Инструкция Оксапин таблетки покрытые оболочкой 300 мг №30

действующее вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine);

1 таблетка содержит окскарбазепина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие Ораԁгу 04F82783 желтый: гипромеллоза, полиэтиленгликоли, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской с обеих сторон.

Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A F02.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита - 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, угнетению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. К тому же, увеличенная проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов могут также способствовать противосудорожным эффектам. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами в головном мозге или сайтами модулятора рецептора.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами.

Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени - от клонических эпилептических приступов, а также останавливали или уменьшали частоту хронически рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. Не наблюдалось толерантности (то есть ослабление противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических приступов при ежедневном применении окскарбазепина или МГП у животных в течение 5 дней или 4 недель.

Клиническая эффективность

Окскарбазепин применяют как противоэпилептический препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противоэпилептические препараты, которые не обеспечивают недостаточного контроля приступов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приема дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составляло 34 мкмоль/л с соответствующей медианой tmax 4,5 часа.

У здоровых лиц мужского пола было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что только 2% общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено неизмененным окскарбазепином, примерно 70% - МГП, а остальные - незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Оксапин® можно принимать независимо от употребления пищи.

Распределение.

Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров.

Примерно 40% МГП связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы подобные концентрации МГП в плазме крови новорожденного и матери.

Биотрансформация.

В печени окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в фармакологически активный метаболит (МГП), который обусловливает фармакологический эффект препарата. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4 % от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипроизводного, ДГП).

Выведение.

Окскарбазепин выводится из организма главным образом в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится с мочой, причем менее 1% - в виде неизмененного окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4 % принятой дозы. Примерно 80 % дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49 %) или неизмененного МГП (27 %), тогда как количество неактивного ДГП составляет примерно 3 %, а конъюгатов окскарбазепина - 13 % дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада между 1,3 и 2,3 часами. В противоположность от окскарбазепина, очевидный период полураспада МГП в плазме крови составляет в среднем 9,3 ± 1,8 часа.

Пропорциональность дозы.

Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2-3 дней при приеме окскарбазепина дважды в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300-2400 мг/сут.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП были оценены у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени после однократного перорального приема дозы 900 мг. Нарушение функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику окскарбазепина не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. У пациентами с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивался на 60-90 % (16-19 часов), а AUC увеличивался в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 часов).

Дети.

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, которые принимали его в диапазоне доз 10-60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93% больше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое большей, чем у взрослых, получающих подобную дозу, с поправкой на массу тела.

Клиренс по средней массе тела у детей в возрасте от 4 до 12 лет примерно на 40% выше клиренса у взрослых пациентов. Следовательно, ожидается, что влияние МГП у этих детей будет примерно на 2/3 выше, чем у взрослых при лечении подобной дозой, скорректированной с учетом массы тела. С увеличением массы тела у пациентов в возрасте от 13 лет, ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений взрослых лиц.

Беременность.

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста.

После приема окскарбазепина однократно (300 мг) и повторно (600 мг/сутки) добровольцами пожилого возраста (60-82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30-60 % выше, чем у добровольцев младшего возраста (18-32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывают на то, что такое различие связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.

Пол.

Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них как монотерапия или дополнительная терапия у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эсликарбазепину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Индукция ферментов.

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (10-моногидроксипроизводное, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности дигидропиридиновых антагонистов кальция (например фелодипина), иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса), оральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например, карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в Таблице 1 изложены результаты относительно других противоэпилептических лекарственных средств).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (влияние на особые ферменты в этом классе неизвестно), in vivo они могут иметь незначительное индуцирующее влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом с помощью конъюгации с привлечением УДФ-глюкуронилтрансферазы. В начале лечения окскарбазепином или при изменении его дозировки может потребоваться 2-3 недели для достижения нового уровня индукции.

В случае отмены терапии окскарбазепином может оказаться необходимым уменьшение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического и/или лабораторного наблюдения за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2-3 недели после отмены терапии.

Гормональные контрацептивы.

