Орунгал капсулы 100 мг №15

действующее вещество: itraconazole;

1 капсула содержит итраконазола 100 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза и макрогол 20 000;

оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), эритрозин (Е 127), желатин.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной синей крышечки. Содержимое капсул - гранулы кремового или почти белого цвета.

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Итраконазол. Код АТХ J02A С02.

Фармакодинамика.

Итраконазол - производное триазола, имеющее широкий спектр действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Относительно итраконазола предельные значения были установлены только для Candida spp. В случае поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2, предельные значения не были установлены по методологии EUCAST). Предельные значения CLSI: чувствительные ≤0,125; чувствительные дозо-зависимые 0,25-0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения не были установлены для мицелиальных грибов.

Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибков, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. Это, в частности: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp, включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp, включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибков.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Главными типами грибков, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают чрезмерную экспрессию ERG11, который кодирует 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или чрезмерной экспрессии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола из его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолов. Сообщалось о резистентных к итраконазолу штаммах Aspergillus fumigatus.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34-42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не обнаруживается в плазме крови, в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизмененного лекарственного средства после применения капсул перорально достигается в течение 2-5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при применении внутрь наблюдается при приеме препарата сразу после употребления высококалорийной пищи.

Абсорбция итраконазола в капсулах снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудка, пациентов, которые применяют препараты - супрессоры выделения желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Орунгал® применяют с напитками с повышенной кислотностью (например недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг лекарственного средства Орунгал® натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставимой с таковой после применения капсул Орунгал® отдельно.

Концентрация итраконазола после применения в лекарственной форме капсул ниже, чем после применения раствора орального в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение.

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8%), альбумин является главным связывающим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Мнимый объем распределения итраконазола достаточно значительный (> 700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 раза выше концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрация в спинно-мозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 - главный фермент, вовлеченный в процесс метаболизма итраконазола. Главным метаболитом является гидроксиитраконазол, который имеет сопоставимое с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Выведение.

Примерно 35 % итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % - с калом в течение 1 недели после применения дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % дозы. Выведение неизмененного вещества с калом варьируется от 3 до 18 %.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Было выявлено статистически важное уменьшение среднего значения Cmax (47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола, на основе AUC, были сопоставимыми в обеих группах.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с циррозом.

Почечная недостаточность.

Данные по применению перорального итраконазола пациентами с нарушениями функций почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено с участием 3 групп пациентов с нарушениями функций почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м2 концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Плазменные концентрации во временных профилях показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.

После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50-79 мл/мин), умеренными (CrCl 20-49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl 20 мл/мин) нарушениями функций почек были подобными таковым у здоровых добровольцев (диапазон значений 42-49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функций почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не влияет на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети.

Данные по применению перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, раствора орального и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора орального варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сутки, режим дозирования - 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако была замечена слабая связь между возрастом пациента, объемом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Мнимый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.

Вульвовагинальный кандидоз;

отрубевидный лишай;

дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;

орофарингеальный кандидоз;

онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;

гистоплазмоз;

системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):

аспергиллез и кандидоз;

криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;

поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Орунгал® также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

Капсулы Орунгал® противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение Орунгала® и субстратов CYP3A4. Одновременное применение может вызвать повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций и состояний, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, увеличенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QТ и вентрикулярных тахиаритмий, в частности к трепетанию-мерцанию желудочков, аритмии с потенциальным летальным исходом. Данные лекарственные средства перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Противопоказано применение капсул Орунгал® пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует применять капсулы Орунгал® во время беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни беременной (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами Орунгал®, а также до конца менструального цикла после окончания лечения.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол в свою очередь также может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции доз.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови

Лекарственные средства, которые снижают кислотность желудка (препараты, которые нейтрализуют кислоту, такие как алюминия гидроксид, или супрессоры выделения кислоты, такие как антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует быть осторожными при одновременном применении нижеуказанных лекарственных средств и капсул итраконазола:

при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы Орунгал® следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недеетическая кола;

лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например алюминия гидроксид), следует применять минимум за 1 час до или через 2 часа после применения капсул Орунгал®;

следует контролировать уровень противогрибковой активности и в случае необходимости увеличивать дозу итраконазола.

