Октрестатин раствор для инъекций 0,1 мг/мл шприц 1 мл №5

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ОКТРЕСТАТИН

(OKTRESTАTIN)

Состав:

действующее вещество: octreotide;

1 предварительно наполненный шприц (1 мл) содержит октреотида ацетата эквивалентно октриотиду 0,05 мг или 0,1 мг, или 0,5 мг;

другие составляющие: кислота молочная, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор свободен от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты гормонов для системного применения. Гипоталамические гормоны. Соматостатин и аналог октреотида. Код АТХ Н01С В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Октреотид – синтетический октапептид, производный природного гормона соматостатина и проявляющий подобные фармакологические эффекты, но значительно большую продолжительность действия. Препарат ингибирует патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе.

У здоровых добровольцев октреотид подобно соматостатину подавляет:

- секреция гормона роста, вызванная аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией;

- секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, вызываемой приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином;

- секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина, октреотид ингибирует гормон роста (ГР) больше, чем инсулин, его введение не сопровождается рикошетной гиперсекрецией гормонов (т.е. гормона роста у больных с акромегалией).

У больных, которым проводятся операции на поджелудочной железе, применение октреотида во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например, панкреатических фистул, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).

У больных акромегалией октреотид снижает концентрацию ОР и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме крови большинства пациентов. У большинства больных акромегалией препарат заметно снижает выраженность таких симптомов, как головная боль, потение, утомляемость, боли в суставах, парестезии и синдром запястного канала. У больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, лечение октреотидом может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.

У больных с функциональными эндокринными опухолями пищеварительного тракта и поджелудочной железы октреотид обеспечивает постоянный контроль симптомов, связанных с основным заболеванием. Ниже отмечены эффекты октреотида при различных типах гастроэнтеропанкреатических опухолей.

При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности таких симптомов, как ощущение приливов крови и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, характерной для этого состояния, что, в свою очередь, улучшает качество жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (даже нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.

При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротических мигрирующих высыпаний, характерных для этого состояния. Октреотид не оказывает какого-либо существенного влияния на легкий сахарный диабет, часто наблюдаемый при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид способствует ее уменьшению, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое понижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами Н2-рецепторов, может снизить кислотопродукцию в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности других симптомов, связанных с синтезом опухолью пептидов, в том числе приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.

У больных с инсулиномами октреотид уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект, однако, может быть кратковременным – около 2 часов). У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационный период. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться без одновременного длительного снижения уровня инсулина в крови.

У больных с опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (с соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, очевидно, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может снизиться гипертрофия гипофиза.

При рефрактерной диарее у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) применение октреотида приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 больных, страдающих диареей, не контролируемой адекватной терапией противомикробными и/или противодиарейными средствами.

При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) приводило к более эффективной остановке кровотечения и раннему повторному кровотечению, уменьшению объема трансфузий и улучшению 5-дневного лечения. Хотя механизм действия октреотида точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток путем угнетения вазоактивных гормонов, таких как ВИП и глюкагон.

Фармакокинетика.

После подкожного введения октреотид быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в пределах 30 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 65%. Связывание октреотида с форменными элементами крови крайне незначительно. Объем распределения – 0,27 л/кг. Общий клиренс составляет 160 мл/мин.

Период полувыведения после подкожной инъекции препарата – 100 мин. После внутривенного введения вывод препарата осуществляется в две фазы, с периодами полувыведения 10 и 90 мин соответственно.

Клинические свойства.

Показания.

Акромегалия – для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровня гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме пациентов с акромегалией: при краткосрочном лечении, до хирургического вмешательства на гипофизе или при длительном лечении пациентов, состояние которых недостаточно контролируется хирургическим вмешательством на гипофизе, лучевой терапией или в переходный период до достижения эффективного уровня лучевой терапии.

Октрестатин показан для лечения пациентов с акромегалией при нецелесообразности проведения оперативного вмешательства.

Данные краткосрочных исследований свидетельствуют об уменьшении размера опухоли у некоторых пациентов (до оперативного вмешательства); однако, не следует ожидать дальнейшего уменьшения опухоли как результата продления продолжительности лечения.

