Линезид раствор для инфузий 600 мг флакон 300 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЛИНЕЗИД

(LINEZID)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит линезолида 2 мг;

другие составляющие: натрия цитрат; кислота лимонная; глюкоза безводная, моногидрат; натрия гидроксид; кислота хлористоводородная концентрированная; вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до желтовато-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Код ATX J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ЛИНЕЗИД – это антибактериальный препарат.

Линезолидин является синтетическим антибактериальным средством, которое принадлежит к новому классу противомикробных препаратов – оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица из 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, являющегося важным компонентом процесса трансляции.

К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагулазонегативные стафилококки Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы С, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

При введении препарата ЛИНЕЗИД в дозах 600 мг и 1200 мг не выявлено значительного влияния на интервал QTc при максимальной концентрации препарата в плазме крови и в любое другое время.

Фармакокинетика.

Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного перорального и внутривенного применения препарата приведены в таблице.

Таблица 1. Среднее (стандартное) отклонение показателей фармакокинетики линезолида у взрослых

* AUC для однократной дозы = AUC0-¥; для многократной дозы = AUC0-t.

† Данные, нормализованные до дозы 375 мг.

‡ Данные, нормализованные до дозы 625 мг, вводили внутривенную дозу с помощью инфузии длительностью.

0,5 лет.

Cmax – максимальная концентрация препарата в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация препарата в плазме крови; Tmax – время до достижения Cmax; AUC – площадь под кривой «концентрация – время»; t1/2 – период полувыведения; CL – системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после применения перорально. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100%. Поэтому линезолид можно использовать перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от еды. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 ч, а Cmax снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0‑¥, подобна в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Приблизительно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40-50 л.

В исследованиях фазы 1 с участием ограниченного количества участников концентрации линезолида определялись в разных жидкостях после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составило 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови - 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид предпочтительно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и гидроксиэтилглицина метаболита (В). Предполагается, что метаболит А появляется ферментативным методом, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Вывод

Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы препарата выявляется в моче в виде линезолида, 40% - в виде метаболита В и 10% - в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата выявляется в кале в виде метаболита В и 3% в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием низшего почечного и непочечного клиренса при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на мысленный период полувыведения.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией:

- госпитальная пневмония;

- невоспитательная пневмония;

- осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метицилиночувствительными и метицилинорезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

- неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метицилиночувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

- инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают в себя грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания.

Известна гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата.

ЛИНЕЗИД не следует применять пациентам, принимающим какие-либо медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) и в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, ЛИНЕЗИД не следует назначать пациентам с нижеуказанными клиническими состояниями или в случае приема нижеупомянутых препаратов:

- неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;

- ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноринин, доз; (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Особые меры безопасности.

Миелосупрессия

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида сопровождается более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способны снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов следует тщательно контролировать уровень гемоглобина, общие показатели состояния крови и, по возможности, количество тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение следует остановить, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить общий анализ крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.

Также сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали после лечения анемии или даже без лечения.

П

При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей для лечения пациентов с установленной или возможной ассоциированной инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении многих антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита. следствием. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При подозрении на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение АД

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за артериальным давлением пациента, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или в случае сопутствующего приема таких типов лекарственных средств, как: прямые и косвенные например эпинефрин, норепинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо учесть пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид ингибирует митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и нейропатия зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. противопоказания), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно симптоматика отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, иногда прогрессировавшей до потери зрения; у пациентов, получавших лечение препаратом ЛИНЕЗИД. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает ЛИНЕЗИД в течение более чем рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения ЛИНЕЗИДОМ и потенциальные риски.

Риск развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза, растет.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом ЛИНЕЗИД. В большинстве случаев эти пациенты имели такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них раньше возникали судороги.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО) обратного действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает угнетающего воздействия. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и/или при сопутствующем лечении препаратами, которые несут определенные риски из-за угнетения МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами.

Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

Воздействие линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. Способ применения и дозы).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендовано только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при его применении в течение более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Таким образом, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 45,7 мг (т.е. 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО) обратного действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определенные риски из-за угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламида. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм. рт. ст. по сравнению с ростом на 11-15 мм. рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм. рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм. рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, которые оказывают вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

В ходе клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI)), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особые меры безопасности».

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно: зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты метаболизируются с помощью цитохрома P450

Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ СYР (например, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами.

Одновременное применение линезолида не оказывает существенного влияния на фармакокинетические характеристики (S)-варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP2C9. Такие лекарственные средства, как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами CYP2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозировки.

Сильные индукторы CYP 3A4

Рифампин. Одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению Cmax линезолида на 21% и снижению AUC0-12 линезолида на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не меняется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты

При одновременном применении с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности. Нет адекватных данных по применению препарата ЛИНЕЗИД беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Есть потенциальный риск для человека. ЛИНЕЗИД не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение при кормлении грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами при возникновении названных симптомов.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения ЛИНЕЗИДА в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение ЛИНЕЗИДОМ в форме перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет около 100%.

Таблица 2