Инструкция Метотрексат-Тева раствор для инъекций 25 мг/мл флакон 2 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

(METHOTREXATE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит 25 мг метотрексата;

другие составляющие: натрия гидроксид, натрия хлорид, натрия гидроксида раствор, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATX L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, конкурентно ингибирующей дегидрофалоредуктазу – фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолата ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что приводит к угнетению процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После парентерального применения метотрексат обычно полностью поглощается. После внутримышечной инъекции пик концентрации метотрексата в сыворотке крови достигается через 30-60 минут.

Деление. После внутривенного применения интерстициальный объем распределения составляет около 0,18 л/кг (18% массы тела) и в стационарном состоянии - примерно 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).

Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, после чего стабилизация плазменной концентрации метотрексата достигается через 6 часов. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При сывороточной концентрации более 100 мкмоль пассивная диффузия становится самым главным путем, благодаря которому достигаются эффективные внутриклеточные концентрации. В сыворотке около 50% метотрексата связано с протеинами. Метотрексат не проходит через гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального применения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости при интратекальном применении.

Биотрансформация. После абсорбции метотрексат метаболизируется в печени и внутриклеточно в полиглутаминированные формы, которые могут вновь быть превращены в метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение более длительных периодов времени. Содержание и длительный эффект данных активных метаболитов различаются у разных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизироваться в печени в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболита может оказаться важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексата от 3 до 5 раз ниже оригинальной молекулы. Период полувыведения метотрексата составляет примерно 3-10 часов у больных, лечившихся по поводу псориаза, и при терапии новообразований низкими дозами (менее 30 мг/м2). У пациентов, получающих метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8-15 часов.

Экскреция. Элиминация происходит, прежде всего, путём экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При в/в введении 44-100% примененной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10% или менее применяемой дозы выделяется с желчью. Подтверждена кишечно-печеночная рециркуляция метотрексата. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация благодаря поглощению при ренальной канальцевой реабсорбции наблюдалась у больных псориазом при дозах 7,5-30 мг. Сниженная функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, также подлежащих канальцевой секреции (таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексата и эндогенным клиренсом креатинина. Клиренс метотрексата существенно изменяется и, как правило, снижается при высоких дозах. Было показано, что задержка клиренса является одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани скорее зависит от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержка элиминации вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцеллюлярную жидкость или в связи с другой причиной, сывороточная концентрация метотрексата может оставаться высокой в течение более длительного периода времени.

Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении фолината кальция в течение последней фазы элиминации метотрексата из плазмы. Что касается растворимости метотрексата в почках, то при лечении высокими дозами риск преципитации выше при рН < 7. Поэтому при применении высоких доз метотрексата гипергидратация и ощелачивание мочи рекомендуются для предотвращения нефротоксичности. Фармакокинетический контроль за концентрацией метотрексата в сыворотке может быть полезен при наблюдении за больными с увеличенным риском токсичности метотрексата и при необходимости в коррекции токсических эффектов с помощью приема кальция фолината.

Клинические свойства.

Показания.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, рак молочной железы тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к компонентам препарата, период беременности или кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л), нарушения функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин), нарушения системы кроветворения ( в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД), иммунодефицитный синдром, стоматит, , вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом

Особые меры безопасности.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры (пользоваться защитными перчатками и очками) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Если препарат все же попал на кожу или слизистые, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Приготовление раствора метотрексата, как и приготовление любого цитостатического медицинского препарата, следует проводить в помещении с вертикальной вентиляцией. При утилизации следует помнить о цитотоксическом характере препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими веществами (например, алкоголь, лефлунамид, азатиоприн, сульфасалазин, метамизол).

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлунамидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируемые организмом, так называемые кишечные антисептики) могут ингибировать микрофлору кишечника и влиять на адсорбцию метотрексата.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики), пиразолы (фенилбутазон) и ингибиторы протонной помпы снижают транспортную функцию почечных канальцев, что может вызвать накопление токсичности метотрексата.

Следует внимательно наблюдать состояние больного при сопутствующем применении этих препаратов. При их применении в сочетании с высокими или низкими дозами метотрексата наблюдалась также гематологическая и гастроинтестинальная токсичность.

Связанный с белками метотрексат может вытесняться салицитами, нестероидными противовоспалительными средствами, сульфонамидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, р-аминобензойной кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамизоном, филом , преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозида При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические гематологические эффекты.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (>10 мг метотрексата в неделю). Отмечались летальные исходы в результате тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, связанных с одновременным назначением высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Нестероидные противовоспалительные средства, салицилаты и другие слабые органические кислоты могут снижать почечный клиренс метотрексата и усугублять его токсичность. Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксическими препаратами (например, цисплатин).

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами возможно фармакодинамическое взаимодействие, проявляющееся в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих волновую терапию, возможно взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, применяющим метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут снизить эффективность системно применяемого метотрексата. Однако высокие дозы фолината кальция могут снизить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усугубить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщалось о потенцировании угнетения костного мозга у пациентов, лечившихся метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфонамидами.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Ингибиторы протонной помпы

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

Сульфасалазин

При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов).

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином, антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего не прогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Коллестирамин может усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидных артритов следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с миелосупрессией, нарушением функции почек, инфекционными заболеваниями, пептической язвой, неспецифическим язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, детям и больным пожилого возраста.

Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно вначале развивается стоматит), лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу жизни пациента.

В случае кровавой рвоты, черного цвета стула или наличия в стуле крови последующую терапию следует отменить.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендуемых мер.

Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, сыворотки альбумина, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (в течение первых 2 недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые 2 недели, затем в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента – по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже каждых 3 недель). месяце в дальнейшем;при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить следующие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почечной функции; определение активности ферментов печени; рекомендуется флюорограмма грудной клетки.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить следующие исследования: ежемесячно – анализ крови, каждые 1-3 месяца – исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки, или в периоды, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например при обезвоживании), медицинские исследования следует проводить чаще.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения этого состояния или для уменьшения его проявления следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

После назначения метотрексата иногда наблюдалось временное ухудшение показателей функции печени, что обычно не требовало изменений в лечении. Постоянные ухудшения результатов исследований печеночной функции до начала лечения и/или снижения уровня альбумина в сыворотке крови могут указывать на тяжелую печеночную токсичность и требуют дальнейших исследований.

При возникновении тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В этих случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендуется регулярно проверять показатели почечной функции, в частности, алкалины мочи и измерять сывороточные уровни метотрексата. Особое внимание требует лечения пациентов с нарушенной функцией почек, им следует применять сниженные дозы препарата из-за удлинения выведения метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения с применением метотрексата.

В случае тяжелого поражения костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы.

Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7,5 мг в неделю, может оказаться опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифическая пневмония, развивающиеся на фоне метотрексатом, могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требуют прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента. При лечении пневмоний, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие восстановление терапии с применением метотрексата противопоказано.

Пациенты с псориазом и ревматоидным артритом должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять 1 раз в неделю, в то время как ежедневное применение может привести к острым токсическим реакциям.

До начала лечения метотрексатом следует исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом.

Мужчинам и женщинам следует применять средства контрацепции на протяжении лечения метотрексатом и по крайней мере в течение 3 месяцев после прекращения терапии. Пациенты репродуктивного возраста должны быть проинформированы о возможном неблагоприятном влиянии метотрексата на плод.

Несмотря на то, что по сравнению с лечением неопластических заболеваний при лечении псориаза и ревматоидных артритов применяют небольшие дозы метотрексата, возможно накопление и возникновение интоксикации. Пациентам следует проинформировать о существующих рисках и необходимости немедленно сообщать о симптомах интоксикации. После накопления дозы 1,5 мг пациентам, лечащимся метотрексатом в связи с псориазом и ревматоидным артритом, рекомендуется биопсия печени. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Хотя изменения показателей функции печени обычно не свидетельствуют о необходимости прекращать лечение, пациентам следует применять метотрексат с осторожностью.

В связи с риском развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия.

Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ-облучения. После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги.

Следует избегать комбинированного применения метотрексата и других потенциально гепатотоксических лекарственных средств, а также употребления алкоголя при терапии метотрексатом.

Сообщалось о развитии злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии приступают к надлежащей терапии.

У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты для определения познавательных способностей для выявления когнитивных расстройств на ранней стадии.

Пациентам с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата при снижении количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом пациентов с новообразованиями можно продолжать только если потенциальная польза преобладает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия может также отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой нуждаются в немедленном обследовании и обычно парентеральном применении антибиотиков широкого спектра действия.

Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Как правило, не рекомендуется использовать живые противовирусные вакцины.

У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, сообщалось о случаях развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушения легочной функции следует учитывать возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата (пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей), поэтому применение метотрексата противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить соответствующими методами, такими как тест на беременность, до начала лечения.

Пациентам репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша лечащегося метотрексатом мужчины все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод.

Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения необходимо прекратить.

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая, что метотрексат может вызвать головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы и длительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата.

Раствор для инъекций Метотрексат-Тева не содержит каких-либо антимикробных консервантов и поэтому не может быть использован из того же флакона для применения следующих доз.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами, не представляют риска, ежедневная доза препарата составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м2 метотрексата, а затем – фолиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат применять в комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировке 15-30 мг/м2 внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей лечат путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9% хлорида натрия. Дозировка препарата при интратекальном введении: детям от 3 лет – 12 мг.

Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение продолжают до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, затем переходят на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам – строго индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах (8-12 г/м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. Высокие дозы метотрексата).

Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На третьей стадии метотрексат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг/кг/сут. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применяют по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводят 40 мг/м2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Кальция фолинат при этом не применяют.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10-60 мг/м2, при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозировке 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратических реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозировки такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта приступают к снижению дозы до самой низкой эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов достигается через 2-3 месяца, а улучшение наступает через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата в/в или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. При последующем увеличении дозы следует соблюдать один режим интервалов – примерно 6 недель. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациента.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозировку для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере, за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально 1 г каждые 4-6 часов. Введение следует продолжать также в течение 24 ч после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина – превышать 60 мл/мин и содержание креатинина в сыворотке крови – менее 120 ммоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/сутки.

Дозировка метотрексата варьирует от 200 мг/м2 до 12000 мг/м2. Такую дозировку можно назначать внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9% растворе хлорида натрия от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии – от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка кальция фолината зависит от дозировки метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолината кальция внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем - 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови менее 10-7 моль/л, терапию кальция фолинатом можно прекращать. При высоком содержании креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозировку кальция фолината. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение кальция фолината в дозировке 5% от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза кальция фолината составляет 500 мг), в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапию кальция фолина часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолината кальция перорально каждые 6 часов в течение 3 дней.

Изменение дозировки.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировку метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м2 следует изменить в соответствии с нижеприведенной схемой в расчете на самый низкий показатель.