Мадопар таблетки 200 мг + 50 мг флакон №100

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

МОДОПАР®

(MADOPAR®)

Состав:

действующее вещество: леводопа, бенсеразид;

1 таблетка содержит 200 мг леводопы и 50 мг бенсеразида в виде 57 мг гидрохлорида бенсеразида;

другие составляющие: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кросповидон, этилцеллюлоза, железа оксид красный (Е 172), кремния диоксид коллоидный безводный, натрия докузат, маг.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: таблетки цилиндрической, бипланарной формы, с одной стороны таблетки крестообразного риска, маркировка Roche и шестиугольник, с другой – крестообразная риска бледно-красного цвета с незначительными вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа.

Противопаркинсонические препараты. Допаминергические средства. Леводопа с ингибитором декарбоксилазы.

КОД АТХ N04B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Допамин, недостаток образования которого в базальных ганглиях наблюдается у больных паркинсонизмом, является нейромедиатором мозга. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) является промежуточным веществом синтеза допамина. Заместительная терапия леводопой в качестве пропрепарата применяется для повышения уровня допамина в организме благодаря свойству хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер, в отличие от допамина. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в допамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Допаминергическая система вовлечена в патогенез синдрома беспокойных ног. Таким образом, заместительная терапия леводопой также эффективна у пациентов с синдромом беспокойных ног.

После приема внутрь леводопа быстро декарболизуется как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях с образованием допамина. По этой причине большая часть применяемой леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто приводит к побочным явлениям. Именно поэтому блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы очень желательно. Это достигается путем одновременного применения леводопы и бенсеразида – ингибитора периферической декарбоксилазы.

Препарат является комбинацией этих веществ в отношении 4:1 и поэтому имеет при значительно лучшей переносимости такую же эффективность, как леводопа, применяемая в более высоких дозах.

Комбинированное применение леводопы и бенсеразида, таким образом, позволяет компенсировать дефицит допамина в головном мозге.

Фармакокинетика.

Всасывание

Леводопа и бенсеразид всасываются в основном (66-74%) в верхних отделах тонкого кишечника. Абсорбция однородна и не зависит от места. Пик концентрации леводопы в плазме крови достигается через 1 час после приема препарата.

Абсолютная биодоступность леводопы после приема препарата составляет 98% (диапазон 74-112%).

Максимальная концентрация леводопы в плазме крови и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают параллельно дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении Мадопара с пищей максимальная концентрация леводопы в плазме крови уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Замедление опорожнения желудка также уменьшает всасывание.

Распределение

Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер путем насыщенной транспортной системы и не связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 57 л. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) для леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме крови.

При приеме в терапевтических дозах бенсеразид не проникает через гематоэнцефалический барьер, в отличие от леводопы. Он накапливается в основном в почках, легких, тонком кишечнике и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными путями (декарбоксилирование и 0-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Основными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-о-метилтрансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Период полувыведения этого основного метаболита из плазмы крови составляет 15-17 часов, и у пациентов, получающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким концентрациям леводопы в плазме крови и 3-о-метилдопе и более низким концентрациям катехоламинов (допамина и норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомиванилиновой кислоты).

В слизистой кишечнике и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидрокси-бензилгидразина. Этот метаболит является массивным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Вывод

При периферическом ингибировании декарбоксилазы леводопой период полувыведения леводопы составляет 1,5 часа. Период полувыведения несколько длиннее (приблизительно на 25%) у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65-78 лет) с болезнью Паркинсона. Клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется метаболизмом. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени – с калом (24%).

Фармакокинетика в специальных группах.

Пациенты с почечной недостаточностью

Леводопа и бенсеразид хорошо метаболизируются и менее 10% леводопы выводится с мочой в неизмененном виде. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Нет данных о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Леводопа в основном метаболизируется декарбоксилазой ароматических аминокислот, которая в больших количествах присутствует в печени, кишечнике, почках и сердце.

Нет данных о фармакокинетике леводопы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона период полувыведения и AUC леводопы увеличиваются на 25% по сравнению с младшими пациентами (34-64 года), что не является клинически значимым изменением и не отображается на режиме дозирования при всех показаниях.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение всех форм паркинсонизма, кроме паркинсонизма лекарственного происхождения.

Лечение идиопатического и симптоматического синдрома беспокойных ног.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому из компонентов препарата.

Больным, принимающим Мадопар, нельзя применять одновременно неселективные ингибиторы МАО и сочетание селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В, поскольку такая комбинация эквивалентна неселективному угнетению МАО. Возможно одновременное применение с Мадопаром селективных ингибиторов МАО-В селегилина и разагалина, селективных ингибиторов МАО-А (например, моклобемида).

