ЛИТФУЛО КАПС. ТВ. 50 МГ №30

действующее вещество: ритлецитиниб;

1 твердая капсула содержит 80,128 мг ритлецитиниба тозилата, что эквивалентно 50 мг ритлецитиниба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, кросповидон (типа А), глицерола дибегенат; оболочка капсулы: гипромелоза (E 464), титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), бриллиантовый синий FCF – FD&C Blue 1 (E 133); типографские чернила.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные капсулы размера № 3, содержащие порошок от белого до почти белого цвета, с надписью «RCB 50», напечатанной по кругу черными чернилами на желтом корпусе, и надписью «Pfizer», напечатанной по кругу черными чернилами на блакит.

Иммунодепрессанты, ингибиторы янус-киназы (JAK).

Код ATX L04A F08.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритлецитиниб необратимо и селективно ингибирует янус-киназу (JAK) 3 и семейство тирозинкиназ, экспрессируемых в гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), блокируя участок связывания аденозинтрифосфата (АТФ). В клеточных исследованиях ритлецитиниб специфически ингибирует цитокины с общей γ-цепью (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 и IL-21) через JAK3-зависимые рецепторы общей γ-цепи. Кроме того, ритлецитиниб ингибирует киназы семейства ГЦК, что приводит к снижению цитолитической активности НК-клеток и CD8+ Т-клеток.

Сигнальные пути, опосредованные JAK3 и киназами семейства ГЦК, участвуют в патогенезе очаговой алопеции, хотя ее патофизиология еще полностью не изучена.

Фармакодинамическое действие

Субпопуляция лимфоцитов

У пациентов с очаговой алопецией лечение ритлецитинибом было связано с ранним дозозависимым снижением абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3) и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4 и CD8). После начального снижения их количество частично восстановилось и оставалось стабильным в течение периода до 48 недель. Ни в одной из групп лечения не наблюдалось изменений в В-лимфоцитах (CD19). Наблюдалось раннее дозозависимое снижение количества НК-клеток (CD16/56), которое оставалось стабильным на более низком уровне до недели 48.

Иммуноглобулины

У пациентов с очаговой алопецией лечение ритлецитинибом не было связано с клинически значимыми изменениями иммуноглобулинов (Ig)G, IgM или IgA до недели 48, что указывает на отсутствие системной гуморальной иммуносупрессии.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения ритлецитиниба оценивали в опорном рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование AA-I) у пациентов в возрасте от 12 лет с очаговой алопецией с выпадением по меньшей мере 50% волос на голове, включая тотально. В этом исследовании также оценивался ответ на терапию в зависимости от дозы ритлецитина. Время лечения в исследовании состояло из плацебо-контролируемого 24-недельного периода и 24-недельного периода продления. В исследовании AA-I участвовало в общей сложности 718 пациентов, которые были рандомизированы для получения одной из следующих схем лечения в течение 48 недель: 1) 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, а затем 50 мг один раз в сутки в течение 44 недель; 2) 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, затем 30 мг один раз в сутки в течение 44 недель; 3) 50 мг один раз в день в течение 48 недель; 4) 30 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 5) 10 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 6) плацебо в течение 24 недель, затем 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель и 50 мг один раз в сутки в течение 20 недель; или 7) плацебо в течение 24 недель, а затем 50 мг один раз в сутки в течение 24 недель.

В этом исследовании как первичный результат оценивали долю пациентов, у которых балл по шкале SALT (Severity of Alopecia Tool, инструмент оценивания тяжести алопеции) составлял максимум 10 (90% или более волос на голове) на неделе 24. Кроме того, в этом исследовании как ключевой вторичный результат Change, PGI-C) на неделе 24, а также оценивали как вторичные результаты балл по шкале SALT максимум 20 (80% или более волос на голове) на неделе 24 и улучшение отрастания бровей и/или ресниц на неделе 24.

Характеристики на исходном уровне

В исследовании AA-I оценивали пациентов мужского или женского пола в возрасте от 12 лет. У всех пациентов наблюдалась очаговая алопеция с выпадением не менее 50% волос на голове (бал по шкале SALT ≥ 50) без признаков отрастания длинных волос в течение предыдущих 6 месяцев и с текущим эпизодом выпадения волос на голове продолжительностью не более 10 лет, без какой-либо другой известной причины.