Показано, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48-52% и 32-52% соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучали. Следовательно, сопутствующий прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих средств. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.

Угнетение ферментов.

Окскарбазепин и МГП подавляют CYP2C19. Следовательно, при одновременном применении высоких доз окскарбазепина с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие между ними. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/сут (в Таблице 1 изложены результаты относительно других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться снижение дозы фенитоина, который применяют сопутствующе.

Противоэпилептические лекарственные средства.

Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивали в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin изложена в таблице 1.

Таблица 1.

Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с окскарбазепином.

*Не влияет на Сmin, AUC или Смах)

**МГП: моногидрокси производная (фармакологически активный метаболит окскарбазепина)

Было показано, что сильнодействующие индукторы ферментов цитохрома P450 (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29-40 %) взрослых лиц.

Поэтому необходим мониторинг уровней плазмы и/или коррекция дозы, если один или несколько этих лекарственных средств применять вместе с окскарбазепином.

У детей в возрасте 4-12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35% при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, индукторов ферментов, по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарабазепина с ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли).

При одновременном приеме с окскарбазепином одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность корректировки дозы противоэпилептических препаратов и/или корректировки дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, которые одновременно получали ламотриджин.

При приеме окскарбазепина самоиндукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможно, учитывая структурную связь окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Трициклические антидепрессанты

Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при проведении клинических исследований.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение препаратов лития с окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Повышенная чувствительность.

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I класса и другие реакции гиперчувствительности, были зарегистрированы во время лечения окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, прием Оксапина следует прекратить и перейти на лечение другим противоэпилептическим препаратом.

Сообщали о реакции повышенной чувствительности немедленного типа (I класс), включая сыпь, отек, зуд, крапивницу, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека с привлечением гортани, голосовой щели, губ и век, возникали как после приема первой, так и после приема последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, его следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, нужно проинформировать о том, что примерно у 25-30% таких лиц возможно возникновение реакций повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. По этой причине пациентов перед началом терапии Оксапином необходимо спросить о предыдущем лечении карбамазепином. Пациенты с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять Оксапин®, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей в близкой временной ассоциации (преимущественно в течение первых 3 недель, возможно и позже) с началом лечения. Они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но распространяться и на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы, или отдельно, или вместе в виде системной реакции. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин® следует отменить немедленно.

Были сообщения об астении, зуд, артралгия, припухлость суставов, лимфаденопатия, спленомегалия, гематологические отклонения (например эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения), отек легких, интерстициальные изменения легких, аномальные печеночные тесты, гепатиты, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность и гепаторенальный синдром. Симптомы могут возникнуть также и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, отдельные из них считаются опасными для жизни.

Дерматологические эффекты.

При применении окскарбазепина очень редко сообщали о серьезных кожных реакциях, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформную эритему. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи серьезных кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составляла 19 дней. Есть отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует сразу обследовать и немедленно отменить Оксапин®, кроме случаев, когда отсутствует очевидная связь между высыпанием и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделить внимание его замене другими противоэпилептическими средствами во избежание приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно тем пациентам, у которых он был отменен из-за реакции повышенной чувствительности. Существует все больше доказательств того, что различные аллели НLА играют определенную роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у склонных к этому пациентов.

Ассоциация с аллелем НLА-В*1502

Было показано, что наличие человеческого лейкоцитарного антигена (НLА)-В*1502 у лиц китайского и тайского происхождения тесно связано с риском развития таких тяжелых кожных реакций, как синдром Стивенса - Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при лечении карбамазепином. Поскольку химическая структура окскарбазепина подобна карбамазепину, не исключено, что пациенты с наличием (НLА)-В*1502-алеля также имеют риск возникновения ССД/ТЭН при лечении окскарбазепином. Некоторые данные свидетельствуют о существовании такой связи для окскарбазепина. Распространенность носительства (НLА)-В*1502 составляет около 10% среди китайского и тайского населения. Если возможно, этих лиц следует проверять на носительство этого аллеля перед началом лечения карбамазепином или химически родственным веществом. Если результаты тестирования пациентов китайского и тайского происхождения указывают на наличие (НLА)-В*1502-аллеля, применение окскарбазепина возможно, только когда польза превышает риск.

