную дозу – 180 мкг.

Больные пожилого и пожилого возраста

У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (но устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (tmax 115 часов по сравнению с 82 часами). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) несколько увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг х ч/мл), однако максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет были одинаковы (9,1 и 10 ,3 нг/мл соответственно). С учетом данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости, снижение начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется

(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Больные с нарушением функции печени

Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых лиц и больных гепатитом С или В была схожей. У больных с циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегасис должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, где Пегасис вводили подкожно в область плеча.

Клинические свойства.

Показания

.

Хронический гепатит С

Взрослые пациенты

Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С с компенсированным заболеванием печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Иммунологические и биологические свойства»).

О специфической активности к генотипу вируса гепатита С см. разделы «Способ применения и дозы», «Иммунологические и биологические свойства».

Дети от 5 лет

Лечение хронического гепатита С в комбинации с рибавирином у ранее нелеченных детей и подростков от 5 лет с положительным анализом сыворотки на РНК вируса гепатита С (ВХС).

При решении вопроса о лечении в детском возрасте следует учесть подавление роста, индуцированное комбинированной терапией. Неизвестно, является ли угнетение роста обратным. Решения о назначении лечения следует принимать на индивидуальной основе (см. раздел «Особенности применения»).

Хронический гепатит В

Лечение хронического гепатита В HВеAg-положительного и HВeAg

- отрицательного у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенным уровнем АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом (см. разделы «Особенности применения» и «Иммунологические и биологические свойства»).

Способ применения и дозы.

Раствор для инъекции предназначен только для разового применения. Перед применением раствор следует визуально проверять на наличие частиц и изменение цвета.

При лечении в домашних условиях пациентов следует проинформировать о порядке утилизации и обезопасить повторное использование одноразовых шприцев и игл.

Лечение препаратом Пегасис должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С.

В случае применения препарата Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами также следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис.

Монотерапия гепатита С препаратом Пегасис показана только в случаях противопоказаний к применению других лекарственных средств.

Дозы и продолжительность лечения

Хронический гепатит В (ХГВ) у взрослых пациентов

При HВеAg-положительном и HВeAg-отрицательном хроническом гепатите В рекомендуемая доза Пегасиса составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 недель.

Хронический гепатит С (ХГС) – ранее нелеченные пациенты

При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза Пегасиса составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра.

Дозы рибавирина, применяемые в комбинации с препаратом Пегасис, приведены в таблице 1. Применение рибавирина рекомендуется во время еды.

Продолжительность лечения – двухкомпонентная терапия препаратом Пегасис и рибавирином.

Продолжительность комбинированной терапии ХГС с рибавирином зависит от генотипа вируса.

Продолжительность терапии пациентов с генотипом 1, у которых на 4 нед лечения определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВХС), должна составлять 48 недель, независимо от начальной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ/мл); с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

Однако в целом продолжительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может оказать негативное влияние на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов с 2 и 3 генотипом, у которых через 4 недели терапии выявляется РНК ВГС независимо от исходного уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). У таких пациентов переносимость комбинированной терапии и наличие дополнительных клинических или прогностических факторов, таких как степень фиброза, должны учитываться при решении вопроса отклонения от стандартной 24-недельной продолжительности лечения. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВХС отрицательный, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может оказать негативное влияние на устойчивость вирусологического ответа (см. таблицу 1).

Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином (1000-1200 мг/сут) в течение 48 недель.

Таблица 1. Рекомендации по дозировке препарата Пегасис и рибавирина