Во всех группах лечения 62,1% участников были женского пола, 68,0% принадлежали к европеоидной расе, 25,9% - к монголоидной и 3,8% - к негроидной расе. Средний возраст пациентов составлял 33,7 лет, большинство участников (85,4%) были взрослыми (≥ 18 лет). Всего было включено 105 (14,6%) пациентов в возрасте от 12 до <18 лет и 20 (2,8%) пациентов в возрасте от 65 лет. Средний исходный абсолютный балл по шкале SALT колебался от 88,3 (16,87) до 93,0 (11,50) в группах терапии; у пациентов без тотальной/универсальной алопеции на начальном уровне средний балл по шкале SALT колебался от 78,3 до 87,0. Во всех группах терапии большинство пациентов имели поражение бровей (83,0%) и ресниц (74,7%) в начале лечения. Медиана продолжительности заболевания с момента диагностики очаговой алопеции составляла 6,9 года, а медиана продолжительности текущего эпизода очаговой алопеции составила 2,5 года. Рандомизация происходила с стратификацией при наличии тотальной/универсальной алопеции; у 46% пациентов заболевание классифицировалось как тотальная/универсальная алопеция на основе начального балла 100 по шкале SALT.

Клинический ответ

Значительно большая часть пациентов достигла ответа максимум 10 баллов по шкале SALT при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо в неделю 24 (таблица 1). Частота ответа не более 10 баллов по шкале SALT на ритлецитиниб в дозе 50 мг еще больше возросла на неделе 48 (рисунок).

Значительно большая часть пациентов отмечала ответ на лечение по общему впечатлению от изменений (PGI-C) при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо в неделю 24 (таблица 1); частота ответа продолжала расти до недели 48 (рисунок).

Значительно большая часть пациентов достигла ответа максимум 20 баллов по шкале SALT при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо в неделю 24 (таблица 1). Частота ответа на лечение максимум 20 баллов по шкале SALT еще больше выросла на неделе 48.

Улучшение отрастания бровей и/или ресниц наблюдалось на 24 неделе (таблица 1) при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг у пациентов с поражением бровей и/или ресниц на начальном уровне, дальнейшее улучшение наблюдалось на неделе 48.

Эффекты лечения на 24 неделе в подгруппах (возраст, пол, раса, масса тела, регион, продолжительность заболевания с момента установления диагноза, продолжительность текущего эпизода, предварительное фармакологическое лечение) согласовывались с результатами в общей исследуемой популяции. Эффекты лечения на неделе 24 в подгруппе пациентов с тотальной/универсальной алопецией были ниже по сравнению с подгруппой, где пациенты не имели тотальной/универсальной алопеции. Эффекты лечения в неделю 24 у детей в возрасте от 12 до 18 лет согласовывались с результатами в общей исследуемой популяции.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности ритлецитина на неделе 24

Сокращение: EBA – оценка бровей; ELA – оценка ресниц; ДИ – доверительный интервал; N – общее количество пациентов; PGI-C – общее впечатление пациента от изменений; SALT – инструмент оценивания тяжести алопеции.

а Пациенты с ответом не более 10 баллов по шкале SALT – это пациенты с выпадением не более 10 % волос на голове. Баллы по шкале SALT колеблются от 0 до 100, где 0 – это отсутствие выпадения волос на голове, а 100 – полная потеря волос на голове.

б Статистически значимый результат без поправки на множественность.

Пациенты с ответом по шкале PGI-C – это пациенты с оценкой «умеренное улучшение» или «значительное улучшение» на основе 7-балльной шкалы с диапазоном показателей от «значительного улучшения» до «значительного ухудшения».

г Пациенты с ответом не более 20 баллов по шкале SALT – это пациенты с выпадением не более 20 % волос на голове. Баллы по шкале SALT колеблются от 0 до 100, где 0 – это отсутствие выпадения волос на голове, а 100 – полная потеря волос на голове.

д Статистически значимый результат.

е Ответ на терапию по шкале EBA определяется как улучшение по крайней мере на 2 балла по сравнению с начальным или нормальным баллом по 4-балльной шкале EBA у пациентов с поражением бровей на начальном уровне.

Ответ на терапию по шкале ELA определяется как улучшение по крайней мере на 2 балла по сравнению с начальным или нормальным баллом по 4-балльной шкале ELA у пациентов с поражением ресниц на начальном уровне.

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; N – общее количество пациентов; PGI-C – общее впечатление пациента об изменениях; 1 р./д. ̶ один раз в сутки; SALT – инструмент оценивания тяжести алопеции.

