Инструкция Небиар плюс таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 12,5 мг блистер №30

действующие вещества: небиволол, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит небиволола (в форме небиволола гидрохлорида) - 5 мг; гидрохлортиазида - 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; кислота лимонная, моногидрат; гипромеллоза (Е 15); полисорбат 80; целлюлоза микрокристаллическая (РН 102); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

смесь для покрытия: Opadry® White 03A580004 (содержит гипромеллозу (Е 464), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоля (макрогола) стеарат; целлюлозу микрокристаллическую [Е 460(i)]).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с логотипом «515» с одной стороны и риской - с другой.

Селективные блокаторы бета-адренорецепторов с тиазидными диуретиками. Код АТХ C07B B12.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 является комбинацией небиволола, селективного антагониста бета-рецепторов, и гидрохлортиазида, тиазидного диуретика. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект и снижает артериальное давление до большей степени, чем отдельные компоненты.

Небиволол представляет собой рацемат, который состоит из двух энантиомеров: SRRR-небиволола  (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает два фармакологических свойства:

является конкурентным и селективным блокатором β1-адренорецепторов: этот эффект имеет SRRR-энантиомер (D-энантиомер);

имеет мягкие вазодилатирующие свойства вследствие взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

При однократном и повторном применении небиволола снижается частота сердечных сокращений и артериального давления в состоянии покоя и при нагрузке как у пациентов с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект при длительном лечении сохраняется.

В терапевтических дозах небиволол лишен α-адренергического антагонизма.

В течение кратковременного и длительного лечения небивололом у больных с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке может быть ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению с таковой при применении других блокаторов β1-адренорецепторов еще недостаточно изучено.

У больных с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота, у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присуща собственная симпатомиметическая активность.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не имеет мембраностабилизирующей активности.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Гидрохлортиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на почечные тубулярные механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение натрия и хлорида в примерно равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида уменьшает объем плазмы крови, повышает активность ренина плазмы крови и увеличивает секрецию альдостерона с последующим ростом потерь калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке крови. При применении гидрохлортиазида диурез наступает примерно через 2 часа, а пик эффекта достигается примерно через 4 часа после приема препарата, тогда как действие продолжается в течение примерно 6-12 часов.

Немеланомный рак кожи (НМРШ). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали связь между совокупной дозой гидрохлортиазида и развитием НМРШ. Одно исследование охватывало 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками групп контроля соответственно. Применение высоких доз гидрохлортиазида (совокупно ≥ 50000 мг) связывалось со скорректированным соотношением шансов (СШ) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68-4,31) - для ПКК. Четкая взаимосвязь между совокупной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлортиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была продемонстрирована взаимосвязь между совокупной дозой и реакцией: скорректированное СШ составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7-2,6), что увеличивалось до СШ 3,9 (3,0-4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и СШ 7,7 (5,7-10,5) при высокой совокупной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Совместное применение небиволола и гидрохлортиазида не влияет на биодоступность каждого из действующих веществ. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместному применению отдельных компонентов.

Небиволол

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. На всасывание небиволола пища не влияет, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи.

Биодоступность перорально введенного небиволола составляет в среднем 12 % у пациентов с быстрым метаболизмом и является почти полной у пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном состоянии и при одинаковом уровне доз пиковая концентрация неизмененного небиволола в плазме крови примерно в 23 раза выше у пациентов с медленным метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Если же учитывать неизмененный препарат и активные метаболиты, разница пиковых концентраций в плазме крови составляет 1,3-1,4 раза. Учитывая разницу скорости метаболизации, дозировку небиволола всегда нужно устанавливать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, в таком случае пациенты с медленной метаболизацией могут нуждаться в более низких дозах.

Концентрация в плазме крови, которая составляет от 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст пациента на фармакокинетику небиволола не влияет.

Распределение

В плазме крови оба энантиомера небиволола связываются преимущественно с альбумином. Связывание с белком плазмы крови составляет 98,1% для SRRR-небиволола и 97,9% для RSSS-небиволола.

