Мидиана таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер №63

действующие вещества: дроспиренон, этинилэстрадиол;

1 таблетка содержит дроспиренона 3 мг, этинилэстрадиола 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, повидон К 25, магния стеарат;

оболочка: Опадрай II белый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соевый)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «G63» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Диаметр - примерно 6 мм.

Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ G0ЗА A12.

Фармакодинамика.

Контрацептивный эффект таблеток Мидиана основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и легкими антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень похожий на естественный натуральный гормон прогестерон.

Легкие антиминералокортикоидные свойства таблеток Мидиана приводят к легкому антиминералокортикоидному эффекту.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) - 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95% ДИ - 0,90).

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови, равная 38 нг/мл, достигается через 1-2 часа после однократного приема. Биодоступность дроспиренона колеблется от 76% до 85%. Одновременное употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается снижение уровня дроспиренона в сыворотке крови, которое характеризуется периодом полувыведения продолжительностью 31 час. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГЗСГ), или с кортикостероидсвязывающим глобулином (КЗГ).

Только 3-5% от общей сывороточной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГЗСГ не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки крови. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Биотрансформация

После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, образующимся путем восстановления и последующего сульфатирования. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, который катализируется с помощью CYP3A4. В условиях in vitro была отмечена способность лекарственного средства подавлять активность данного изофермента, а также изоферментов системы цитохрома P450 1A1, 2C9 и 2C19.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется только в следовых количествах в неизмененном состоянии. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения для выведения метаболитов с мочой и калом составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (примерно 70 нг/мл) достигается через 8 дней применения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивается примерно в 3 раза вследствие существующего соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования, что используется.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного перорального приема достигается через 1-2 часа и составляет примерно 33 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения через печень составляет примерно 60 %. Одновременное употребление пищи снижало биодоступность этинилэстрадиола примерно на 25% у исследуемых женщин, при этом у других не наблюдали никаких изменений.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня этинилэстрадиола в сыворотке крови, которое характеризуется периодом полувыведения продолжительностью примерно 24 часа. Этинилэстрадиол сильно, но неспецифически связывается с белками плазмы крови (примерно 98,5 %) и индуцирует повышение уровня ГСПГ и КЗГ в сыворотке крови. Ожидаемый объем распределения этинилэстрадиола составляет примерно 5 л/кг.

Биотрансформация

Этинилэстрадиол подвергается значительному метаболизму в кишечнике и первичному метаболизму в печени. Этинилэстрадиол метаболизируется прежде всего ароматическим гидроксилированием, но образуется широкий спектр гидроксильных и метильных метаболитов, которые имеются в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Уровень метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение

Этинилэстрадиол почти не выводится в неизмененном состоянии. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения для метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови аккумулируется с кратностью примерно 1,4-2,1.

Отдельные категории населения

Влияние на функцию почек

Равновесный уровень дроспиренона в сыворотке крови у женщин с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) был сопоставим с таковым у женщин с нормальной функцией почек (> 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови в среднем был на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (CLcr = 30-50 мл/мин) по сравнению с таковым у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось женщинами и с легкой, и со средней степенью почечной недостаточности.

Лечение дроспиреноном не имело клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Влияние на функцию печени

Клиренс после перорального приема у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью был примерно снижен на 50% по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Указанное уменьшение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым различиям по концентрации калия в сыворотке крови.

Даже при диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы.

Можно сделать вывод, что комбинация дроспиренон/этилэстрадиол хорошо переносится пациентами с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по системе Чайлда-пью).

Этнические группы

Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола между женщинами европейской и азиатской рас отмечено не было.