Мадопар нельзя назначать при наличии сильно декомпенсированных эндокринных, почечных (за исключением пациентов с синдромом беспокойных ног, находящихся на диализе), печеночных или сердечных заболеваний, а также психических заболеваний с психотическим компонентом, закрытоугловой глаукомой.

Мадопар нельзя назначать больным младше 25 лет (рост костей должен завершиться).

Мадопар противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежные методы контрацепции. Если во время лечения Мадопаром наступает беременность, препарат следует немедленно отменить по рекомендации врача (см. раздел «Особенности применения»).

Есть подозрение, что леводопа может спровоцировать активность злокачественной меланомы. Именно поэтому Мадопар не следует назначать больным злокачественной меланомой или пациентам со злокачественной меланомой в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы.

Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром.

Сульфат железа снижает максимальные концентрации и AUC леводопы на 30-50%, что клинически значимым изменением у некоторых, но не у всех пациентов.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания и максимальную концентрацию леводопы.

Леводопа не вступает в фармакокинетические взаимодействия с бромкриптином или домперидоном. Имеется ограниченная информация об отсутствии взаимодействия между леводопой и амантадином или селегилином.

Фармакодинамические взаимодействия

Мадопар нельзя применять одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы (МАО).

Если Мадопар назначают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибиторов МАО до начала приема Мадопар должен пройти не менее 2-х недель (см. раздел «Противопоказания»). Иначе существует риск возникновения гипертонического криза. Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие как селегилин и разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид) можно назначить пациентам, получающим Мадопар. При этом рекомендуется корректировать дозу леводопы в зависимости от эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с Мадопаром.

Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин, стимулирующие симпатическую нервную систему), поскольку он может потенцировать их действие. По этой причине следует регулярно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости снижать дозу симпатомиметика.

Из-за возможного аддитивного действия Мадопару, при одновременном применении гипотензивных средств следует регулярно контролировать АД.

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, ингибируют действие Мадопару.

Витамин В6 в суточной дозе 50-100 мг может нейтрализовать действие леводопы. Данный антагонизм не имеет места при совместном применении леводопы с ингибиторами декарбоксилазы. Поэтому Мадопар можно назначать вместе с поливитаминными препаратами, содержащими низкую дозу витамина В6, но не с препаратами, содержащими высокую дозу витамина В6.

Допускается комбинированное применение с другими средствами (антихолинергическими средствами, амантадином, агонистами допамина), однако это может усилить не только желаемые, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость снижения дозы Мадопар или другого препарата. Если для лечения добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазу (КОМТ), может возникнуть необходимость снижения дозы Мадопара. Такой опыт при одновременном применении Мадопара и толкапона. В начале терапии Мадопаром антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

У пациентов, получающих Мадопар, прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить эффект препарата.

Общая анестезия с галотаном: прием Мадопара следует отменить за 12-48 часов перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии.

Информация об анестезии с другими анестетиками изложена в разделе «Особенности применения».

Особенности применения.

Общие.

У пациентов с повышенной чувствительностью возможно развитие реакций гиперчувствительности.

Допаминергические лекарственные средства.

Случаи неконтролируемой импульсивности (неспособность противостоять внезапным импульсам), такие как патологическая склонность к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, аддиктивные нарушения поведения и обсессивно-компульсивное поведение, сообщенные у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших лечение . Указанные симптомы в основном наблюдались при применении высоких доз и в целом отвечали снижению дозы или отмене лечения.

Причинная связь между приемом Мадопара и указанными симптомами не установлена, поскольку препарат не является агонистом допамина. Однако рекомендуется проявлять осторожность, поскольку Мадопар является допаминергическим лекарственным средством.

Больным с открытоугловой глаукомой рекомендуется регулярно проводить контроль внутриглазного давления, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм), так и может возникать на фоне лечения Мадопаром. Мадопар нельзя применять пациентам со злокачественной меланомой (при предположении на указанный диагноз, при недиагностированных повреждениях и злокачественной меланоме в анамнезе).

При необходимости проведения хирургического вмешательства с общей анестезией терапию Мадопаром необходимо продолжать до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациентов, получающих Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникать колебания артериального давления и/или аритмии, прием Мадопар следует отменить за 12-48 часов перед оперативным вмешательством. После операции лечение восстанавливают, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Следует избегать анестезии циклопропаном и галотаном у больных, у которых невозможна отмена Мадопара (например, при экстренных хирургических вмешательствах).

Во время фазы титрования следует проверять формулу крови и функции печени. Пациентам с сахарным диабетом необходимо часто определять уровень глюкозы в крови и корректировать дозировку гипогликемических средств в зависимости от уровня глюкозы в крови. У больных, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, коронарную недостаточность или аритмию, следует регулярно контролировать параметры сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ). Следует осторожничать при лечении больных, имеющих в анамнезе язву желудка или остеомаляцию.

Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к злокачественному нейролептическому синдрому (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови), который может принять форму, угрожающую жизни. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости, должен быть госпитализирован) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния пациента.

Леводопа может вызвать сонливость и внезапные эпизоды засыпания. Эпизоды внезапного засыпания могут возникать без предупредительных признаков или предварительной сонливости и без осознания пациентом случаев возникновения таких эпизодов.

Пациентам необходимо проинформировать о таком риске и запретить управлять транспортными средствами и работать с механизмами, если они чувствуют сонливость или уже имели эпизоды внезапного засыпания. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены лечения.

Возможность лекарственной зависимости и злоупотребления.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона наблюдалось появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого приема растущих доз препарата, несмотря на рекомендации врача, и значительного превышения терапевтических доз препарата, необходимых для лечения двигательных нарушений.

Лабораторные испытания.

Во время фазы титрования дозы необходимо часто контролировать функцию печени и почек, формулу крови (в дальнейшем не менее одного раза в год). У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, сердечной аритмией или ишемической болезнью сердца следует регулярно контролировать параметры сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.

Пациенты с гастроинтестинальной язвой в анамнезе и пациенты с остеомаляцией нуждаются в особо тщательном медицинском наблюдении. Пациентам с открытоугловой глаукомой следует регулярно проводить контроль внутриглазного давления.

Больным сахарным диабетом часто необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Леводопа может обезображивать результаты лабораторных тестов при определении катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы. Результаты пробы Кумбса могут быть ложноположительными.

Злокачественная меланома.

Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с болезнью Паркинсона имеют более высокий риск развития меланомы, чем население в целом (примерно в 2-6 раз выше). Непонятно, наблюдался ли этот повышенный риск в связи с болезнью Паркинсона или другими факторами, такими как использование леводопы в лечении болезни Паркинсона. По этой причине пациентам и медицинским работникам рекомендовано на регулярной основе контролировать меланому при назначении Мадопару для любого показания. В идеале необходимы периодические обследования кожи квалифицированными специалистами (например, дерматолог).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Эксперименты на животных продемонстрировали неблагоприятное влияние на плод, данные контролируемых клинических исследований отсутствуют. Мадопар противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции. Если в период лечения наступает беременность, препарат следует отменить в соответствии с рекомендацией врача.

Леводопа может подавлять лактацию. При необходимости приема препарата следует прекратить кормление грудью, так как нельзя исключить опасность неправильного развития скелета у новорожденных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При возникновении сонливости и/или внезапных эпизодов засыпания следует отказаться от вождения или другой деятельности (например, работать с механизмами), что может подвергнуть пациентов или других опасности. Пациентов следует проинформировать об этом и о необходимости воздерживаться от такой деятельности до получения опыта применения Мадопар®

, достаточного для решения, оказывает ли оно негативное влияние на выполнение деятельности (см. «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Таблетки можно измельчать для облегчения глотания. Дозировка и интервал между дозами следует тщательно титровать у каждого пациента, это относится и к пациентам пожилого возраста.

Болезнь Паркинсона

Препарат следует принимать внутрь не менее чем за 30 минут до еды или через 1 час после еды.

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, которые в основном возникают на ранних стадиях лечения, можно контролировать путем приема Мадопара во время еды либо с достаточным количеством пищи или жидкости, либо путем постепенного повышения дозы.

Обычная дозировка

Лечение Мадопаром, как и всеми препаратами леводопы, следует начинать постепенно; дозы подбирают на каждой стадии болезни индивидуально и начинают с более низких терапевтических доз. Поэтому указанные ниже указания по дозировке следует воспринимать как общие рекомендации.

Начальное лечение

Больным ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема 50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида 3-4 раза в сутки. После подтверждения переносимости схемы начальной дозировки суточную дозу постепенно увеличивают в зависимости от ответа пациента (например четырехкратные дозы в сутки вместо трехкратных и т.п.). Если больной находится под непосредственным наблюдением врача, коррекция дозы может производиться каждые 2-3 дня. Оптимальный эффект достигается в общем случае при суточной дозе 300–800 мг леводопы + 75–200 мг бенсеразида, принятой в 3 или более приема.

Для подбора оптимальной дозы может потребоваться 4-6 недель.

Если возникает необходимость дальнейшего увеличения суточной дозы, то это следует делать с перерывом в 1 месяц.

Поддерживающее лечение

Средняя поддерживающая доза: по 1/2 таблетки (125 мг) 3-6 раз в сутки. Число приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня определяют в соответствии с индивидуальными потребностями больного.