Биотрансформация

Небиволол метаболизируется в значительной степени, частично - до активных гидроксиметаболитов. Небиволол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронидации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение

У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола составляет примерно 10 часов. У пациентов с медленным метаболизмом он в 3-5 раз продолжительнее. У пациентов с быстрым метаболизмом уровни RSSS-энантиомера в плазме крови несколько выше, чем для SRRR-энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом эта разница увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 часа, а у пациентов с медленным метаболизмом пролонгируется почти вдвое.

Равновесный уровень в плазме крови у большинства пациентов (с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 часов для небиволола и через несколько дней - для гидроксиметаболитов.

Через одну неделю после применения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % - с калом. Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0,5 % от дозы.

Гидрохлортиазид

Всасывание

Гидрохлортиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального применения. Концентрация в плазме крови линейно зависит от принятой дозы. Всасывание гидрохлортиазида зависит от времени прохождения через кишечник: возрастает, когда время кишечного транзита медленный, например при применении с пищей. При отслеживании уровня в плазме крови в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы крови варьировал от 5,6 до 14,8 часа, а пиковая концентрация в плазме крови достигалась в течение 1-5 часов после приема препарата.

Распределение

Гидрохлортиазид связывается с белком плазмы крови на 68%, его действительный объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг. Гидрохлортиазид проходит через плаценту, но не через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизм гидрохлортиазида очень низкий. Почти весь гидрохлортиазид выводится с мочой в неизмененном виде.

Выведение

Гидрохлортиазид выводится преимущественно почками. Через 3-6 часов после перорального применения более 95% гидрохлортиазида обнаруживается в моче в неизмененном виде. У пациентов с заболеванием почек концентрация гидрохлортиазида в плазме крови повышена, а период полувыведения удлиняется.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства;

повышенная чувствительность к другим субстанциям - производным сульфонамида (поскольку гидрохлортиазид является производным веществом сульфонамида);

печеночная недостаточность или нарушение функции печени;

анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом;

резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Кроме того, как и другие β-блокаторы, лекарственное средство Небиар® Плюс противопоказан при:

синдром слабости синусового узла, в том числе синоатриальная блокада;

атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени (без имплантированного водителя ритма);

бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;

нелеченная феохромоцитома;

метаболический ацидоз;

брадикардия (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин);

артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);

тяжелые нарушения периферического кровообращения.

Фармакодинамические взаимодействия

Небиволол

Нижеуказанные взаимодействия касаются в целом антагонистов бета-адренергических рецепторов.

Комбинации, которые не рекомендуются

Антиаритмические препараты I класса (гуинидин, гидрогуинидин, сибензолин, флекаинидин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и расти отрицательный инотропный эффект.

Блокаторы кальциевых каналов типа верапамила/дилтиазема. Негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, которые лечатся β-блокаторами, может приводить к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Антигипертензивные средства центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную недостаточность из-за снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена, особенно перед прекращением применения бета-блокаторов, повышает риск «рикошетной» гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антиаритмические препараты III класса (амиодарон). Может потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Анестетики - летучие галогены. Одновременное применение бета-блокаторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. Следует избегать внезапной отмены лечения бета-блокаторами. Необходимо проинформировать анестезиолога, если пациент получает лекарственное средство Небиар® Плюс.

Инсулин и пероральные антидиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать определенные симптомы гипогликемии (частое сердцебиение, тахикардия).

Баклофен (антиспастическое средство), амифостин (дополнительное средство при лечении противоопухолевыми лекарственными средствами). Одновременное применение с антигипертензивными средствами может значительно снижать артериальное давление, поэтому дозу антигипертензивного средства нужно соответственно откорректировать.