Рисунок. Ответ максимум 10 баллов по шкале SALT и по шкале PGI-C до недели 48

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство владельца регистрационного удостоверения предоставлять результаты исследований с применением ритлецитиниба в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения очаговой алопеции (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Абсолютная биодоступность при пероральном применении ритлецитиниба составляет около 64%. На основе перорального применения и введения меченого действующего вещества относительная элиминация меченых соединений с мочой (перорально/внутривенно) составляла около 89%, что указывает на большую долю всасывания (f a ). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 ч после многократного перорального применения. Пища не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания ритлецитиниба, поскольку пища с высоким содержанием жиров снижала значение C max примерно на 32% и повышала значение AUC inf примерно на 11%. В плацебо-контролируемых исследованиях ритлецитиниб применяли независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В условиях in vitro ритлецитиниб представляет собой субстрат P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Однако, поскольку ритлецитиниб имеет большую долю всасывания (f a ) с увеличением и значения C max , и значение AUC пропорционально дозе (диапазон однократных доз от 20 до 200 мг), не ожидается, что P-gp и BCRP будут оказывать значительное влияние на всасывание ритлецитиба.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения ритлецитиниба составляет около 74 л. Приблизительно 14% циркулирующего ритлецитиниба связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Коэффициент распределения ритлецитиниба в крови/плазме крови составляет 1,62. Ритлецитиниб является ковалентным ингибитором, который продемонстрировал связывание с нецелевыми белками, такими как MAP2K7, DOCK10, альбумин, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 и UGT1A4, некоторые из которых могут иметь клиническое значение во взаимодействии лекарственных средств (см. взаимодействий»).

Биотрансформация

Метаболизм ритлецитиниба опосредуется многочисленными изоформами глутатион-S-трансферазы (Glutathione S-transferase, GST: цитозольные GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, и микросомальные, ассоциированные с мембранами белки и (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) и ферментами CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 и CYP2C9); ни один отдельный путь клиренса не превышает 25%. Поэтому маловероятно, что лекарственные средства, подавляющие селективный метаболический путь, будут влиять на системную экспозицию ритлецитина. Специфические ингибиторы транспортеров вряд ли приведут к клинически значимым изменениям биодоступности ритлецитиниба.

В исследовании с участием людей с применением радиоактивного изотопа ритлецитиниб был самым распространенным соединением в кровообращении (30,4% циркулирующей радиоактивности) после перорального приема, а основным метаболитом был конъюгат цистеина M2 (16,5%), который является фармакологически неактивным.

Вывод

Ритлецитиниб выводится преимущественно с помощью механизмов метаболического клиренса; около 4% дозы выводится с мочой в виде неизмененного действующего вещества. Приблизительно 66% дозы ритлецитиниба, меченного радиоактивным изотопом, выводится с мочой и 20% с калом. После многократного перорального применения равновесное состояние достигалось приблизительно ко дню 4 из-за нестабильной фармакокинетики. Равновесные фармакокинетические значения AUC tau и Cmax увеличивались примерно пропорционально дозе до 200 мг со средним конечным периодом полувыведения от 1,3 до 2,3 часа.

Особые группы пациентов 

Масса тела, пол, генотип, раса и возраст

Масса тела, пол, генотип GST P1, M1 и T1, раса и возраст пациента не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию ритлецитиниба.

Дети в возрасте ≥ 12 до 18 лет

На основе анализа популяционной фармакокинетики не было выявлено клинически значимой разницы в экспозиции ритлецитиниба у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет по сравнению со взрослыми.

Дети в возрасте < 12 лет

Фармакокинетика ритлецитиниба у детей до 12 лет пока установлена не была.

