Нексавар таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг №112

действующее вещество: сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилата 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба);

вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки красного цвета, с маркировкой верхней стороны «200» и маркировкой нижней стороны в виде «байеровского креста» или круглые, двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, с маркировкой верхней стороны «200» и маркировкой нижней стороны: в виде «байеровского креста».

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназ.

Код АТХ L01EX02.

Фармакодинамика.

Сорафениб является мультикиназным ингибитором и демонстрирует антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo.

Механизм действия и фармакодинамическое воздействие

Клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность сорафениба исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечноклеточным раком (НКР) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследование 100554) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в группах применения сорафениба и плацебо по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54 % по сравнению с 54 %; статус 1: 38 % по сравнению с 39 %; статус 2: 8 % по сравнению с 7 %), стадиями TNM (стадия I: <1 % по сравнению с <1 %; стадия II: 10,4 % по сравнению с 8,3 %; стадия III: 37,8 % по сравнению с 43,6 %; стадия IV: 50,8 % по сравнению с 46,9 %) и стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадия B: 18,1 % по сравнению с 16,8 %; стадия C: 81,6 % по сравнению с 83,2 %; стадия D: < 1 % по сравнению с 0 %).

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости (ЗВ) были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по ЗВ (относительный риск - 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имеются ограниченные данные этого исследования для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлда - Пью, в исследование был включен только один пациент класса С по классификации Чайлда - Пью.

Таблица 1. Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ - доверительный интервал.

ВР - отношение рисков, сорафениб/плацебо.

* Стратифицированный логранговый критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа=0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (исследование 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с участием 226 пациентов с прогрессивной формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, которое проводилось в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы исследования 3 относительно положительного профиля преимущества/риск применения сорафениба (ОР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).

По предварительно определенным стратифицированными факторами (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) засвидетельствовано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по ЗВ. Данные поискового субгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с отдаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар® при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКР) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы III с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты с НКР и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ЗВ и ВБП.

Примерно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG и половина пациентов находились в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиям на 769 пациентов. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95 % ДИ: 0,35-0,55; р < 0,000001). Возраст, прогнозируемая степень риска MSKCC, статус ECOG и проведение предыдущей терапии не влияли на эффект лечения.

Промежуточный нализ (второй промежуточный нализ) ЗВ был проведен по 367 летальным случаям на 903 пациента. Номинальное значение альфа для этого анализа составило 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95% ДИ: 0,63 - 0,95; p = 0,015). На момент данного анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба.

Исследование 2 проводили как исследование фазы II по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечноклеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавшие терапию сорафенибом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафенибом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) с НКР была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ОР = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы III с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РЙ) місцеворозповсюдженим или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ЗВ, уровень опухолевого ответа и продолжительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты имели возможность перейти на открытое применение сорафениба.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и имели рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии РЙ определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, или накоплении дозы РЙ ³ 22,2 ГБк, или прогрессированием после терапии РЙ в течение 16 месяцев после включения, или после каждых двух терапий РЙ, проведенных с интервалом 16 месяцев.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких - у 86 %, в лимфатических узлах - у 51 % и в костях - у 27 %. Средняя кумулятивная активность терапии РЙ, проведенной до включения в исследование, составила 14,8 ГБк. 56,8 % пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25,4 % - фолликулярный и 9,6 % - низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорафениба по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ОР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758; р & lt; 0,0001). Влияние сорафениба на показатель ВБП не зависело от географического региона, возраста пациента до или от 60 лет, пола, гистологического субтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости.

Согласно анализу ЗВ, проведенному через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП, не отмечено статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ОР = 0,884; 95% ДИ: 0,633; 1,236; значение р 0,236). Медиана ЗВ не была достигнута для сорафениба и составила 36,5 месяца для плацебо. 157 (75 %) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30 %).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составляла 46 недель (интервал 0,3-135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (интервал 1,7-132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST, не наблюдалось полного ответа (ПВ). Общая частота ответа [ПВ + частичный ответ (ЧО)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорафениба (24 пациента; 12,2%) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0,5%), одностороннее значение р & lt; 0,0001. Средняя продолжительность ответа составила 309 дней (95% ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, которые применяли сорафениб и имели частичный ответ.

Ретроспективный субгрупповой анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ОР 0,54 (95% ДИ: 0,41-0,71)] в то время как количественно ниже влияние наблюдался у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ОР 0,87 (95% ДИ: 0,40-1,89)].