Взаимодействия, которые следует учитывать

Гликозиды дигиталиса. Одновременное применение может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости. В клинических испытаниях небиволола не установлено никаких проявлений взаимодействия. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное применение повышает риск артериальной гипотензии; нельзя исключить риск дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства, антидепрессанты (трициклические агенты, барбитураты и фенотиазины). Одновременное применение может повышать гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Не влияют на антигипертензивное действие небиволола.

Симпатомиметические агенты. Одновременное применение может противодействовать эффекту бета-блокаторов. Бета-адренергические агенты могут приводить к нерезистентной альфа-адренергической активности симпатомиметических агентов как с альфа-, так и с бета-адренергическими эффектами (риск артериальной гипертензии, серьезной брадикардии и сердечной блокады).

Гидрохлортиазид

Потенциальные взаимодействия, касающиеся гидрохлортиазида.

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. Тиазиды уменьшают ренальный клиренс лития, таким образом, при одновременном применении с гидрохлортиазидом риск токсичности лития возрастает. Поэтому применение лекарственного средства Небиар® Плюс в комбинации с литием не рекомендуется. Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия. Свойственный гидрохлортиазиду эффект снижения содержания калия может усилиться при совместном применении других лекарственных средств, с которыми связана потеря калия и гипокалиемия (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместное применение не рекомендуется.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/день), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровни кальция сыворотки из-за снижения экскреции. Если необходимо назначить кальциевые добавки, следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корректировать его соответствующим образом.

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут способствовать появлению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом.

Лекарственные средства, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг сывороточного калия и ЭКГ, когда лекарственное средство Небиар Плюс 5/12,5 применяют с лекарственными средствами, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды дигиталиса и антиаритмические препараты), и с лекарственными средствами, вызывающими torsades de pointes (желудочковая тахикардия) (включая некоторые антиаритмические препараты), поскольку гипокалиемия является фактором риска развития torsades de pointes:

антиаритмические препараты Ia класса (например, гуинидин, гидрогуинидин, дизопирамид);

антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

некоторые антипсихотические агенты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимоид, галоперидол, дроперидол);

другие, например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин). Гидрохлортиазид может потенцировать эффект недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозировки антидиабетического препарата.

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактоацидоза в связи с возможным поражением почек, связанным с применением гидрохлортиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид. Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небиволола и диазоксида.

Прессорные амины (например, норадреналин). Эффект прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может быть необходима коррекция дозы лекарственных средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазида может усиливать реакции повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Амантадин. Тиазиды повышают риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Салицилаты. В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое влияние на центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместное лечение с циклоспорином повышает риск гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Йодсодержащие контрастные вещества. В случае дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением необходимо провести регидратацию пациента.

Потенциальные взаимодействия, обусловленные как небивололом, так и гидрохлортиазидом

Другие антигипертензивные препараты. При совместном применении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать аддитивные гипотензивные эффекты или потенцирование их действия.

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместное применение препарата Небиар Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивный эффект и/или приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические взаимодействия

Небиволол

Поскольку к метаболизму небиволола вовлечен изофермент CYP2D6, совместное применение с субстанциями, которые ингибируют этот фермент, в частности с пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровня небиволола в плазме крови при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных реакций.

Одновременное применение циметидина повышает уровень небиволола в плазме крови без изменения клинического эффекта. Совместное применение ранитидина не влияет на фармакокинетику небиволола. Если лекарственное средство Небиар Плюс 5/12,5 принимают с пищей, а антацид - между приемами пищи, можно назначать оба препарата.

Комбинирование небиволола с никардипином несколько повышает уровень обоих препаратов в плазме крови без изменения клинического эффекта. Совместное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлортиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлортиазид

Всасывание гидрохлортиазида нарушается в случае наличия анионных ионообменных смол (например, смолы холестирамина и колестипола).

Цитотоксические агенты. При совместном применении гидрохлортиазида и цитотоксических агентов (например, циклофосфамида, фторурацила, метотрексата) следует ожидать повышения токсичности в отношении костного мозга (в частности развития гранулоцитопении).