Пероральная контрацепция.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) нельзя применять при наличии хотя бы одного из нижеуказанных состояний. В случае, если любое из этих состояний возникает впервые во время применения КПК, прием препарата следует немедленно прекратить:

 повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»);

повышенная чувствительность к арахису или сое;

наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

 венозная тромбоэмболия - имеющаяся ВТЭ, в частности вследствие терапии антикоагулянтами или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));

 известная наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, например резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

 обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

 высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»);

наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

Артериальная тромбоэмболия - наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например, стенокардия);

 нарушение мозгового кровообращения - инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромального состояния (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));

 известная наследственная или приобретенная склонность к развитию артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);

 мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

 высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного из таких серьезных факторов риска:

сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

тяжелая артериальная гипертензия;

тяжелая дислипопротеинемия;

наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы;

 почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;

 наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных);

известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов;

 вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;

Подозреваемая или подтвержденная беременность.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Мидиана с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир, глекапревир/пібрентасвір и софосбувир/велпатасвир/воксилапревір (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дасабувір, с рибавирином или без него, глекапревір/пібрентасвір и софосбувір/велпатасвір/воксилапревір, может увеличить риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому, прежде чем начать применение этих лекарственных средств, пациенты, которые применяют лекарственное средство Мидиана, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацепция с помощью препаратов, содержащих только прогестаген или использовать негормональные методы). Применение лекарственного средства Мидиана можно возобновить через 2 недели после завершения лечения с помощью этих лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Мидиана

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что в свою очередь может вызвать прорывное кровотечение и/или потерю эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция энзимов может быть обнаружена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом измеряется через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться примерно 4 недели.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КПК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после предыдущей без привычного интервала без применения таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КГК через индукцию ферментов), например:

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, в состав которых входит растительное лекарственное средство зверобой (Hypericum perforatum).

Вещества с непостоянным влиянием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается неизвестной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол (0,02 мг/сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней увеличивалось AUC (0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах от 60 мг/сут до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние препарата Мидиана на другие лекарственные средства

Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Учитывая это может изменяться концентрация действующих веществ в плазме крови и тканях - как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, которые применяли омепразол, симвастатин или мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими действующими веществами, которые индуцируются цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовалось. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровень транспортных белков плазмы крови, таких как кортикостероїдзв'язувальний глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно находятся в пределах нормальных значений.

Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что вызвано его легкой антиминералокортикоидной активностью.

Решение о назначении препарата Мидиана следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих на данный момент, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Мидиана, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

При наличии каких-либо состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Мидиана.

В случае обострения или при первых проявлениях любых из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Мидиана.

В случае подозреваемого или подтвержденного артериального или венозного тромбоза следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

Циркуляторные расстройства

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения любого КГК повышается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с отсутствием применения. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Мидиана, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении препарата, который не относится к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата Мидиана, степень влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень вышеупомянутого риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения препарата. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва продолжительностью от 4 недель и более.

Среди женщин, которые не применяют КГК и не являются беременными, частота возникновения ВТЭ составляет примерно 2 случая на 10000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска (см. ниже).

Установлено1, что из 10000 женщин, принимающих КГК, содержащие дроспиренон, у 9-12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем примерно 62 у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1-2% случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10000 женщин за один год

1 Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

2 В среднем 5-7 случаев на 10000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (примерно 2,3 - 3,6 случая).

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, сетчатки или мезентериальных сосудах, у женщин, которые применяли КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу 1).

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие или прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение первых 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

В случае возникновения нижеуказанных симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о том, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

односторонний отек ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;

боль или повышенную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

внезапную одышку невыясненной этиологии или учащенное дыхание;

внезапное начало кашля, который может сопровождаться кровохарканьем;

внезапная боль в грудной клетке;

предобморочное состояние или головокружение;

быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно оценены как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которая не сопровождается болевыми ощущениями и которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (ATE)

Эпидемиологические исследования показали, что применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут приводить к летальному исходу.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Препарат Мидиана противопоказан, если у женщины есть один серьезный или множественные факторы риска развития ATE, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития АТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы ATE

В случае возникновения нижеуказанных симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть:

внезапное онемение или слабость лица, рук или ног, особенно одностороннее;

внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;

внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания;

внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;

внезапная сильная или длительная головная боль без определенной причины;

потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Временность симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;

дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, желудок;

ощущение переполненности желудка, нарушение пищеварения или удушье;

усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;

чрезвычайная слабость, беспокойство или одышка;

быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК (> 5 лет), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение и другие факторы, например инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют сейчас или недавно применяли КПК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.