Ретроспективный субгрупповой анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ВР показателя ВБП составил 0,39 (95% ДИ: 0,21-0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95% ДИ: 0,45-0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании измерения QT/QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предварительное лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечения при максимальной концентрации сорафениба QTсВ удлинялось на 4±9 мс и QTcF на 9±18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTсВ или QTcF >500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское медицинское агентство отложило обязательства по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечноклеточным раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластической нефромы, почечной медуллярной карциномы и рабдоидной опухоли почки) и гепатоцеллюлярной карциномой и карциномой внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией по применению детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетические свойства

Всасывание и биодоступность

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После перорального приема пиковые концентрации сорафениба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30% по сравнению с приемом натощак.

Средняя Сmax и AUC увеличиваются менее чем пропорционально при дозах более 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки. Связывание с белками плазмы in vitro составляет 99,5%.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 суток его применения, при этом отношение пиковой концентрации к самой низкой концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорафениба после применения препарата Нексавар® в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрации, отмеченной у больных с НКР. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет примерно 25-48 часов Сорафениб преимущественно подлежит окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированной активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на 54%.

В состоянии равновесия примерно 70-85% циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафенибом в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорафениба в плазме крови - N-оксид пиридина - показал in vitro сравнимую с сорафенибом активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16% от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорафениба в дозе 100 мг 96 % дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77 % дозы экскретировалось с калом, а 19 % - с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, был обнаружен в испражнениях, а не в моче, указывая на то, что экскреция с желчью неизмененной активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводилось.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной рас.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы и стационарная экспозиция сорафениба была сходной у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (разовая доза сорафениба 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функцией почек у пациентов с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда - Пью значения экспозиции были сопоставимыми и находились в пределах диапазонов, наблюдавшихся у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была подобной ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда - Пью. Сорафениб преимущественно выводится печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты на кластогенность в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдали метаболическую активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который содержится также в составе активной субстанции в незначительных количествах (0,15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Исследование канцерогенности сорафениба не проводили.

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводили. Однако, можно ожидать нежелательный эффект на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, которая была ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Почечно-клеточный рак (НКР).

Нексавар® назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака, которые предварительно получали базовое лечение интерфероном-альфа или интерлейкином-2 или которые не подходят для такого лечения.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар® назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ).

Нексавар® назначают для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком (папиллярный/ фолликулярный/ из клеток Гюртля) щитовидной железы, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом.

Гиперчувствительность к сорафенибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. раздел «особенности применения»).

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до применения однократной дозы сорафениба обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие индукторы цитохрома CYP3A4 и/или глюкуронидации (например препараты, содержащие экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут повышать метаболизм сорафениба и соответственно снижать концентрации сорафениба.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, который вводили 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не изменял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба. Эти данные свидетельствуют о том, что клинически значимые взаимодействия сорфениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорафениб подавляет CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro с сопоставимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6, или паклитакселом, субстратом CYP2C8, не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендуемой дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафенибом in vivo субстрата CYP2C9 является низким. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYРЗА4, CYP2D6 и CYP2C19

Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстраметаморфана или омепразола, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоэнзимов цитохрома P450. Поэтому клинически значимые взаимодействия сорафениба с субстратами этих ферментов маловероятны.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro сорафениб подавляет глюкуронизацию путем воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

In vitro исследования индукции энзимов CYP

Активность СУР1А2 и СУРЗА4 не изменилась после терапии культивируемыми человеческими гепатоцитами с сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является индуктором СУР1А2 и СУРЗА4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорафениб подавляет транспортный протеин Р-гликопротеин. Повышенные плазменные концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доксетаксель, циклофосфамид в стандартном режиме дозирования. Сорафениб не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел / карбоплатин

Применение паклитаксела (225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не вызывало значительного влияния на фармакокинетику плаклитаксела.

Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м2 один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) вызывало повышение распределения сорафениба на 47 %, плаклитаксела - на 29 % и 6-ОН плаклитаксела на 50 %. Влияния на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости корректировки дозы плаклитаксела и карбоплатина при одновременном применении с сорафенибом с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке не известна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводило к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но регистрировалось 15-50 % увеличение экспозиции капецитабина и 0-52 % увеличение экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафенибом в настоящее время неизвестно.

Доксорубицин / иринотекан

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120 % и увеличение AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел

Сопутствующее применение доцетакселу (75 или 100 мг/м2 один раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема - второй день курса), который применялся с трехдневным перерывом во время приема доцетакселу, обусловило повышение AUC доцетакселу на 36-80 % и рост его максимальной плазменной концентрации Смах на 16-32 %. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселом (см. раздел «особенности применения»).

Влияние сорафениба на другие лекарственные средства

Неомицин. Одновременное применение неомицина, несистемного противомикробного лекарственного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел «фармакокинетические свойства») и приводит к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, которые применяли 5-дневный режим неомицина, средняя экспозиция сорафениба была снижена на 54%. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не было изучено, однако вероятно будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами с глюкуронидазной активностью.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН - чем больше уровень рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата Нексавар®не нужна.

