Инструкция Лизомак 600 таблетки покрытые пленочной оболочкой 600 мг стрип №10

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЛИЗОМАК 600

Состав:

действующему веществу: линезолид;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит линезолида 600 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон; масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное; кросповидон; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; гидроксипропилметилцеллюлоза; тальк; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль 6000

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного использования. Код ATX J01X Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Линезолид является синтетическим антибактериальным средством, которое относится к новому классу противомикробных препаратов – оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица из 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, являющегося важным компонентом процесса трансляции.

К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазонегативные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Линезолид быстро и в значительном объеме абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность линезолида при пероральном приеме (по результатам перорального и внутривенного введения в перекрестном исследовании) является полной (почти 100%). Одновременный прием пищи в значительной степени не влияет на абсорбцию препарата. В другом исследовании после перорального приема в дозе 600 мг 2 раза в сутки максимальная и минимальная концентрация в равновесном состоянии составляла 21,2 [5,8] мг/л и 6,15 [2,94] мг/л соответственно. Равновесное состояние достигалось на второй день применения.

Деление.

Объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составил в среднем 40-50 л, что примерно соответствует общему количеству жидкости в теле. Степень связывания с белками плазмы крови составляет около 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.

Meтаболизм.

Линезолид предпочтительно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и гидроксиэтилглицина метаболита (PNU-14258). Гидроксиэтилглицин метаболит (PNU-142586) является предоминантным метаболитом у человека, который, как считают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусная кислота (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие "малые" неактивные метаболиты.

Вывод.

У пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии предпочтительно экскретируется с мочой в виде PNU-142586 (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде метаболита PNU-142300 (10%) . Препарат в неизмененном виде в кале практически не обнаруживается, тогда как доля каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6% и 3% соответственно. Период полувыведения линезолида составляет в среднем 5-7 часов.

Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это следствие более низкого почечного и непочечного клиренса при более высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не отражается на явном периоде полувыведения.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью: после разового введения в дозе 600 мг наблюдалось 7-8-кратное повышение системной экспозиции двух основных метаболитов линезолида в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Однако значение экспозиции по показателю площади под кривой концентрация-время (AUC) для исходного соединения оставалось неизменным. Хотя определенное количество основных метаболитов линезолида выводится из организма во время проведения гемодиализа, уровень метаболитов в плазме крови после разового введения в дозе 600 мг все еще оставался выше после процедуры гемодиализа по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почкой. У 24 пациентов с выраженной почечной недостаточностью, 21 из которых находился на регулярном гемодиализе, максимальные концентрации двух основных метаболитов в плазме крови через несколько дней приема препарата были примерно в 10 раз выше концентрации, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией почек. Максимальные уровни линезолида в плазме крови не нарушались. Клиническое значение этих наблюдений не установлено, поскольку на данный момент доступны только ограниченные данные.

Пациенты с печеночной недостаточностью: ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не нарушается у пациентов с незначительной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс A или B по Чайлду-Пью). Фармакокинетические параметры линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлдщм-Пью) не изучались. Однако поскольку линезолид метаболизируется путем неферментативного процесса, недостаточность функции печени существенно не повлияет на его метаболизм.

Дети (в возрасте до 18 лет): у детей (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, которые будут применять препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых, получающих препарат в той же дозе.

У детей от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при назначении им препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорожденных до 1 недели системный клиренс линезолида (в зависимости от массы тела) быстро повышается в течение первой недели жизни. Поэтому новорожденные, которым применяют линезолид в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов, будут иметь высшую системную экспозицию в первый день после жизни. Однако в течение первой недели жизни не ожидается избыточная аккумуляция препарата в таком режиме дозирования, поскольку клиренс препарата быстро повышается в течение указанного периода.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика линезолида у лиц старше 65 лет существенно не меняется.

Женщины: для женщин характерен более низкий объем распределения, чем у мужчин, а средний клиренс (скорректированный по массе тела) снижен примерно на 20%. Концентрации в плазме крови выше у женщин, что может частично объясняться разницей в массе тела. Однако, поскольку среднее значение периода полувыведения у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация в плазме крови женщин будет существенно превышать хорошо переносимую, следовательно, коррекцию дозы проводить не нужно.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

– нозокомиальная пневмония;

– негоспитальная пневмония;

– осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

– неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

– инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают в себя грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата.

Линезолид не применяют пациентам, принимающим лекарственные средства, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) и в течение 2 нед после их приема.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, линезолид не применяют пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями:

- неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения, а также при сопутствующем применении таких препаратов:

- ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходиляторы, псевдоэфедрин, фенилпропаноринемин, и (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО). Данные по исследованиям взаимодействия между препаратами и безопасности линезолида при одновременном применении пациентам, сопутствующим препаратам, которые могут подавлять МАО, ограничены. Поэтому применение препарата не рекомендовано, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения за состоянием пациента.

У нормотензивных здоровых волонтеров, получавших линезолид, наблюдалось незначительное преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламина гидрохлорида. Сопутствующее применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина приводит к повышению среднего артериального систолического давления на 30-40 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11-15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14-18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Подобные исследования у лиц с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко сообщалось о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.

Антибиотики: фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Они получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Сообщалось о возникновении проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан, эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

На протяжении клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано, лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описанное в разделе «Особенности применения».

Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у индивидуумов, принимавших линезолид и менее 100 мг тирамина. Это означает, что необходимо воздерживаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (твердый сыр, экстракт дрожжей, недистиллированные алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).

Линезолид не метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP) и не ингибирует ни одну из клинически важных человеческих CYP изоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично линезолид не индуцирует P450 изоферменты у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP450 – индуцированных взаимодействий.

