Митоксантрон Эбеве концентрат для раствора для инфузий 20 мг флакон 10 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МИТОКСАНТРОН «ЕБЕВОЕ»
(MITOXANTRON «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: mitoxantrone;

1 мл раствора содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорид);

другие составляющие: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: прозрачный синий раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Митоксантрон является производным антрацендиона. Он связывается с ядерной ДНК. Механизм действия митоксантрона еще не изучен полностью. Митоксантрон оказывает цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла.

Митоксантрон можно использовать в сочетании с другими антинеопластическими средствами и глюкокортикостероидами. При этом усиливается действие на функцию костного мозга и слизистую желудочно-кишечного тракта, однако эти эффекты имеют обратимый характер. Адекватная коррекция доз позволяет предотвратить соответствующие нежелательные побочные эффекты.

Фармакокинетика.

После введения клиренс митоксантрона из плазмы крови имеет трехфазный характер.

Митоксантрон быстро и широко распределяется в тканях.

Приблизительно 78% митоксантрона связывается с белками плазмы крови.

Митоксантрон выводится почками и гепатобилиарной системой. В первые 5 суток после введения экскретируется только 20-32% дозы (6-11% с мочой и 13-25% с калом). С мочой 65% митоксантрона выводится в неизмененном виде, а 35% преимущественно в виде двух неактивных метаболитов и их глюкуронидных конъюгатов. Приблизительно две трети от их количества экскретируется в первые сутки.

Процесс элиминации митоксантрона медленный, средний период полувыведения составляет 12 дней (диапазон 5-18 дней). Концентрации митоксантрона в тканях удерживаются на стабильном уровне длительно. Периоды полувыведения митоксантрона примерно одинаковы при однократном введении препарата каждые 3 недели и при введении 5 дней каждые 3 недели.

Клинические свойства.

Показания.

· метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома и острый нелимфобластный лейкоз (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

· распространенный гормонрефрактерный рак предстательной железы с болевым синдромом, в случае недостаточной эффективности или невозможности применения анальгетических средств (в комбинации с низкими дозами кортикостероидов).

Противопоказания.

· Выраженное угнетение функции костного мозга.

· Повышенная чувствительность к митоксантрону или другим компонентам препарата.

· Не допускается интратекальное введение митоксантрона.

· Не допускается внутриартериальное введение митоксантрона.

Особые меры безопасности.

Препарат следует использовать в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые или глаза. Если это произошло, пораженное место немедленно промывать большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой возможно его распыление.

Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей при попадании на них растворов митоксантрона. Готовят 50% водный раствор свежей концентрированной хлорной извести (с содержанием активного хлора примерно 10-13%). Можно использовать коммерческие средства любых известных изготовителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивать кусок ткани и накладывать его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Затем участок промывать водой и протирать сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации цитотоксических отходов, желательно путем высокотемпературного сожжения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и/или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксических лекарственных средств (например других антрациклинов) риск кардиотоксических эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективна.

Особенности применения.

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

В процессе лечения необходимо регулярно контролировать основные клинические, гематологические и биохимические показатели. Количество форменных частей крови нужно определять несколько раз в течение курса исцеления. В зависимости от этих показателей следует корректировать дозы препарата.

Митоксантрон необходимо с осторожностью назначать пациентам с миелосупрессией или плохим общим состоянием. В таких случаях рекомендуется чаще определять количество форменных элементов крови и обращать особое внимание на количество нейтрофилов. Миелосупрессия может быть более тяжелой и продолжительной у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию, а также у истощенных больных.

Отмечались случаи функциональных изменений со стороны сердца, в частности, развитие хронической сердечной недостаточности и уменьшение фракции выброса левого желудочка. Большинство побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы отмечалось у пациентов, ранее получавших антрациклины или другие кардиотоксические онколитические препараты и/или лучевую терапию на участок грудной клетки/средостения, а также у больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. Пациентам этих категорий митоксантрон рекомендуется назначать в полной дозе согласно типовой схеме, однако в таких случаях врач должен быть особенно внимательным и проводить регулярные тщательные кардиологические обследования с самого начала лечения. Особая осторожность необходима при лечении больных, ранее получивших максимальные кумулятивные дозы антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина).

Поскольку опыт длительной терапии митоксантроном ограничен, рекомендуется проводить кардиологические обследования пациентов без определенных факторов риска, если кумулятивная доза митоксантрона превышает 160 мг/м2 поверхности тела.

Пациенты с сердечной недостаточностью хорошо подвергаются поддерживающему лечению препаратами дигиталиса и/или диуретиками.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, отеками, асцитом или плевральным выпотом должны находиться под пристальным наблюдением.

При лечении пациентов с заболеваниями печени и почек необходима осторожность.