Облегчение симптомов, связанных с эндокринными опухолями пищеварительного тракта и поджелудочной железы:

– карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома;

– ВИПомы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида);

– глюкагономы;

– гастриномы/синдром Золлингера–Эллисона – обычно в комбинации с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторами протонного насоса;

– инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационный период, а также для поддерживающей терапии);

– соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста).

Октрестатин не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению такой категории больных.

Рефрактерная диарея у больных СПИДом.

Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе.

Прекращение кровотечений и профилактика рецидивов кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например с эндоскопической склерозивной терапией).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Установлено, что октреотид снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина. У больных сахарным диабетом, применяющих инсулин, Октрестатин может снижать потребность в инсулине.

Одновременное введение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.

Ограниченное количество опубликованных данных свидетельствует о том, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ метаболизирующихся с участием ферментов цитохрома P450, что может быть обусловлено угнетением гормона роста. Поскольку нельзя исключить такое влияние октреотида, следует с осторожностью применять другие препараты, метаболизирующиеся главным образом с участием CYP 3A4, а также препараты с узким терапевтическим индексом (например, карбамазепин, дигоксин, варфарин и терфенадин).

Особенности применения.

Поскольку иногда опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста, могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например, сужение поля зрения), важно проводить тщательный мониторинг состояния всех пациентов. При появлении признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.

Снижение уровня гормона роста (ГР) и нормализация концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией могут восстановить фертильность. При лечении октреотидом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции.

У пациентов, получающих длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы (ТТГ и гормоны щитовидной железы).

Во время терапии октреотидом следует контролировать функцию печени.

Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой

Нечасто сообщали о случаях брадикардии. Может возникнуть потребность в коррекции дозы таких препаратов, как β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости и электролитный баланс.

Опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы

При лечении октреотидом опухолей гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы изредка возможна быстрая регрессия тяжелых симптомов.

Метаболизм глюкозы

Ввиду тормозного действия на гормон роста, глюкагон и инсулин, октреотид может нарушить регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться переносимость глюкозы после еды, и в некоторых случаях вследствие длительного введения препарата может возникнуть персистирующая гипергликемия. Также может наблюдаться гипогликемия.

У пациентов с инсулиномами из-за более сильной по сравнению с инсулином относительная способность октреотида ингибировать секрецию ОР и глюкагона, а также из-за короткой продолжительности его ингибиторного действия на инсулин могут повыситься интенсивность и удлиниться продолжительность гипогликемии. Эти пациенты должны находиться под наблюдением в начале терапии октреотидом и во время каждого изменения дозировки. Колебания концентрации глюкозы в крови можно снизить благодаря введению меньших доз спустя короткие промежутки времени.

Зависимость пациентов с сахарным диабетом I типа от инсулина или пероральных гипогликемических средств может быть снижена путем введения октреотида. У пациентов без диабета и диабета типа II с частично интактным резервом инсулина введение октреотида может привести к повышению гликемии после приема пищи. Рекомендуется тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечение.

Явления, связанные с желчным пузырем

Октреотид ингибирует моторику желчного пузыря, секрецию желчных кислот и выделение желчи, что может вызвать появление камней в желчном пузыре. У 15-30% пациентов, получающих октреотид, наблюдается образование камней в желчном пузыре. В этой связи рекомендуется проведение ультразвукового обследования желчного пузыря перед началом терапии октреотидом и каждые 6-12 месяцев во время лечения. Возникновение желчных камней у пациентов, получавших лечение окреотидом, в большинстве случаев не сопровождалось симптомами; при клинических проявлениях желчнокаменной болезни следует лечить обычными методами, проявляя осторожность при отмене препарата. Если камни обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии октреотидом по сравнению с возможным риском, связанным с наличием желчных камней. Данных о каком-либо негативном влиянии октреотида на течение или прогнозе уже существующей желчнокаменной болезни нет.

Пациентам с циррозом может потребоваться коррекция дозы.

Случаи возникновения опухолей в месте инъекции у пациентов, получавших лечение октреотидом в течение периода до 15 лет, не наблюдалось. Вся имеющаяся в настоящее время информация свидетельствует, что результаты исследования на крысах видоспецифичны и не имеют значения для применения препарата человеку.