Из-за распространенности этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15% на Филиппинах и в Малайзии) может быть целесообразным генетическое тестирование пациентов групп риска. Распространенность носительства (НLА)-В*1502-аллеля является незначительной(< 1%), например, у лиц европейского происхождения, представителей африканского и латиноамериканского населения, а также у японцев и корейцев.

Частота аллеля указывает на процент хромосом в популяции, которые несут этот аллель. Поскольку человек является носителем двух копий каждой хромосомы, даже наличие одной копии (НLА)-В*1502-аллеля может быть достаточным для увеличения риска ССД. Таким образом, процент пациентов, которые могут быть в группе риска, почти вдвое превышает частоту аллеля.

Ассоциация с аллелем НLА-А*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (НLА)-А*3101 может быть фактором риска для развития таких неблагоприятных кожных реакций как ССД/ТЭН, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (АGЕР) и макулопапулярная сыпь. В частности, есть данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентов с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения нужно проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля НLА-А*3101. Скрининг для НLА-А*3101 не рекомендуется в группах населения с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время использовали окскарбазепин поскольку ССД/ТЭН, DRESS, АGЕР и макулопапулярная сыпь обычно наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля НLА-А*3101, можно лечить окскарбазепином при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не замещают надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться вследствие влияния других факторов факторы (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострений приступов.

При применении окскарбазепина сообщали о риске обострения судорожных припадков. Данный риск характерен для детей, но также может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных припадков прием окскарбазепина необходимо прекратить.

Гипонатриемия.

У 2,7% пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое было обычно бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Клинические данные свидетельствуют о том, что уровни натрия в сыворотке крови пациента нормализуются после снижения дозы окскарбазепина или его отмены или вследствие применения соответствующего консервативного лечения (например ограничение потребления жидкости). У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром несоответствующей секреции АДГ), или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия в сыворотке крови (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), следует определить содержание натрия в сыворотке крови до начала терапии окскарбазепином. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови следует определить примерно через 2 недели и затем -1 раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической необходимости. Факторы риска гипонатриемии особенно касаются пациентов пожилого возраста. Относительно пациентов, получающих терапию окскарбазепином и должны принимать средства, снижающие уровень натрия, то необходимо придерживаться аналогичного подхода к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови тех пациентов, которые имеют клинические проявления гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других пациентов оценивать данный показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Nа <125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых трех месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных припадков, дезориентация, депрессивный уровень сознания, энцефалопатия, нарушения зрения (например нечеткость зрения), рвота, тошнота и дефицит фолиевой кислоты.

В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром несоответствующей секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела для выявления факта задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничение количества воды является важной мерой лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, стоит очень внимательно наблюдать за пациентами, которые в анамнезе имеют нарушения проводимости (например, атриовентрикулярную блокаду, аритмию).

Гипотиреоз

Гипотиреоз - очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте от 2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы, чтобы определить дозу для заместительной гормональной терапии.

Функция печени.

Сообщали об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Функция почек.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при титровании дозы. Может быть необходимым проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.

Метаболизм костей.

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.

Гематологические эффекты.

В очень редких случаях сообщали об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любого признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение.

Сообщали о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств также продемонострировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина. В течение терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг признаков суицидальных мыслей и поведения и в случае необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Гормональные контрацептивы.

Пациентки репродуктивного возраста должны быть предупреждены, что совместный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может приводить к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендованы другие виды контрацепции.

Дефицит витамина В12.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В12.

Алкоголь.

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии.

Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Оксапин® следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, в частности из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, подходящее лекарственное средство нужно вводить (например внутривенно или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода к другому противоэпилептическому препарату; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин имеет более слабый фермент-индуцирующий эффект, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но обнаружили негативное влияние на параметры репродукционной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Мониторинг уровня в плазме крови.