Небиволол

Нижеследующие предостережения касаются в целом бета-адреноблокаторов.

Анестезия. Продолжение бета-блокады снижает риск аритмии при вводном наркозе и интубации. Если при подготовке к операции бета-блокаду прекращают, применение бета-адреноблокатора следует отменить минимум за 24 часа до этого.

Следует соблюдать осторожность при применении некоторых анестетиков, вызывающих депрессию миокарда.

Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Сердечно-сосудистые нарушения. В целом бета-адреноблокаторы не следует применять пациентам с нелеченной застойной сердечной недостаточностью, если только их состояние не было стабилизировано.

Пациентам с сердечной ишемией лечение бета-адреноблокаторами следует прекращать постепенно, то есть в течение 1-2 недель. При необходимости одновременно нужно начать заместительную терапию, чтобы предотвратить обострение стенокардии.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут вызвать брадикардию, если частота пульса падает ниже 50-55 уд/мин в покое и/или у пациента имеются симптомы, указывающие на брадикардию, дозу следует уменьшить.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов необходимо применять с осторожностью:

пациентам с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникать обострение этих нарушений;

пациентам с атриовентрикулярной (АВ) блокадой первой степени из-за негативного влияния бета-блокаторов на время АВ-проводимости;

пациентам со стенокардией Принцметала из-за спазма коронарных артерий, который обусловлен активизацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: бета-адреноблокаторы могут повышать количество и продолжительность приступов стенокардии.

В целом не рекомендуется комбинация небиволола с блокаторами кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема с антиаритмическими препаратами I класса и с антигипертензивными средствами центрального действия.

Метаболические/эндокринные нарушения. Небиволол не влияет на уровень глюкозы у диабетиков. Однако во время лечения необходима осторожность, поскольку небиволол может маскировать симптомы гипогликемии (тахикардия, частое сердцебиение).

Бета-адренергические блокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреоидизме. Внезапная отмена препарата может усиливать симптомы.

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими обструктивными легочными нарушениями антагонисты бета-адренергических рецепторов следует назначать с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может обостриться.

Другие. Пациенты с псориазом в анамнезе должны применять антагонисты бета-адренергических рецепторов только после тщательной оценки целесообразности.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут усиливать чувствительность к аллергенам и серьезность анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид

Почечные нарушения. Максимального эффекта от применения тиазидных диуретиков можно ожидать только при отсутствии нарушений функции почек. У пациентов с почечной дисфункцией тиазиды могут усиливать азотемию. У пациентов с нарушениями функции почек могут развиться кумулятивные эффекты активной субстанции. В случае очевидного прогрессирования нарушений функции почек, проявляющихся в росте небелкового азота, необходима тщательная переоценка терапии по отмене диуретика.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться регулирование дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В течение терапии тиазидом может проявиться латентный сахарный диабет.

С применением терапии тиазидными диуретиками связано повышение уровня холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может усиливать гиперурикемию и/или подагру.

Нарушение баланса электролитов. У любого пациента, который получает терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью определять уровень электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут вызвать нарушение баланса жидкости или электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушения баланса жидкости или электролитов являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, головокружение, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии самый высокий у пациентов с циррозом печени, у пациентов с быстрым диурезом, в случае неадекватного перорального поступления электролитов и у пациентов, получающих одновременную терапию кортикостероидами или АКТГ. Особенно высокий риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом пролонгации QT, врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия повышает кардиотоксичность гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском гипокалиемии показан более частый контроль уровня калия в плазме крови, начиная через неделю после начала терапии.

При жаркой погоде у пациентов, склонных к отекам, может возникать слабая гипонатриемия. Дефицит хлора обычно является слабым и не требует лечения.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызвать периодическое слабое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Перед проведением анализа паратиреоидной функции применение тиазидов следует прекратить.

Показано, что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлортиазида сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, прием гидрохлортиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Красная волчанка. Сообщалось, что при применении тиазидов происходит обострение или активация системной красной волчанки.