Трофика

У некоторых больных октреотид может нарушать всасывание диетических жиров.

У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, наблюдались пониженные уровни витамина B12 и аномальные результаты теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B12 в анамнезе следует контролировать уровень этого витамина во время терапии октреотидом.

Во время кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени повышен риск развития инсулинзависимого сахарного диабета, а также возможны изменения потребности в инсулине у больных сахарным диабетом; поэтому в этих случаях необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Октрестатин можно назначать беременным только по жизненным показаниям. Адекватные, хорошо контролируемые исследования с участием беременных не проводились. Имеются данные о лечении ограниченного количества беременных с акромегалией, однако в половине случаев результаты беременности неизвестны.

Врожденные аномалии или мальформации, по данным о случаях с известными результатами беременности, не наблюдались.

Неизвестно, попадает ли октреотид в грудное молоко. При необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение и другие), во время приема препарата следует воздержаться от управления автотранспортом и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

Способ применения и дозы.

При акромегалии сначала препарат вводят по 0,05-0,1 мг подкожно 3 раза в день.

В дальнейшем подбор дозы должен основываться на ежемесячных определениях концентрации гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), анализе клинических симптомов и переносимости препарата (целевые концентрации гормонов составляют: ГР – менее 2,5 нг/мл, ИФР- 1 – в пределах нормы). Для большинства пациентов оптимальная суточная дозировка составляет 0,2-0,3 мг. Максимальная суточная дозировка составляет 1,5 мг, которую не следует превышать. У пациентов, получающих стабильную дозу октреотида, определение концентрации ОР следует проводить каждые 12 месяцев. Пациентам с адекватным контролем клинических и биохимических параметров может потребоваться шестимесячный мониторинг.

Если в течение 3 мес лечения октреотидом не отмечается достаточного снижения гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.

При эндокринных опухолях пищеварительного тракта и поджелудочной железы вводят подкожно в начальной дозе по 0,05 мг 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого клинического эффекта, дозу можно постепенно увеличить до 0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы.

Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально.

При рефрактерной диарее у больных СПИДом препарат вводят подкожно в начальной дозе по 0,1 мг 3 раза в сутки. Если после 1 нед лечения диарея не прекращается, дозу препарата следует увеличить индивидуально, даже до 0,25 мг 3 раза в сутки. Коррекцию дозы проводят с учетом динамики стула и восприимчивости препарата. Если в течение недели лечение октреотидом в дозе 0,25 мг 3 раза в сутки не наступает, терапию следует прекратить.

Рекомендуется подкожный способ введения, однако в случаях, когда требуется быстрый клинический эффект, таких как карциноидные кризы, рекомендуемую начальную дозу октреотида можно вводить внутривенно, с использованием болюсного введения после разведения дозы и мониторингом сердечного ритма.

Если в течение 1 нед лечения октреотидом карциноидных опухолей улучшение не наступает, дальнейшая терапия не рекомендуется.

Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе препарат вводят подкожно по 0,1 мг 3 раза в сутки в течение 7 последующих дней, начиная со дня операции (не менее 1 часа до лапаротомии).

При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода вводят препарат в дозе 25 мкг/ч путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 5 дней. Октреотид можно разводить изотоническим раствором хлорида натрия.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой концентрация-время (AUC)) октреотида, который вводился путем подкожной инъекции. Таким образом, корректировка дозы октреотида не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени период полувыведения может увеличиться, что требует корректировки поддерживающей дозы.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости коррекции дозировки для пациентов пожилого возраста, получавших лечение октреотидом.

Дети.

Детям применение препарата противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.

Передозировка.

Известно об ограниченном количестве случайной передозировки октреотида у взрослых и детей.

У взрослых дозы были в диапазоне 2400-6000 мкг/сут при введении путем непрерывной инфузии (100-250 мкг/ч) или подкожно (1500 мкг 3 раза в сутки). Сообщалось о таких побочных явлениях: аритмия, артериальная гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, гепатитный стеатоз, диарея, слабость, сонливость, потеря массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз.

У детей дозы составляли 50-3000 мкг/сут и вводились путем непрерывной инфузии (2,1-500 мкг/ч) или подкожно (50-100 мкг). Единственным нежелательным явлением была легкая гипергликемия.