Кожные токсические реакции

Самыми частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и высыпания. В большинстве случаев они были i и II степени тяжести по СТС (общим критериям токсичности) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и/или изменять дозировку сорафениба или, в случае тяжелых или персистирующих кожных реакций, терапию сорафенибом отменять (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать артериальное давление и, в случае необходимости, при повышении артериального давления назначать антигипертензивную терапию.В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Аневризмы и расслоение артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и / или расслоению артерии. Перед началом применения лекарственного средства Нексавар® этот риск нужно тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровней глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. В случае развития симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Кровотечения

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Ишемия и / или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии / инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9%), по сравнению с таковой в группе плацебо (0,4%). В исследовании 3 случаи ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой 2,7% в группе, где применяли сорафениб, по сравнению с 1,3% в плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Сорафениб может вызывать удлинение интервала QT/QTc (см. раздел «фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлиненным интервалом QT или тем, у кого он может развиться, например пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, которые получают высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяют определенные противоаритмические средства или другие лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с расстройствами электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагнезиемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровней электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как побочного действия, которое возникает нечасто, сообщалось у менее чем 1% пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшной опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Во время постмаркетингового наблюдения за пациентами, получавшими сорафениб, сообщалось о случаях СЛП, некоторые из которых были летальными. Факторы риска развития СЛП включают высокую опухолевую нагрузку, имеющуюся хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, гипотензию и кислую реакцию мочи. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать и немедленно лечить по клиническим показаниям, а также нужно рассмотреть возможность профилактической гидратации.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда - Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку сорафениб преимущественно выводится печенью (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакокинетические свойства»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о нечастых эпизодах кровоточивости или повышении международного нормализованного отношения (МНО). При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО, наблюдать за клиническими эпизодами кровотечений, если таковые возникнут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Не проводили отдельных исследований по влиянию сорафениба на заживление ран. В случае проведения крупных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, незначительно. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом после больших хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг почечной функции.

Медикаментозные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с соединениями, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с помощью UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное назначение неомицина или других антибиотиков, что вызывает значительное нарушение экологического баланса желудочно-кишечной микрофлоры может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности отмечен у пациентов с плоскоклеточным раком легких при применении сорафениба в комбинации с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с немелкоклеточным раком легких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легких, получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом общий показатель выживаемости составил ВР 1,81 (95% ДИ 1,19; 2,74) и дополнительно к терапии гемцитабином/цисплатином - 1,22 (95% ДИ 0,82; 1,80). Отсутствует доминирование отдельных причин летальности, но повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечения и побочные реакции, вызванные инфекциями, наблюдались у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтическим средствам, содержащим платину.

Предостережения относительно отдельных заболеваний

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Врачу рекомендуется провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, принимая во внимание максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В ходе исследования (см. раздел «фармакологические свойства») 37% лиц прекратили применение и 35% имели снижение дозировки в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендовано проведение повторной оценки соотношения польза / риск сорафениба, принимая во внимание противоопухолевую активность и переносимость.

Кровотечения при ДРЩЖ

Пациентам с ДРЩЖ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзофагальной инфильтрации из-за потенциального риска развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЖ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендовано тщательное наблюдение уровней кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще всего и тяжелее всего у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреоидизмом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечноклеточным или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия III и IV степени наблюдалась у 6,8% и 3,4% пациентов с ДРЩЖ, получавших терапию сорафенибом (см. Раздел «Побочные реакции»). Тяжелую гипокальциемию следует корректировать для предупреждения осложнений таких как удлинение интервала QT или пируэтной тахикардии (torsade de pointes) (см. подраздел «Удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЖ

В ходе исследования у пациентов, получавших терапию сорафенибом, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мОД/л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафенибом, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

Почечноклеточный рак

Пациенты с высоким риском согласно прогностической группой Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазу III клинического исследования почечноклеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства») и соотношение польза/риск сорафениба для этой группы пациентов не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Отсутствуют данные по применению сорафениба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая развитие мальформаций (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту; ожидается, что сорафениб оказывает вредное влияние на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости и после тщательной оценки потребностей матери и рисков для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных сорафениб и / или его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку сорафениб может негативно влиять на рост и развитие младенцев (см. раздел «фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел «фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства Нексавар® может вызвать вредное влияние на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Нексавар®.

Мужчины. На основе данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных, мужчины, партнерши которых являются женщинами репродуктивного возраста или беременными, должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Нексавар®.

Не проводилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Лечение должно проходить под наблюдением врача с опытом противораковой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза сорафениба для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен длиться так долго, пока отмечается клиническая эффективность препарата или до появления тяжелых токсических реакций.

Корректировка дозировки

Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы сорафениба.

В случае необходимости снижении дозы во время терапии ГКЦ и НКР доза препарата Нексавар® может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг сорафениба 1 раз в сутки (см. раздел «особенности применения»).

Если снижение дозы необходимо во время терапии ДРЩЖ, доза препарата Нексавар® может быть снижена до 600 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом применения 12 часов).

Если необходимо дополнительное снижение дозы, то доза препарата Нексавар® может быть снижена до 400 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг в сутки. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата Нексавар® можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста (пациенты в возрасте от 65 лет).

Почечная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендовано проводить мониторинг баланса жидкости и электролитов пациентам с почечной дисфункцией.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда - Пью. отсутствуют данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда - Пью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать сорафениб без употребления пищи или с пищей с низким/средним содержанием жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жира, то таблетку сорафениба следует принять по меньшей мере за 1 час до приема пищи или через 2 часа после еды. Таблетку следует запить стаканом воды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар® детям не установлены. Данные отсутствуют.

Специфической терапии при передозировке сорафенибом не существует.

Самая высокая доза сорафениба, которая исследовалась клинически, составляет 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, принадлежали в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применение сорафениба следует приостановить и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, медикаментозный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/ гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA) и сыпь.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в послерегистрационный период, приведены в таблице 2 по системам органов (согласно классификации MedDRA) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (³1/10), часто (³1/100 до <1/10), нечасто (³1/1000 до <1/100), редко (³1/10000 до <1/1000), неизвестно (не может быть установлено из имеющихся данных).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в послерегистрационный период

* Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальные последствия. Такие явления наблюдались нечасто или с более низкой частотой, чем нечасто.

** ладонно-подошвенный синдром соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA.

° наблюдались в послерегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Застойная сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований о застойной сердечной недостаточности сообщалось как о побочной реакции у 1,9% пациентов, получавших терапию сорафенибом (N = 2276). В ходе исследования 11213 (НКР) побочные реакции, указывающие на застойную сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7% пациентов, получавших терапию сорафенибом, и в 0,7% пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100554 (ГЦК) такие побочные реакции наблюдались у 0,99% пациентов, получавших терапию сорафенибом, и в 1,1% пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

В ходе клинических исследований отдельные побочные реакции, такие как ладонно-подошвенный синдром, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи, наблюдались с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с почечноклеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКР (исследование 1)

Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЕ наблюдали у 11% и 9% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 (НКР) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7% и 9% пациентов группы плацебо. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЕ наблюдали у 1% и 2% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 и исследовании 3 по сравнению с 3% пациентов из группы плацебо. Панкреатит отмечен у 2 из 451 пациент, получавших сорафениб (IV степени по классификации СТСАЕ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациентов, получавших сорафениб в исследовании 3 (II-й степени по СТСАЕ), и у 1 из 451 пациента группы плацебо в исследовании 1 (II степени по СТСАЕ).

Гипофосфатемия была очень частым расстройством и наблюдалась у 45% и 35% пациентов на фоне терапии сорафенибом по сравнению с 12% и 11% пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. Гипофосфатемия III степени по СТСАЕ (1-2 мг/дл) в исследовании 1 возникала у 13 % пациентов группы применения сорафениба и у 3 % пациентов группы плацебо, в исследовании 3 возникала у 11 % пациентов группы применения сорафениба и у 2 % пациентов группы плацебо. Не зарегистрировано случаев гипофосфатемии IV степени по СТСАЕ (<1 мг/дл) ни в группе применения сорафениба, ни в группе плацебо в исследовании 1. В исследовании 3 зарегистрирован один случай в плацебо-группе. Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

У ³ 5 % пациентов группы применения сорафениба отмечалась лимфопения и нейтропения III или IV степени по СТСАЕ.

Гипокалиемия наблюдалась у 12 % и 26,5 % пациентов группы применения сорафениба, по сравнению с 7,5 % и 14,8 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (I и II степени по СТСАЕ). Гипокалиемия III степени (6,0-7,0 мг/дл) отмечалась у 1,1% и 1,8% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 1,1% пациентов группы плацебо. Гипокалиемия IV степени (6,0 мг/дл) отмечалась у 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и у 0,5% и 0% пациентов группы плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. Механизм развития гипокалиемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

В исследовании 1 и исследовании 3 наблюдалось снижение уровня калия у 5,4% и 9,5% пациентов группы применения сорафениба и в 0,7% и 5,9% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (1 степени по СТСАЕ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась у 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 0,7% пациентов группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV степени отсутствуют.

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

Гипокалиемия наблюдалась у 35,7% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 11,0% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8% пациентов группы применения сорафениба и у 1,9%. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4% пациентов группы применения сорафениба и у 1,0% пациентов группы плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, наблюдавшихся в исследовании 5, приведены в таблице 3.

Таблица 3 Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

*Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0.

** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг. По 28 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.