Нарушение функции почек

Значения AUC 24 и Cmax у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл/мин) были примерно на 55% и 44% соответственно выше по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Это подтвердило анализ популяционной фармакокинетики. Эти отличия не считаются клинически значимыми. Применение ритлецитиниба не изучалось у пациентов с нарушением функции почек легкой (рБКФ от 60 до < 90 мл/мин) или умеренной степени (рШКФ от 30 до < 60 мл/мин). Однако, учитывая результаты, полученные у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, клинически значимое увеличение экспозиции ритлецитина у этих пациентов не ожидается. Для расчета рШКФ и классификации функции почек у участников использовали формулу модификации диеты при заболеваниях почек (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Учитывая вышеупомянутые рассуждения пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени, коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Применение ритлецитиниба пациентам с терминальной стадией заболевания почек или пациентам после трансплантации почки не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс B по шкале Чайлда – Пью) наблюдалось повышение значения AUC 24 ритлецитиниба на 18,5% по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Применение ритлецитиниба пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс A по шкале Чайлда – Пью) не изучалось. Однако, ввиду результатов, полученных у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, клинически значимое увеличение экспозиции ритлецитиниба у этих пациентов не ожидается. Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Применение ритлецитиниба пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлда – Пью) не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Литфуло показан для лечения тяжелой формы очаговой алопеции у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Активны серьезные инфекции, включая туберкулез (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелое нарушение функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Беременность и кормление грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику ритлецитиниба

Одновременное многократное применение итраконазола, сильного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг увеличивало площадь под кривой (AUC) inf ритлецитиниба примерно на 15%. Это увеличение не считается клинически значимым, поэтому при одновременном применении ритлецитиниба с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Одновременное многократное применение рифампицина, сильного индуктора ферментов CYP, в дозе 600 мг уменьшало значение AUC inf ритлецитиниба примерно на 44%. Это уменьшение не считается клинически значимым, поэтому при одновременном применении ритлецитиниба с индукторами ферментов CYP коррекция дозы не требуется.

Потенциальная способность ритлецитина влиять на фармакокинетику других лекарственных средств

Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало AUC inf и C max мидазолама, субстрата CYP3A4, примерно в 2,7 и 1,8 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами CYP3A (например, с хинидином, циклоспорином, дигидроэрготамина, эрготамина, пимозида), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Следует учесть рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP3A (например, колхицина, эверолимуса, такролимуса, сиролимуса).

Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало AUC inf и C max кофеина, субстрата CYP1A2, примерно в 2,7 и 1,1 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP1A2. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с другими субстратами CYP1A2 (например, тизанидином), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Следует учесть рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP1A2 (например, теофиллина, пирфенидона).

Одновременное однократное применение ритлецитиниба в дозе 400 мг увеличивало значение AUC inf суматриптана (субстрата транспортера органических катионов [Organic Cation Transporter, OCT]1) примерно в 1,3-1,5 раза по сравнению с отдельной дозой суматриптана. Увеличение экспозиции суматриптана не считается клинически значимым. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами OCT1, поскольку небольшие изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Ритлецитиниб не вызывал клинически значимых изменений уровней экспозиции пероральных контрацептивов (например, этинилэстрадиола или левоноргестрела), субстратов CYP2B6 (например, эфавиренца), субстратов CYP2C (например, толбутамида) или субстратов транспортера органических тол белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) и OAT3 (например, розувастатина).

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов.

Серьезные инфекции

Сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций у пациентов, получавших ритлецитиниб. Наиболее частыми серьезными инфекциями были аппендицит, инфекция COVID-19 (включая пневмонию) и сепсис. Лечение ритлецитинибом нельзя начинать у пациентов с активной серьезной инфекцией (см. «Противопоказания»).

Перед началом лечения следует тщательно взвесить риски и пользу для пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• которые были в контакте с больным туберкулезом;
• с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе;
• проживавших или путешествовавших в районы эндемического туберкулеза или эндемических микозов;
• с основными заболеваниями, которые могут повышать склонность к развитию инфекций.

Во время и после терапии ритлецитинибом следует тщательно наблюдать состояние пациентов для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьезная или оппортунистическая инфекция, лечение этим лекарственным средством следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии ритлецитином развивается новая инфекция, необходимо немедленно выполнить полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом, начать надлежащую антимикробную терапию и тщательно наблюдать за состоянием такого пациента. В случае прекращенного лечения применение ритлецитина можно восстановить после достижения контроля за инфекцией.

Поскольку у лиц пожилого возраста и больных сахарным диабетом в целом частота возникновения инфекций повышается, следует с осторожностью применять это лекарственное средство пациентам пожилого возраста и больным сахарным диабетом и уделять особое внимание возникновению инфекций.