У пациентов с раком, получавших дозы октреотида 3000-30 000 мкг в сутки подкожно в течение нескольких введений, непредвиденные нежелательные явления не наблюдались.

Лечение: симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

К наиболее частым побочным реакциям при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны пищеварительного тракта, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.

Побочными реакциями, о которых наиболее часто сообщали при проведении клинических испытаний октреотида, были: диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. К другим побочным реакциям, о которых часто сообщали, принадлежали: головокружение, локальная боль, желчные конкременты, дисфункция щитовидной железы (например, пониженный уровень тиреостимулирующего гормона, пониженный уровень общего T4 и пониженный уровень свободного T4), жидкие испарения, нарушенная переносимость астения и гипогликемия.

В редких случаях побочные реакции со стороны пищеварительного тракта могут напоминать острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженную боль в эпигастральной области, болезненность живота и мышечное напряжение.

Боль или ощущение острой боли, покалывание или жжение в месте подкожной инъекции с покраснением и отеком редко длится дольше 15 мин. Местный дискомфорт можно облегчить, доведя температуру раствора до комнатной перед инъекцией.

Хотя выведение жира с калом может увеличиваться, отсутствуют данные о том, что длительное лечение Октрестатином может приводить к развитию дефицита трофики вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).

Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта можно снизить, если не употреблять пищи до или сразу после подкожного введения Октрестатина, вводить препарат рекомендуется между приемом пищи или перед сном.

О развитии острого панкреатита сообщалось редко. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни подкожного введения Октрестатина и исчезает после отмены препарата. Кроме того, у больных, длительно подкожно получающих Октрестатин, возможно развитие панкреатита, обусловленное желчнокаменной болезнью.

Наблюдались частные случаи желчной колики после резкой отмены препарата у пациентов с акромегалией, у которых появились желчные конкременты или камни в желчном пузыре.

У пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом наблюдались такие изменения на ЭКГ, как удлинение интервала QT, смещения оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж, R/S переход, раннее увеличение волны R, неспецифические изменения волны ST-T. Связь между этими явлениями и октреотидом ацетатом не установлена, поскольку многие пациенты имели основное кардиологическое заболевание.

Ниже приведены побочные реакции по системам органов.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм, диспепсия, рвота, боль и вздутие в брюшной полости, стеаторея, частый жидкий стул, обесцвечивание каловых масс, боль в эпигастральном участке, острая кишечная реакции при пальпации живота

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, дисфункция щитовидной железы (например, сниженный уровень тиреостимулирующего гормона, сниженный уровень общего T4, сниженный уровень свободного T4), нарушение постпрандиального уровня толерантности к глюкозе.

Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, холецистит, желчные конкременты, острый панкреатит, острый гепатит без холестаза, холестатический гепатит, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха, прогрессирующая гипербилирубинемия в сочетании с повышенным низкими уровнями трансаминаз, печеночная колика .

Метаболические нарушения: гипергликемия, гипогликемия, нарушенная переносимость глюкозы, анорексия, дегидратация.

Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в месте инъекции, ощущение прокола, пульсирующая боль или жжение с покраснением, отеком и раздражением.

Лабораторные характеристики: повышение уровней трансаминаз, завышенный уровень щелочной фосфатазы, завышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны кожи: зуд, сыпь, алопеция, крапивница, экзантема.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергия/реакции гиперчувствительности.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ºС.

Не замораживайтесь.

Хранить предварительно наполненные шприцы в оригинальной упаковке, защищенном от света, недоступном для детей месте.

В процессе использования препарат можно хранить при температуре ниже 30 С до 30 дней.

Несовместимость.

Октреотид ацетат нестабильный в растворах для полного парентерального питания.

Не применять растворители, не указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 мл препарата в предварительно наполненном шприце емкостью 1 мл.

По 5, 6 или 30 предварительно наполненных шприцев, упакованных в непрозрачный белый блистер из пленки поливинилхлоридной и алюминиевой фольги, в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Италфармако С.П.А. / Italfarmaco SpA

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Виале Фульвио Тести, 330-20126 Милан, Италия / Viale Fulvio Testi, 330-20126 Milano (MI), Италия.