При добавлении варфарина в терапию линезолидом в равновесном состоянии наблюдалось 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5% снижением площади под кривой МНО. Данных относительно пациентов, принимавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

Сильные индукторы CYP 3A4

Рифампин: одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению максимальной концентрации линезолида на 21% и снижению AUC линезолида на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.

Особенности применения.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО), однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные о взаимодействии и безопасности препарата при условии назначения пациентам с сопутствующими заболеваниями или пациентам, принимающим сопутствующие препараты, которые могут подавлять МАО, ограничены. Поэтому при описанных обстоятельствах применять препарат не рекомендовано, кроме случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения за пациентом.

Пациентов следует предупредить о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином.

Сообщалось о случаях миелосупрессии (в том числе анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у некоторых пациентов, получавших линезолид. В случаях с известным результатом после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида сопровождается более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с младшими пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) частота развития тромбоцитопении выше. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим в следующих группах пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способны снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровней гемоглобина, общих показателей крови и при возможности количества тромбоцитов.

Если при лечении линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг общих показателей крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг общих показателей крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от начальных показателей крови.

В исследованиях с благотворительным применением препарата в группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Также сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, в которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Сообщалось о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, принимающие линезолид и у которых наблюдается повторно тошнота или рвота, ацидоз по неопределенным причинам или снижение уровня бикарбонатов в крови, нуждаются в неотложном медицинском обследовании.

Повышенный уровень смертности наблюдался у пациентов, лечившихся линезолидом, по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин, в рамках открытого рандомизированного исследования у тяжелобольных пациентов с катетерными септическими инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями. Сравнивали лечение с применением линезолида (600 мг каждые 12 часов внутривенно/перорально) и ванкомицина (1 г внутривенно каждые 12 часов) или оксациллина (2 г внутривенно каждые 6 часов)/диклоксациллина (500 мг перорально каждые 6 часов) при продолжительности лечения. до 28 сут. Частота летальных исходов в данном исследовании составила 78/363 (21,5%) и 58/363 (16%) при применении линезолида и препарата сравнения соответственно. На основании результатов логистической регрессии ожидаемый относительный риск составляет 1,426 [95% доверительный интервал 0,970, 2,098]. Хотя причинная связь не установлена, наблюдавшийся дисбаланс возникал преимущественно у пациентов, применявших линезолид и у которых до начала лечения были идентифицированы грамотрицательные возбудители, смешанная грамотрицательная и грамположительная инфекция или возбудитель не был идентифицирован.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен.

У пациентов, рандомизированных для лечения линезолидом и у которых до начала лечения были идентифицированы только грамположительные возбудители инфекции, включая подгруппу пациентов с грамположительной бактериемией, наблюдалась такая же частота выживания, что и у пациентов из группы препарата сравнения.

Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае, если установлено или подозревается наличие сопутствующей грамотрицательной инфекции, показано применение специфической против грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии.

Линезолид следует применять с особой осторожностью пациентам с высоким риском системных инфекций, угрожающих жизни, в частности при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида для лечения пациентов с септической инфекцией, вызванной венозными катетерами, не одобрено.

Линезолид следует применять с особой осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза препарата превышает потенциальный риск.

Пациентам с тяжелым поражением функции печени рекомендуется применять линезолид только в тех случаях, когда ожидаемая польза препарата превышает потенциальный риск.

О случаях псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид; степень его тяжести может варьировать от незначительного до представляющего угрозу для жизни.

О диарее, связанной с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид; степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до летального колита. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, что ведет к чрезмерному росту C. difficile. C. difficile продуцирует токсины A и B, вызывающие развитие диареи. Гипертоксин, продуцируемый штаммами C. difficile, приводит к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к антимикробной терапии и могут требовать проведения коллектомии. Диарею, связанную с C. difficile, следует заподозрить у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Следует внимательно собирать анамнез, поскольку ассоциированная с C. difficile диарея может развиваться более чем через 2 месяца после приема антибактериальных средств.

Сообщалось о случаях периферической и оптической невропатии у пациентов, принимавших линезолид, чаще при применении препарата дольше максимально рекомендуемого срока – 28 дней. В случаях оптической нейропатии, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты получали препарат в течение периода, превышающего максимальный рекомендуемый срок лечения. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение цветовосприятия, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендовано срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (3 месяца или более) и у всех пациентов, которые жалуются на возникновение новых симптомов со стороны органа зрения независимо от продолжительности терапии линезолидом. В случае развития периферической невропатии или невропатии зрительного нерва следует взвесить целесообразность дальнейшего применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск.

Редко сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, принимавших линезолид. В большинстве случаев пациенты имели судорожные приступы в анамнезе или факторы риска возникновения судорог.

Были сообщения о случаях серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС).

Когда одновременное применение препарата и серотонинергических средств клинически необходимо, пациент должен находиться под тщательным контролем для своевременного выявления признаков серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушения координации. При возникновении указанных признаков врач должен рассмотреть вопрос о необходимости прекращения применения одного из двух или обоих этих препаратов. После отмены серотонинергического препарата указанная симптоматика может исчезать.

Линезолид может оказывать влияние на фертильность у человека. Возможные влияния препарата на репродуктивную систему человека неизвестны.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет адекватных данных по применению линезолида беременным женщинам, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Воздействие линезолида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не оценивалось. Однако, учитывая возможность развития побочных реакций, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат назначают 2 раза в сутки внутрь. Пациенты, начавшие лечение с парентеральной формы препарата, можно перевести на любую лекарственную форму препарата для применения внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при применении внутрь составляет около 100%.

Дозы, рекомендованные для взрослых и подростков (возраст от 12 лет)