1 флакон Митоксантрона "Эбеве" 10 мг/5 мл содержит 0,739 ммоль натрия.

1 флакон Митоксантрона "Эбеве" 20 мг/10 мл содержит 1,478 ммоль натрия.

Это следует учитывать при лечении пациентов, придерживающихся контролируемой гипонатриевой диеты.

Митоксантрон может окрашивать мочу в сине-зеленый цвет в течение 24 ч после введения препарата. Пациентов следует заранее предупреждать об этом явлении.

В редких случаях кожа и ногти могут приобретать голубоватую окраску. Очень редко наблюдается обратимая голубая окраска склеры.

При лечении митоксантроном лейкоза может развиваться гиперурикемия в результате быстрого лизиса клеток опухоли. Для предотвращения этого явления следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и назначать препараты для снижения концентрации мочевой кислоты еще до начала противолейкозной терапии.

При наличии панцитопении или тяжелых выраженных инфекций следует с осторожностью применять митоксантрон.

Системные инфекции необходимо пролечить непосредственно перед или в процессе терапии митоксантроном.

Митоксантрон "Эбеве" не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной/региональной невропатии, иногда необратимого характера.

Опыт применения митоксантрона другим способом, кроме внутривенного пути введения, отсутствует. Безопасность интратекального введения не определена.

Митоксантрон "Эбеве" не следует применять интратекально. Сообщалось о развитии после интратекальных инъекций невропатии и нейротоксичности центральной и периферической нервной системы. Упомянутые сообщения включали случаи эпилептических приступов, которые приводили к коме и тяжелым неврологическим последствиям и параличу, сопровождавшемуся дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективна. Следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами.

Лечение митоксантроном может привести к снижению количества сперматозоидов и качеству спермы у пациентов-мужчин.

Пациенткам репродуктивного возраста и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии митоксантроном.

Митоксантрон «Эбеве» является физически и химически стабильным в течение 28 суток после первого открытия упаковки при хранении в морозильнике, холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида, физически и химически стабильны в течение 28 суток при хранении при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25°C) в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 28 суток при хранении при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте и в течение 7 суток при хранении при комнатной температуре (20-25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу после открытия упаковки, а раствор для инфузий – сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, медицинский персонал должен следить за продолжительностью и условиями их хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при комнатной температуре.
(20-25 °C), если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Митоксантрон противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Митоксантрон может оказать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, лечащимся митоксантроном, рекомендуется воздерживаться от зачатия в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после его окончания и обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до начала терапии из-за возможности развития необратимого бесплодия в результате лечения митоксантроном.

Соответствующие хорошо контролируемые клинические исследования на беременных не проводились. Доклинические исследования выявили репродуктивную токсичность, мутагенность и канцерогенность митоксантрона, то есть он может представлять потенциальную опасность для человека. Исследования тератогенности на животных были недостаточными, поэтому риск тератогенных эффектов оценить невозможно. Митоксантрон не назначать беременным, особенно в течение I триместра беременности. В случае применения этого лекарственного средства в период беременности или при наступлении беременности в период лечения этим препаратом, пациентку следует сообщить о потенциальной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста и их половым партнерам следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 6 месяцев после ее прекращения.

Митоксантрон был обнаружен в грудном молоке в значительной концентрации (18 нг/мл) через 28 дней после последнего введения препарата. Поскольку митоксантрон потенциально может вызвать серьезные нежелательные реакции у грудных детей, кормление грудью необходимо прекратить до начала терапии. Кормление грудью противопоказано во время терапии митоксантроном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ввиду возможных нежелательных эффектов митоксантрон может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Перед применением препарат необходимо развести не менее 50 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий следует вводить не менее 3 минут через боковой порт инфузионной системы в струю 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Митоксантрон "Эбеве" не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

При экстравазации введения препарата следует немедленно прекращать и продолжать инфузию в другую вену. Учитывая отсутствие кожно-нарывного действия митоксантрона, риск тяжелых местных реакций при случайном паравенозном введении препарата незначителен.

Дозы для взрослых и пациентов пожилого возраста.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома.

Монотерапия. Митоксантрон рекомендуется вводить в начальной дозе 14 мг/м2 поверхности тела путем однократной инфузии. Курсы лечения повторять с интервалами в
21-й день при нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении пациентов с пониженными резервами костного мозга (например вследствие предварительной химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется снижать до 12 мг/м2 поверхности тела или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. Митоксантрон не следует применять пациентам, если количество нейтрофилов составляет <1500/мм3 и/или тромбоцитов <25000/мм3. В таблице 1 приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из самого низкого количества лейкоцитов и тромбоцитов (обычно наблюдается примерно через 10 суток после введения препарата).

Таблица 1.