Антидопинговый тест. Гидрохлортиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может вызывать положительный результат антидопингового теста.

Другое. У пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без таковых могут возникать реакции чувствительности.

Изредка при применении тиазидных диуретиков сообщали о реакции фоточувствительности. Если при лечении возникают реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить терапию. Если признано необходимым возобновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности от солнечного или искусственного УФ-излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сульфонамиды или производные сульфаниламида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что вызывает хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения.

Основное лечение заключается в скорейшем прекращении приема препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Йод, связанный с белком. Тиазиды могут уменьшать уровень связанного с белком йода без признаков нарушения со стороны щитовидной железы.

Немеланомный рак кожи

Результаты фармакоэпидемиологических исследований показали сопутствующую дозозависимую связь между применением гидрохлортиазида и возникновением базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида может быть причиной развития таких патологий. Пациентов, принимающих гидрохлортиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на предмет новых очагов поражения, а также изменений в уже имеющихся, и сообщать о любых подозрительных поражениях кожи.

Подозрительные поражения кожи подлежат гистологическому исследованию с помощью биопсии.

Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и УФ-лучами и использовать надлежащую защиту в случае пребывания под солнечными лучами и УФ-лучами с целью минимизации риска рака кожи.

Целесообразность применения гидрохлортиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов, имеющих рак кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство Небиар® Плюс содержит лактозы моногидрат. Это лекарственное средство не следует принимать пациентам, которые имеют достаточно редкую наследственную непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные по применению препарата Небиар® Плюс 5/12,5 беременными женщинами. Исследования на животных двух отдельных компонентов недостаточны для установления влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию.

Небиволол

Фармакологические эффекты небиволола могут негативно повлиять на течение беременности, плод и младенца.

В общем, β-адреноблокаторы уменьшают кровообращение в плаценте, с чем связывают задержку роста, внутриутробную смерть, выкидыш и преждевременные роды. Побочные эффекты (например гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Если лечение β-блокаторами необходимо, то лучше отдать предпочтение β1-селективным β-адреноблокаторам.

Небиволол нельзя применять в период беременности, только если в этом есть несомненная необходимость.

Если лечение небивололом признано необходимым, следует контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. В случае угрожающих воздействий на течение беременности или плод необходимо применять альтернативное лечение. Следует проводить тщательный мониторинг состояния новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии в целом следует ожидать в первые 3 дня.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида беременным ограничен, особенно по применению в первом триместре. Исследования на животных недостаточны.

Гидрохлортиазид проходит сквозь плаценту. Исходя из механизма фармакологического действия, его применение во втором и третьем триместрах может ухудшать фето-плацентарную перфузию и вызвать у плода и младенца такие эффекты, как желтуха, нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или позднем токсикозе беременной из-за риска уменьшения объема плазмы крови и плацентарной гипоперфузии без полезного влияния на течение болезни.

Гидрохлортиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда нельзя применять другое лечение.

Период кормления грудью

Неизвестно, попадает ли небиволол в грудное молоко человека. Исследования у животных показали, что небиволол выделяется в грудное молоко. Большинство бета-блокаторов, особенно липофильные соединения типа небиволола, проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени.

Гидрохлортиазид попадает в грудное молоко человека в небольших количествах. Большие дозы тиазидов, вызывающие интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока.

Применять лекарственное средство Небиар Плюс 5/12,5 в период кормления грудью не рекомендуется.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и работать с другими техническими средствами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с техническими средствами следует принять во внимание, что при антигипертензивной терапии могут иногда возникать головокружение и усталость.

Режим дозирования

Взрослые. Лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 показан пациентам, у которых артериальное давление адекватно контролируется совместным применением 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлортиазида.

Дозировка составляет одну таблетку (5 мг/12,5 мг) в сутки, желательно в одно и то же время суток.