Хотя корреляция между дозировкой и содержанием оксакарбазепина в плазме крови, а также между данным показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии является весьма незначительной, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезным в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):

- изменения в функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

- период беременности (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

- одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность.

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами.

Увеличенный риск врожденных пороков развития был отмечен у женщин, получавших политерапию противоэпилептическими средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противоэпилептическую терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение болезни вредит вредит вредит как матери, так и плоду.

Риск, связанный с окскарбазепином.

Существует достаточное количество данных по применению окскарбазепина беременным женщинам (300-1000 результатов беременности). Однако данные о связи между применением окскарбазепина и врожденными пороками развития ограничены. Не отмечено увеличения общей частоты пороков развития при применении окскарбазепина по сравнению с таковой в общей популяции (2-3 %). Однако нельзя полностью исключить умеренный тератогенный риск. Результаты исследования риска расстройств нервной системы у детей, которые подвергались воздействию окскарбазепина во время внутриутробного развития, являются противоречивыми, и такой риск нельзя исключить.

Учитывая вышесказанное необходимо иметь в виду:

если женщина, получающая окскарбазепин, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить необходимость применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы окскарбазепина и в случае возможности отдавать предпочтение монотерапии по крайней мере в течение первых трех месяцев беременности;

в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика.

Некоторые противоэпилептические лекарственные средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на появление аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и во время беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином в течение беременности для обеспечения надлежащего контроля над приступами. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные.

Сообщали о нарушении свертываемости крови у новорожденных, связанных с индукцией печени противоэпилептическими средствами. В качестве меры предосторожности следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редко случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противоэпилептическими препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные меры

Окскарбазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, например, внутриматочным имплантам).

Период кормления грудью.

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. По некоторым данным, концентрация МГП в плазме крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, составляет 0,2-0,8 мкг/мл - до 5% от концентрации МГП в плазме крови матери. Хотя влияние, вероятно, незначительное, нельзя исключить риск для младенца. Поэтому, принимая решение о необходимости грудного вскармливания при применении лекарственного средства Оксапин®, следует учитывать как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск побочных реакций у младенца. Если ребенок находится на грудном вскармливании, нужно следить за неблагоприятными эффектами, такими как сонливость и плохой набор массы тела.

Применение окскарбазепина было связано с побочными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушение зрения, гипонатриемия и подавленный уровень сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозировки (чаще во время фазы титрования дозы). Поэтому пациенты должны проявлять должную осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на два применения. Дозу можно увеличить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата(-ов) в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, возможно, нужно уменьшить и/или дозу окскарбазепина нужно увеличивать более медленно.

Препарат можно применять независимо от приема пищи.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются всех пациентов в случае отсутствия у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином.

Однако мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МИП, таких как:

- изменения функции почек (см. "Пациенты с нарушением функции почек" ниже);

- беременность (см. "Применение в период беременности или кормления грудью" и "Фармакологические свойства");

- сопутствующее применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Доза окскарбазепина может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме крови, измеряемой через 2-4 часа после применения) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме крови <35 мг/л. Зависимый от массы тела клиренс МГП (л/ч/кг) у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют линию разделения и могут быть разделены на две половины для того, чтобы пациенту было легче глотать таблетку. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.

Взрослые.

Монотерапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8-10 мг/кг/сут), разделенной на два применения.

При клинической необходимости дозу можно увеличить с примерно недельными интервалами не более чем на 600 мг в сутки от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600-2400 мг в сутки.

Есть данные, что у пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг в сутки. Однако известно, что доза 2400 мг в сутки является эффективной у более устойчивых к лечению пациентов, которых переводят на монотерапию окскарбазепином с других противоэпилептических лекарственных средств.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг в сутки было достигнуто в течение 48 часов.

Дополнительная терапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8-10 мг/кг/сут), разделенной на два применения.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать примерно с недельными интервалами не более чем на 600 мг в сутки от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600-2400 мг в сутки.