Дозировка в особых случаях

Дозировка требует тщательного титрования у всех пациентов. Пока не будет достигнут полный эффект препарата, больной может по-прежнему принимать противопаркинсонические средства, не содержащие леводопа; при появлении эффекта, однако, часто появляется возможность постепенно снижать их дозу. Если у больного в течение дня наблюдаются сильные колебания действия препарата (феномен «включение – выключение»), рекомендуется более частый прием соответственно меньших доз.

Пациенты с паркинсонизмом должны быть проинформированы, что их состояние может временно ухудшиться. Пациенты, которые испытывают значительные колебания ответа в течение дня (феномен «включение – выключение»), должны получать меньшие, более частые дозы, или быть переведены на применение Мадопар с модифицированным высвобождением (см. инструкцию для применения препарата Мадопар, капсулы с модифицированным высвобождением). ).

Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет возникновения возможных нежелательных психиатрических симптомов.

Синдром беспокойных ног (RLS)

Мадопар принимают за один час перед сном. Чтобы предотвратить желудочно-кишечные расстройства, лучше принять препарат с небольшим количеством жидкости и печенья. Объемной, богатой белком пищи перед введением следует избегать. Как правило, Мадопар принимают в течение длительного периода. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг Мадопар.

Обычная дозировка

Дозировка Мадопара основана на тяжести синдрома беспокойных ног, оптимальный эффект определяется постепенным, индивидуальным титрованием дозы.

RLS с нарушением засыпания

Если нет других указаний, лечение симптомов, в частности трудностей с засыпанием, начинают с дозы 125 мг Мадопару вечером перед сном. Если симптомы сохраняются, дозировка может быть увеличена до 2 доз по 125 мг.

RLS с нарушением засыпания и поддержания сна ночью и дополнительными симптомами в течение дня

Для симптомов в течение дня можно применять 1/2-1 таблетку при необходимости, учитывая, что общая доза в течение 24 часов не должна превышать 500 мг.

Возможное неэффективное лечение иногда связано с взаимодействием с едой.

RLS вследствие зависимой от диализа почечной недостаточности

Пациентам на диализе с уремическими симптомами беспокойных ног следует принимать 1/2-1 таблетку при необходимости за 30 минут до диализа.

Дозировка в особых случаях

Чтобы предотвратить ухудшение (т.е. развитие симптомов RLS в начале дня, обострение симптомов и вовлечение других частей тела), не следует превышать максимальную рекомендованную суточную дозу Мадопара.

Если частота RLS увеличивается, важно не превышать максимальную суточную дозу Мадопара.

При ухудшении или эффекте рикошета следует рассмотреть возможность применения дополнительного лечения и уменьшения дозы леводопы; может потребоваться постепенно прекратить применение леводопы и заменить ее другим препаратом.

Пациенты с поражением печени/почек

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Мадопар хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.

Дети.

Препарат не используют детям.

Передозировка.

Симптомы передозировки приведены в разделе «Побочные реакции» при применении Мадопара в терапевтических дозах, однако могут быть более выраженными.

Со стороны центральной нервной системы: неугомонность, ажитация, спутанность сознания, бессонница, двигательная гиперактивность, иногда сонливость.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота (иногда профузная), диарея.

Кардиальные нарушения и сосудистые расстройства: синусная тахикардия и колебания уровня АД (артериальная гипер- и гипотензия). Редко, но чаще у лиц пожилого возраста, сообщалось об аритмиях, в отношении которых сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания рассматривались как причинные факторы. Патологические самопроизвольные движения.

Лечение: необходимо контролировать жизненно важные функции пациента и принять вспомогательные меры в зависимости от клинического состояния пациента.

При передозировке высокими дозами и прогнозируемых нежелательных последствиях в первые часы показано применение активированного угля в дозе 1 г/кг. При передозировке очень высокими дозами, угрожающими жизни, в первые часы после приема Мадопара рекомендуется немедленно произвести промывание желудка. После промывания желудка следует назначить активированный уголь в дозе 1 г/кг.

При возникновении ажитации показано симптоматическое лечение, например бензодиазепинами. В соответствующих случаях: симптоматическое лечение артериальной гипертензии (антигипертензивные средства) и артериальной гипотензии (увеличение объема циркулирующей крови, катехоламины). В зависимости от результатов мониторинга и гемодинамического состояния может быть назначено противоаритмическое лечение пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или больным пожилого возраста.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с участием пациентов с синдромом беспокойных ног, были нечастыми и более легкими, чем возникающие при дозировке, обычно применяемые при лечении болезни Паркинсона.

Клинические исследования.

Синдром беспокойных ног.

Объединенные данные двух плацебо-контролируемых перекрестных клинических исследований с участием 85 пациентов приведены в таблице ниже.

Перечислены все нежелательные эффекты, уведомленные более одного раза в группе активного лечения.

Таблица 1. Нежелательные эффекты в исследованиях M43052 и M43060 с активным лечением и плацебо