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента СУРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, следствием чего является значительное уменьшение эффективности лечения. Данные лекарственные средства включают:

антибактериальные: изониазид, рифабутин (также см. подраздел «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), рифампицин;

противосудорожные: карбамазепин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), фенобарбитал, фенитоин;

противовирусные: эфавиренц, невирапин.

Одновременное применение мощных индукторов фермента СУРЗА4 с итраконазолом не рекомендовано. Не следует начинать применение вышеупомянутых лекарств за 2 недели до, в течение и в течение 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и увеличить в случае необходимости дозу итраконазола.

Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови

Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:

антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;

противовирусные: дарунавир, потенцированный ритонавиром, фосампренавир, потенцированный ритонавиром, индинавир, ритонавир (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»).

Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно развития симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP3A4, и транспортировку лекарств P-гликопротеином, что может привести к увеличению концентрации этих лекарств и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказано одновременное назначение итраконазола и лекарств, которые метаболизируются CYP3A4 и удлиняют интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания-мерцания желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не обнаруживается в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Пациентам с циррозом печени или пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы фермента CYP3A4, отменять препарата следует постепенно. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы в следующие категории:

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или ранее чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.

Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.

Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендуется в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Таблица 1

Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом и рекомендации по применению

a Также см. «Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазола в плазме крови».

b Также см. «Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазола в плазме крови».

Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол.

Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует назначать с осторожностью при одновременном применении итраконазола и контролировать терапевтическое и побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикама.

Дети.

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только с участием взрослых.

Перекрестная гиперчувствительность.

Нет данных о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует быть осторожными при назначении капсул Орунгал® пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов.

Влияние на сердце.

В исследованиях препарата Орунгал® для внутривенного введения с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; оно восстанавливалось перед следующей инфузией. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена.

Известно, что итраконазол оказывает отрицательный инотропный эффект, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением Орунгала®. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки, чем в случае применения меньшей суточной дозы. Следовательно, риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с ее наличием в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть диагноза, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническое обструктивное заболевание легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение нужно проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата Орунгал® необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

При применении капсул Орунгал® очень редко сообщалось о тяжелой гепатотоксичности, в т.ч. острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих Орунгал®. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае появления симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции.

Данные по применению пероральных форм итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство данной категории пациентов. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, рекомендуется принимать во внимание удлиненный период полувыведения итраконазола, который наблюдался в клинических исследованиях с участием пациентов, больных циррозом, которым применяли одноразовые дозы капсул итраконазола.

Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности вследствие применения других препаратов лечение начинают только при условии, что ожидаемый результат превышает риск поражения печени. В таких случаях необходим мониторинг функций печени.

Снижение кислотности желудка;

При пониженной кислотности желудка абсорбция итраконазола из капсул Орунгал® ухудшается. Пациентам с пониженной кислотностью желудка, вызванной болезнью (например ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности), рекомендуется принимать капсулы Орунгал® с напитками с повышенной кислотностью (например с недиетической колой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует вести мониторинг противогрибковой активности и увеличить дозу итраконазола при необходимости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Клинические данные по применению капсул Орунгал® пациентам пожилого возраста ограничены. Капсулы Орунгал® не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени.

Доступны ограниченные данные по применению перорально итраконазола пациентам с нарушением функции печени. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов;

Нарушение функции почек.

Данные по применению итраконазола перорально пациентам с нарушением функции почек ограничены. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов и рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Потеря слуха.

Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Пациенты с иммунной недостаточностью.

У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола из капсул Орунгал® может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни.

Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») капсулы Орунгал® не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом.

Для пациентов, больных СПИДом, которые лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.

Нейропатия.

При возникновении нейропатии, связанной с применением капсул Орунгал®, следует прекратить прием препарата.

Расстройства углеводного обмена.

Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность.

Если при заболевании системным кандидозом есть подозрение на то, что виды грибов Candida, которые вызывают заболевание, резистентны к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительными к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами Орунгал®.

Взаимозаменяемость.

Не рекомендуется взаимно заменять лекарственные средства Орунгал®, капсулы, и Орунгал®, раствор оральный, поскольку при пероральном применении одинаковых доз биодоступность раствора орального выше.

Потенциал взаимодействия.

Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или внезапного летального исхода. Лекарственные средства, которые противопоказано, не рекомендуется или рекомендуется применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Беременность.

Орунгал® не следует назначать беременным, кроме состояний, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

В исследованиях на животных итраконазол обнаружил репродуктивную токсичность;

Данные по применению препарата Орунгал® в период беременности ограничены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях аномалий развития, таких как пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с капсулами Орунгал® не была установлена.

Эпидемиологические данные о влиянии препарата Орунгал® на женщин в первом триместре беременности (применяли препарат преимущественно для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличенного риска пороков развития по сравнению с таковыми у женщин, которые не применяли препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим капсулы Орунгал®, следует применять надежные средства контрацепции в течение всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью.

Очень незначительные количества итраконазола выделяются в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом Орунгал® для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.

Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, расстройства зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Капсулы Орунгал® применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целиком.

Таблица 2

Схемы лечения взрослых для каждого показания:

Продолжительность лечения системных грибковых поражений нужно корректировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию.

Таблица 3

Пациенты пожилого возраста.

Применение Орунгала® пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Пациенты с нарушениями функций печени.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций печени ограничены. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Применение Орунгала® детям не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

В целом побочные реакции, о которых сообщалось в случае передозировки, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникавшими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки следует принять поддерживающие меры. Если это оправдано, можно назначить активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести путем гемодиализа. Специфического антидота нет.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении капсул Орунгал®, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными побочными реакциями были серьезные аллергические реакции, сердечная недостаточность/ застойная сердечная недостаточность/ отек легких, панкреатит, тяжелая гепатотоксичность (включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом) и тяжелые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакции и другие побочные реакции приведены ниже.

О побочных реакциях, приведенных ниже, сообщалось в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний капсул Орунгал® с участием 8499 пациентов, получавших итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, и из спонтанных сообщений.

Побочные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (˂ 1/10 000).

Инфекции и инвазии:

нечасто - синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность*;

редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма:

редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы:

часто - головная боль;

редко - парестезия, гипоэстезия, дисгевзия;

Со стороны органов зрения:

редко - нарушение зрения (в т.ч. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

редко - временная или стойкая потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца:

неизвестно - застойная сердечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы:

редко - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы:

часто - боль в животе, тошнота;

нечасто - диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм;

редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто - нарушение функций печени;

редко - тяжелая гепатотоксичность (в т.ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности с летальным исходом)*, гипербилирубинемия;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто - крапивница, высыпания, зуд;

редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы:

редко - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто - расстройства менструального цикла;

неизвестно - эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

нечасто - отеки.

Лабораторные исследования:

редко - повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* см. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований Орунгалу®, раствора орального и раствора для внутривенного применения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку эта побочная реакция является специфической только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, тремор.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функций почек, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, усталость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогиназы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

Дети.

Безопасность применения капсул Орунгал® исследовалась с участием 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, которые принимали участие в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования; 9 открытых исследований; 1 исследование с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получили по меньшей мере 1 дозу капсул Орунгал® для лечения грибковых инфекций, были собраны данные по безопасности.

На основе сводных данных по безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщалось, у детей были: головная боль (3,0%), рвота (3,0%), боль в животе (2,4%), диарея (2,4%), нарушение функции печени (1,2%), артериальная гипотензия (1,2%), тошнота (1,2%) и крапивница (1,2%). В целом профиль побочных реакций схож с таковым у взрослых, однако частота их возникновения выше у детей.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке или по 5 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Янссен-Силаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Адрес

Виа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия/Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.