Туберкулез

Пациенты должны пройти скрининг туберкулеза перед началом лечения ритлецитинибом. Ритлецитиниб не следует применять пациентам с активным туберкулезом (см. раздел «Противопоказания»). Противотуберкулезную терапию у пациентов с впервые выявленным или ранее не леченным латентным туберкулезом следует начинать до начала лечения ритлецитинибом. Несмотря на отрицательный тест на латентный туберкулез, следует рассмотреть вопрос о противотуберкулезной терапии перед началом лечения ритлецитинибом для лиц с высоким риском, а также следует рассмотреть возможность проведения скрининга у пациентов с высоким риском заболевания туберкулезом во время лечения ритлецитином.

Реактивация вирусной инфекции

Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций, в частности реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развивается опоясывающий герпес, следует рассмотреть целесообразность временной приостановки терапии, пока этот эпизод не пройдет.

Перед началом и во время лечения ритлецитинибом следует выполнять скрининговое обследование на вирусный гепатит согласно клиническим установкам. Пациенты с признаками инфекции вирусом гепатита B или C были исключены из исследований ритлецитиниба. Во время лечения ритлецитинибом рекомендуется проводить мониторинг реактивации вирусных гепатитов согласно клиническим установкам. Если доказательства реактивации, следует проконсультироваться со специалистом-гепатологом.

Злокачественные новообразования (включая немеланомный рак кожи)

У пациентов, получавших ритлецитиниб, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований, в том числе немеланомного рака кожи (НМРЖ).

Неизвестно, может ли селективное ингибирование JAK3 быть связано с побочными реакциями ингибирования янус-киназы (JAK) преимущественно с привлечением JAK1 и JAK2. В масштабном рандомизированном активно контролируемом исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназы) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) в возрасте от 50 лет и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, НМРЖ в случае применения тофацитиниба по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО).

Доступных клинических данных недостаточно для оценки потенциальной причинно-следственной связи между применением ритлецитиниба и развитием злокачественных новообразований. Продолжаются долгосрочные оценки безопасности применения лекарственного средства. Риски и польза лечения ритлецитинибом следует учесть до начала или продолжения терапии у пациентов с выявленными злокачественными новообразованиями, кроме успешно вылеченного НМРЖ или рака шейки матки.

Пациентам, имеющим повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проходить осмотр кожи.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события, тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЕЛА)

Сообщалось о случаях венозной и артериальной тромбоэмболии, включая серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события, у пациентов, получавших ритлецитиниб.

Неизвестно, может ли селективное ингибирование JAK3 быть связано с побочными реакциями ингибирования янус-киназы преимущественно с привлечением JAK1 и JAK2. В масштабном рандомизированном активно контролируемом исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназы) у пациентов с РА в возрасте от 50 лет и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний наблюдались более высокая частота возникновения серьезных неблагоприятных сердечно- сосудистых инфаркт миокарда и нелетальный инсульт и дозозависимо более высокая частота возникновения венозной тромбоэмболии, включая ТГВ и ТЭЛА, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО.

Продолжаются долгосрочные оценки безопасности применения ритлецитина. Пациентам с установленными факторами риска тромбоэмболии ритлецитини следует применять с осторожностью. Пациентам с подозрением на тромбоэмболическое событие рекомендуется прекратить применение ритлецитиниба и пройти повторное обследование. Перед началом лечения ритлецитинибом следует тщательно взвесить риски и пользу от его применения у пациентов.

Неврологические явления

Дистрофия аксонов, связанная с ритлецитинибом, наблюдалась в исследованиях хронической токсичности у собак породы бигль. Лечение ритлецитинибом следует прекратить при проявлении невыясненных неврологических симптомов.

Отклонение от нормы результатов общего анализа крови

Лечение ритлецитинибом было связано с уменьшением количества лимфоцитов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения ритлецитинибом следует произвести подсчет абсолютного количества лимфоцитов (АКЛ) и количества тромбоцитов. Лечение ритлецитинибом не следует начинать у пациентов с АКЛ < 0,5×10 3 /мм 3 или количеством тромбоцитов < 100 × 10 3 /мм 3 . В случае отклонения от нормы показателей АКЛ и количества тромбоцитов после начала лечения ритлецитинибом рекомендуется прервать или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется производить подсчет АКЛ и количества тромбоцитов через 4 недели после начала терапии ритлецитинибом, а затем согласно обычному ведению пациента.

Вакцинация

Нет данных об ответе на вакцинацию пациентов, получающих ритлецитиниб. Во время лечения ритлецитинибом или непосредственно перед его началом следует избегать применения живых аттенуированных вакцин. Перед началом лечения ритлецитинибом пациентам рекомендуется выполнить все плановые прививки, включая профилактические прививки против опоясывающего герпеса в соответствии с действующими указаниями по иммунизации.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Возраст оказался фактором риска снижения АКЛ у пациентов в возрасте от 65 лет.