Больные с почечной недостаточностью. Лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Больные с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничен, поэтому применение лекарственного средства Небиар Плюс 5/12,5 для таких пациентов противопоказано.

Больные пожилого возраста. В связи с ограниченным опытом применения препарата больным в возрасте от 75 лет его применение требует осторожности и тщательного контроля.

Способ применения

Применять перорально.

Таблетки можно принимать во время еды.

Дети

Исследования по применению препарата детям и подросткам не проводились, поэтому для этой возрастной группы препарат не рекомендуется.

Симптомы

Отсутствуют данные о передозировке небиволола. Симптомы передозировки бета-блокаторов: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

С передозировкой гидрохлортиазида связано электролитное истощение (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие избыточного диуреза. Самыми распространенными симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам и/или сердечной аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов дигиталиса или соответствующих антиаритмических препаратов.

Лечение

В случае передозировки или повышенной чувствительности пациент нуждается в интенсивной терапии и внимательном наблюдении. Необходимо контролировать уровень глюкозы. Следует проводить мониторинг сывороточных электролитов и креатинина. Всасывание остатков препарата, все еще остаются в желудочно-кишечном тракте, можно предупредить путем промывания желудка и применения активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться искусственное дыхание. Брадикардию или массивные вагусные реакции следует лечить введением атропина или метилатропина.

Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением плазмы крови/плазмозаменителей, а при необходимости - катехоламинов. Необходимо корректировать нарушение баланса электролитов. Влиянию бета-блокаторов можно противодействовать путем медленного внутривенного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения желаемого эффекта. В тяжелых случаях, трудно поддающихся лечению, изопреналин следует сочетать с допамином. Если и это не дает желаемого эффекта, следует рассмотреть целесообразность внутривенного введения 50-100 мкг/кг глюкагона. В случае необходимости инъекцию следует повторить в течение часа, а затем (при необходимости) провести внутривенную инфузию 70 мкг/кг/ч глюкагона. В крайне тяжелых случаях брадикардии, резистентной к лечению, можно установить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции приведены отдельно для каждой активной субстанции.

Небиволол

Побочные реакции после монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были от слабой до средней степени выраженности. Они приведены в таблице ниже и классифицированы по системам органов и частоте возникновения.

Кроме этого, сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность по типу пропранолола.

Гидрохлортиазид

При применении гидрохлортиазида в качестве монотерапии сообщали о нижеприведенных побочных реакциях.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Нарушение иммунной системы: анафилактическая реакция.

Нарушения метаболизма и пищеварения: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение баланса электролитов (включая гипокалиемию, гипонатриемию, гипомагниемию, гипохлоремию, гиперкальциемию), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения: апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбужденность, нарушение сна.

Нарушения нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, головокружение, парестезия, парез.

Нарушения со стороны органов зрения: ксантопсия, нечеткость зрения, миопия (обострение), уменьшение слезоотделения, неизвестно - хориоидальный выпот

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах, вертиго.

Сердечные нарушения: сердечная аритмия, частое сердцебиение.

Сосудистые нарушения: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболизм, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, интерстициальная легочная болезнь, отек легких; очень редко: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечные нарушения: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечника, метеоризм, сиаладенит, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: холестатическая желтуха, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожная красная волчанка, некротизированный васкулит, токсический эпидермальный некролиз.

Мышечно-скелетные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гликозурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение эректильной функции.

Общие нарушения: астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Лабораторные показатели: изменения в кардиограмме, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови.

Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований наблюдается зависимость возникновения немеланомного рака кожи от совокупной дозы гидрохлортиазида (совокупный доза-эффект) (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года с даты изготовления in bulk.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в пачке.

По рецепту.

ПАО «Киевмедпрепарат» (производство (фасовка) из продукции in bulk фирмы-производителя Файн Фудс энд Фармасьютикалс Н.Т.М. С.П.А., Италия).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

Заявитель

ООО «АРТЕРИУМ ЛТД».

Местонахождение заявителя. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.