Есть данные, что у пациентов, получающих окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг/сут, хотя большинство пациентов не была способна переносить дозу 2400 мг/сут без уменьшения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС.

Не изучали применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Особые рекомендации по режиму дозирования не нужны, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендована пациентам пожилого возраста с нарушениями функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии.

Необходим тщательный мониторинг уровней натрия (см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Не требуется коррекция режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение окскарбазепина не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует проявлять осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают минимум с недельными интервалами для достижения ожидаемого терапевтического эффекта.

При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Дети.

Рекомендовано применять лекарственное средство Оксапин® детям в возрасте от 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином следует начинать с дозы 8-10 мг/кг/сут, распределенной на два применения.

При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при поддерживающей дозе 30-46 мг/кг/сут, достигнутой в течение двух недель. Показано, что этот диапазон доз окскарбазепина был эффективным и хорошо переносился детьми. Терапевтические эффекты наблюдались при средней поддерживающей дозе окскарбазепина около 30 мг/кг/сут.

При клинической необходимости доза может увеличиваться с примерно недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/сут для достижения ожидаемого терапевтического эффекта, и ее следует достичь в течение двух недель.

У всех категорий пациентов (взрослые, пациенты пожилого возраста и дети) в случае необходимости можно применять более низкие дозы препарата.

Окскарбазепин не рекомендуется применять детям до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.

Были получены сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла примерно 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение продолжительности QТ, диплопию, миоз, размытость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и диспноэ.

Лечение

Специфического антидота нет. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует назначать в случае необходимости. Следует рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путем промывания желудка и/или его инактивации путем приема активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушениям электролитного баланса, сердечной проводимости и дыхания.

Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и усталость, которые возникали более чем у10% пациентов.

Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10000 - < 1/1000); очень редко: (< 1/10000); неизвестно - невозможно установить из имеющихся данных.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; редко - угнетение костно-мозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции; очень редко - реакции повышенной чувствительности*.

Со стороны эндокринной системы: часто - увеличение массы тела; нечасто - гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия**; редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки (крови), рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы), неизвестно - дефицит фолиевой кислоты.

Со стороны психики: часто - возбужденность (например нервозность), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль, головокружение; часто - атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, расстройства речи (включая дизартрию), чаще во время титрования дозы окскарбазепина.

Со стороны органов зрения: очень часто - диплопия; часто - размытость изображения, нарушение зрения; неизвестно - затуманивание зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия; очень редко - аритмия, атриовентрикулярная блокада.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, боль в животе; очень редко - панкреатит и повышение уровня липазы и/или амилазы.

Со стороны желчевыводящих путей и печени: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - высыпания, облысение, акне; нечасто - крапивница; редко - медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP-синдром); очень редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, ангиоэдема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - нарушение метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***; очень редко - системная красная волчанка.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто - ощущение повышенной утомляемости; часто - астения.

Лабораторные исследования: нечасто - повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; редко - снижение уровня T4 (клиническая значимость непонятна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - падение.

*Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), которые характеризуются такими особенностями как сыпь и лихорадка. При их развитии возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например отклонение от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышцы и суставы (например отеки в области суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например печеночная энцефалопатия), почки (например протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например диспноэ, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек.

** Содержание натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л наблюдается у 2,7% пациентов, которые лечатся окскарбазепином. В большинстве случаев гипонатриемия протекает без симптомов и не требует лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциирована с такими признаками и симптомами как судороги, энцефалопатия, подавленный уровень сознания, спутанность сознания (дополнительные побочные эффекты указаны также в разделе "Нарушения со стороны нервной системы"), нарушение зрения (например нечеткость зрения), гипотиреоидизм, рвота и тошнота. Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном случается в первые три месяца терапии окскарбазепином, хотя были некоторые случаи, когда данное осложнение возникало после одного года от начала терапии.

*** Нарушение метаболизма в костной ткани наблюдалось у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, определен не был.

Дети

В целом профиль безопасности у детей был подобен такому профилю у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ТОВ "КУСУМ ФАРМ".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.