Вспомогательные вещества с известным эффектом

Лактоза

Каждая жесткая капсула содержит 21,27 мг лактозы моногидрата.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, тотальная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять это лекарственное средство.

Женщины репродуктивного возраста

Ритлецитиниб не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы Литфуло.

Беременность

Данные по применению ритлецитиниба беременным женщинам ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Ритлецитиниб продемонстрировал тератогенность у крыс и кроликов при применении в высоких дозах. Литфуло противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»).

Кормление грудью

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных демонстрируют экскрецию ритлецитиниба в молоко. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Литфуло противопоказан при кормлении грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

Влияние ритлецитина на репродуктивную функцию человека не оценивалось. Не было выявлено влияния на фертильность крыс при клинически значимых уровнях экспозиции.

Литфуло не влияет или не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Начать и проводить лечение следует под контролем врача с опытом диагностики и лечения очаговой алопеции.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пользу лечения и связанный с ним риск следует повторно оценивать через регулярные промежутки времени на индивидуальной основе.

Следует рассмотреть возможность прекращения лечения пациентов, у которых нет доказательств терапевтической пользы после 36 недель применения препарата.

Мониторинг результатов лабораторных анализов

Таблица 2

Рекомендации по проведению лабораторных анализов и мониторингу

Сокращение: АКЛ – абсолютное количество лимфоцитов.

Начало лечения

Лечение ритлецитинибом не следует начинать пациентам с абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) ниже 0,5 × 10 3 /мм 3 или количеством тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мм 3 (см. раздел «Особенности применения»).

Прерывание или прекращение лечения

Если у пациента развивается серьезная или оппортунистическая инфекция, применение ритлецитиниба следует приостановить, пока не будет достигнут контроль за инфекцией (см. «Особенности применения»).

В случае выявления отклонений от нормы результатов анализов крови может потребоваться прерывание или прекращение лечения согласно рекомендациям, приведенным в таблице 2.

Если необходимо приостановить терапию, то риск значительной потери отросших волос на голове после временного прерывания лечения менее чем на 6 недель низкий.

Пропущенные дозы

Если доза была пропущена, пациентам следует рекомендовать принять эту дозу как можно скорее, за исключением случаев, когда до применения следующей дозы остается менее 8 часов. В этом случае пациент не должен принимать пропущенную дозу. После этого следует вернуться к обычной запланированной схеме применения лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Не исследовали применение ритлецитиниба пациентам с терминальной стадией заболевания почек или пациентам после трансплантации почки, поэтому лечение этим препаратом не рекомендовано для таких пациентов.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлда – Пью) или умеренной степени (класс B по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Ритлецитиниб противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлда – Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные о применении лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет ограничены.

Способ применения

Для перорального применения.

Литфуло следует применять один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, их нельзя раздавливать, раскрывать или разжевывать, поскольку применение капсул таким образом не изучалось в клинических исследованиях.

Дети

Детям от 12 до 18 лет коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Литфуло детям до 12 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

В плацебо-контролируемых исследованиях ритлецитиниб применяли перорально: однократно в дозах до 800 мг и многократно в дозах до 400 мг/сут в течение 14 дней. Специфических токсических эффектов обнаружено не было. При передозировке рекомендуется наблюдать за состоянием пациента относительно возникновения признаков и симптомов побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Специального антидота на случай передозировки ритлецитинибом не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение.

Фармакокинетические данные, полученные при однократном пероральном применении доз 800 мг у здоровых взрослых добровольцев, свидетельствуют, что более 90% полученной дозы, вероятно, будет выведено в течение 48 часов.

Резюме профиля безопасности

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях: диарея (9,2%), акне (6,2%), инфекции верхних дыхательных путей (6,2%), крапивница (4,6%), сыпь (3,8%), фолликулит (3,1%) и головокружение (2,3%).

В общей сложности 1630 пациентов получали ритлецитиниб, что составляет 2303 пациенто-года экспозиции. Были объединены данные из трех плацебо-контролируемых исследований (130 участников, получавших 50 мг/сут, и 213 участников, получавших плацебо) для оценки безопасности применения ритлецитиниба по сравнению с плацебо в течение периода до 24 недель после начала лечения.