В единичных случаях у женщин, которые применяли КПК, наблюдались доброкачественные, реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или наличие признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК.

Применение КПК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, могут ли эти данные касаться и низкодозовых КПК.

Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обратиться к врачу в случае перепадов настроения и симптомов депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.

Прогестогенный компонент препарата Мидиана является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев применения не ожидается повышение уровня калия в сыворотке крови. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови несколько, но не существенно, повышался во время применения дроспиренона. Поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом по этому нарушению относятся к группе риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя незначительное повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимавших КПК, клинически значимое повышение артериального давления является единичным явлением. Только в этих редких случаях необходимо немедленное прекращение приема КПК. В случае существующей до начала лечения артериальной гипертензии или невозможности должным образом контролировать показатели артериального давления с помощью антигипертензивных средств, женщинам, принимающим КПК, следует прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КПК можно восстановить после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является окончательно выясненным: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Острые или хронические расстройства функции печени могут потребовать прекращения применения КПК, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы. При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, вызванного холестазом, которые ранее возникали в период беременности или предыдущего применения половых гормонов, прием КПК следует прекратить.

Хотя комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим у женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КПК (содержащие 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательно обследоваться в течение применения КПК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КПК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приема КПК.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 48,17 мг лактозы моногидрата в одной таблетке.

При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Одна таблетка этого лекарственного средства содержит 0,07 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением приема препарата Мидиана рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление, провести объективное исследование, принимая во внимание противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предостережения (см. раздел «Особенности применения»). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана, по сравнению с другими КГК, относительно симптомов ВТЭ и АТЕ, а также на известные факторы риска и действия в случае подозрения на тромбоз.

Необходимо, чтобы пациентка внимательно прочитала инструкцию по медицинскому применению и придерживалась указанных в ней рекомендаций. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или одновременного приема других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль цикла

При применении КПК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения препарата. Поэтому оценка нерегулярных кровотечений может иметь значение только после трех циклов адаптации.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или случаются после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональные причины и провести соответствующие диагностические мероприятия (при необходимости - кюретаж) для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. Если прием КПК происходил согласно указаниям, описанным в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако, если прием КПК происходил нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КПК необходимо исключить беременность.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований с участием пациентов, которые проходили курс лечения вирусного гепатита С (ВГС), с помощью лекарственных средств, содержащих омбітасвір/паритапревір/ ритонавир и дасабувір, с рибавирином или без него, было зафиксировано значительное повышение уровня АЛТ, что превышало верхнюю границу нормы в 5 раз. Это происходило со значительно большей частотой у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Повышение уровня АЛТ наблюдалось также при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих глекапревір/пібрентасвір и софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Препарат Мидиана противопоказан к применению в период беременности.

В случае наступления беременности во время применения препарата Мидиана его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, принимавшими КПК до беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КПК в течение беременности.

В исследованиях на животных были выявлены побочные эффекты в период беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). Основываясь на этих данных, нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным влиянием сочетанных действующих веществ. Однако общий опыт применения КПК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Известные данные по применению препарата Мидиана во время беременности слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать выводы относительно негативного влияния препарата Мидиана на течение беременности, здоровье плода или новорожденного. До сих пор нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения препарата Мидиана следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период кормления грудью

КПК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Несмотря на это, КПК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КПК. Эти количества могут повлиять на ребенка.

Не проводили исследований по влиянию лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Перорально.

Дозировка

Таблетки необходимо принимать ежедневно примерно в одно и то же время, в случае необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21-го дня подряд. Каждая следующая упаковка должна начинаться после семидневного перерыва в приеме таблеток, в течение которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать применение препарата Мидиана

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли.

Прием лекарственного средства Мидиана следует начинать в первый день естественного цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (комбинированные пероральные контрацептивы, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь)

Желательно, чтобы женщина начала прием таблеток Мидиана на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК; в таких случаях прием Мидианы не следует начинать позже следующего дня после привычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего КПК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Мидиана желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата Мидиана следует начинать не позднее запланированной процедуры перехода.

Переход с метода, который базируется на применении только прогестогена (таблетки, содержащие только прогестоген, инъекции, имплант) или внутриматочной системы с прогестагеном (ВМС)

Женщина может начать принимать препарат Мидиана в любой день после прекращения приема таблеток, содержащих только прогестоген (в случае импланта или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности

Прием препарата следует начать немедленно в тот же день после операции. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

В случае кормления грудью см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Женщинам необходимо рекомендовать начинать прием препарата Мидиана с 21-28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. Если женщина позже начинает прием таблеток, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КПК следует исключить возможную беременность или женщине следует дождаться первой менструации.

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание в приеме любой таблетки не превышает 12 часов, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может уменьшиться.

В случае пропуска приема таблетки необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1.1 Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями:

1-я неделя

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней произошел половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

2-я неделя

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

3-я неделя

Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за предстоящего перерыва приема таблеток в 7 дней. Однако при соблюдении нижеуказанной схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы в течение следующих 7 дней.

1. женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в привычное время. Таблетки из новой упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из обеих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение.

2. 2. женщине можно также посоветовать прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого привычного перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея) возможно неполное всасывание препарата, в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3-4 часов после приема таблетки произошла рвота, необходимо как можно скорее принять новую таблетку, заменяющую предыдущую. Новую таблетку, если возможно, необходимо принять в течение 12 часов после привычного времени приема. Если прошло более 12 часов, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанных в разделе «Что делать в случае пропуска приема таблетки». Если женщина не хочет менять свою привычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(ы) из другой упаковки.

Как изменить время возникновения кровотечения отмены

Чтобы задержать день начала менструации, женщине следует продолжать принимать таблетки Мидиана из новой упаковки и не делать перерыва в применении препарата. При желании срок приема можно продлить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения. Обычный прием препарата Мидиана восстанавливается после семидневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений в течение приема таблеток из второй упаковки (как в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Отдельные категории пациентов

Пациентки пожилого возраста

Не применять. Препарат Мидиана не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентки с нарушениями функции почек

Препарат Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Препарат Мидиана показан для применения только после наступления первой менструации. На основе эпидемиологических данных, собранных более чем у 2000 подростков в возрасте до 18 лет, нет данных, показывающих разницу в безопасности и эффективности применения этой группе пациенток по сравнению с женщинами в возрасте от 18 лет.

До сих пор нет никаких данных о комбинированной передозировке дроспиренона и этинилэстрадиола.

На основании общих данных о применении КПК выделяют симптомы, которые могут наблюдаться в таком случае: тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может возникнуть даже у девушек перед наступлением первой менструации, если они случайно приняли лекарственное средство. Никаких антидотов не существует, дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Серьезные побочные эффекты, связанные с применением КПК, описаны в разделе «Особенности применения».

Во время применения препарата Мидиана сообщали о следующих побочных реакциях.

В таблице ниже приведены побочные реакции по классам систем органов MedDRA (КСО) и частоте в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, принимавших КГК, наблюдался повышенный риск развития артериальных или венозных тромботических/тромбоэмболических осложнений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Более подробная информация представлена в разделе «Особенности применения».

Нижеприведенные серьезные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, применяющих КПК, которые также описаны в разделе «особенности применения»:

венозные тромбоэмболические расстройства;

артериальные тромбоэмболические расстройства;

артериальная гипертензия;

опухоли печени;

появление или обострение заболеваний, связь которых с приемом пероральных контрацептивов не выяснена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;

хлоазма;

острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать отмены применения КПК до нормализации показателей функции печени;

экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы среди женщин, принимающих КПК, несколько повышена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые применяют сейчас или недавно применяли КПК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КПК неизвестна. Подробную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия может возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 0С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в пачке.

По рецепту.

ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.