Ниже приведен список всех побочных реакций, которые наблюдались в плацебо-контролируемых исследованиях очаговой алопеции. Эти реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения с использованием такой классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: опоясывающий герпес, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: часто: головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто: акне, крапивница, сыпь.

Результаты лабораторных исследований и обследований : часто повышение уровня, креатинфосфокиназы в крови; нечасто: уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, повышение уровней аланинаминотрансферазы 3 × ВМН а , повышение уровней аспартатаминотрансферазы 3 × ВМН а .

а в частности изменения, обнаруженные во время лабораторного мониторинга. ВМН – верхний предел нормы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель инфекции в целом регистрировались у 31% пациентов (80,35 на 100 пациенто-лет), получавших плацебо, и у 33% пациентов (74,53 на 100 пациенто-лет), получавших ритлециты. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель инфекции в целом регистрировались у 51% пациентов (89,32 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше.

Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго, инфекции в целом были зарегистрированы у 45,4% пациентов (50,02 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести.

В плацебо-контролируемых исследованиях процент пациентов, у которых сообщалось о связанной с инфекцией побочной реакции в виде опоясывающего герпеса, составил 1,5% в группе применения ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с 0 в группе плацебо. Все случаи опоясывающего герпеса были несерьезными; у 1 пациента, получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг (200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, а затем 50 мг один раз в сутки), была зарегистрирована инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, соответствующей критериям оппортунистической инфекции (мультидерматомный). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель у 2,3% пациентов (2,61 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, сообщалось об опоясывающем герпесе. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, частота опоясывающего герпеса составляла 1,10 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше.

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель не сообщалось о серьезных инфекциях у пациентов, получавших плацебо или ритлецитиниб в дозе 50 мг. Частота серьезных инфекций у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 200/50 мг, составляла 0,9% (2,66 на 100 пациенто-лет). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о серьезных инфекциях у 0,8% пациентов (0,86 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, частота серьезных инфекций при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг или выше составила 0,8% (0,59 на 100 пациенто-лет).

Оппортунистические инфекции

Об оппортунистических инфекциях в виде мультидерматомного опоясывающего герпеса сообщалось у 1 пациента (0,50 на 100 пациенто-лет), получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного из пациентов в исследовании AA-2 в течение периода 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго. Случаи оппортунистического опоясывающего герпеса были легкой или умеренной степени тяжести.

Уменьшение количества лимфоцитов

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечение ритлецитинибом было связано с уменьшением количества лимфоцитов. Максимальное влияние на лимфоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество лимфоцитов оставалось стабильным на более низком уровне в случае продолжения терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, подтверждено, что уменьшение АКЛ < 0,5 × 10 3 /мм 3 было зарегистрировано у 2 участников (< 0,1%), получавших ритлецитин в дозе ритлецитина.

Уменьшение количества тромбоцитов

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечение ритлецитинибом было связано с уменьшением количества тромбоцитов. Максимальное влияние на тромбоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество тромбоцитов оставалось стабильным на более низком уровне в случае продолжения терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, 1 пациент (<0,1%), получавший ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, имел подтвержденное количество тромбоцитов < 100 × 10 .

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК крови у 2 пациентов (1,5%), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК крови у 3,8% пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Повышение уровня КФК более чем в 5 раз от верхнего предела нормы (ВМН) было зарегистрировано у 2 (0,9%) пациентов, получавших плацебо, и у 5 (3,9%) пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о повышении уровня КФК более чем в 5 раз от ВМН у 6,6% пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Большинство случаев повышения этого показателя были временными, и ни один из них не привел к прекращению терапии.

Повышение уровней трансаминаз

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (>3×ВМН) у 3 пациентов (0,9%) и 2 пациентов (0,6%), получавших ритлецитин в дозе 50 мг. Большинство случаев повышения этих показателей были временными, и ни один из них не привел к прекращению терапии.

Пациенты детского возраста

В общей сложности 181 ребенка (в возрасте от 12 до 18 лет) было включено в исследования применения ритлецитиниба для лечения очаговой алопеции.

Профиль безопасности, который наблюдался у детей, был похож на профиль безопасности в популяции взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

В целях информирования о рисках, связанных с применением ритлецитиниба, и предоставления рекомендаций по уменьшению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке https://www.pfizer.ua/2225 находится информационная карта для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу.

3 года.

Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 твердых капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия.