Либератти таблетки покрытые пленочной оболочкой 3,02 мг блистер №28

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой (розовая) содержит: этинилэстрадиола 0,02 мг, дроспиренона 3 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, прежелатиновий крахмал (кукурузный), повидон К-30, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80, магния стеарат, оболочка: opadry® II розовый (спирт поливиниловый частично гидрогенизированный, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, плацебо (белая) содержит: лактозу безводную, повидон К-30, магния стеарат, оболочка: opadry®II белый (спирт поливиниловый частично гидрогенизированный, титана диоксид (Е171), макрогол 3350, тальк (Е553b)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, без гравировки; плацебо: круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, без гравировки.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G03A A12.

Фармакодинамика.

Противозачаточное действие комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) базируется на взаимодействии различных факторов, важнейшими среди которых являются угнетение овуляции и изменение цервикальной секреции.

Кроме предотвращения беременности, КПК имеют еще ряд положительных эффектов, которые учитываются при выборе метода контроля рождаемости. Менструальный цикл становится регулярным, менструация - менее болезненной, а кровотечение уменьшается. Это снижает частоту возникновения железодефицитной анемии.

Дроспиренон, кроме контрацептивных, имеет дополнительные свойства, в частности антиминералокортикоидную активность, которая предотвращает повышение массы тела и предотвращает симптомы, связанные с задержкой жидкости. Он противодействует задержке натрия, обусловленной эстрогенами, обеспечивая очень хорошую переносимость и положительные эффекты при предменструальном синдроме (ПМС). Применение лекарственного изучалось в связи с предменструальным дисфорическим расстройством (ПМДР). ПМДР является тяжелой формой ПМС. В 3 фазе двух плацебо-контролируемых исследований с участием 500 женщин препарат показал клиническую эффективность по минимизации симптомов ПМДР. В комбинации с этинилэстрадиолом дроспиренон оказывает положительное влияние на липидный профиль, повышая содержание липопротеидов высокой плотности. Дроспиренон оказывает антиандрогенное действие, что проявляется положительным влиянием на кожу, уменьшением выраженности акне и продуцирования кожного сала. Также дроспиренон не противодействует обусловленному этинилэстрадиолом увеличению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что является полезным для связывания и инактивации эндогенных андрогенов.

В двух многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях эффективности и безопасности применения лекарственного средства при терапии acne vulgaris средней тяжести препарат продемонстрировал клинически и статистически значимый эффект как по первичным показателям эффективности лечения (количество воспалительных и невоспалительных элементов, общее количество высыпаний (элементов), количество и процент женщин с «чистой» и «почти чистой» кожей, которые оценивались по шкале ISGA, так и большинства вторичных показателей.

Дроспиренон не имеет андрогенной, эстрогенной, глюкортикоидной и антиглюкортикоидной активности, что в сочетании с антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами указывает на сходство фармакологического и биохимического профиля дроспиренона к натуральному гормону прогестерона. Существуют доказательства снижения риска рака эндометрия и яичников при применении КПК. Доказано, что при применении высокодозированных КПК

(50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск возникновения кист яичников, воспалительных заболеваний тазовых органов, доброкачественных заболеваний молочных желез и внематочной беременности. Касается ли это низкодозированных КПК, окончательно не установлено.

Не выявлено особого риска для человеческого организма при проведении стандартных исследований токсичности КПК при многократном их приеме, генотоксичности, канцерогенного действия и токсичности при репродукции. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей, существовавших до этого.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание

Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке, что составляет 35 нг/мл, достигается примерно через 1 - 2 часа после однократного перорального приема. Биодоступность составляет 76 - 85 %. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

После перорального применения уровень дроспиренона в крови снижается в две фазы с периодом полувыведения 1,6 ± 0,7 часа и 27,0 ± 7,5 ч. соответственно.

Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с ГСПС, и кортикоидосвязывающим глобулином. Только 3 - 5 % его общего количества в сыворотке присутствуют в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона с протеинами сыворотки. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон полностью метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, эти метаболиты формируются без привлечения системы Р450.

В незначительном количестве дроспиренон метаболизируется цитохромом Р450 3А4 и продемонстрировал способность ингибировать этот фермент, а также цитохром Р450 1А1, цитохром Р450 2С9 и цитохром Р450 2С19 in vitro.

Выведение из организма

Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки составляет примерно 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется в неизмененной форме только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет примерно 40 часов.

Состояние равновесия

В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке, что составляет примерно 60 нг/мл, достигается между 7-м и 14-м днем приема. Уровни дроспиренона в крови увеличивались в 2 - 3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение уровня дроспиренона после терапии наблюдалась между циклами 1 и 6, однако после этого не отмечалось дальнейшего.

Отдельные группы пациенток

Женщины с нарушением функции почек

Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) была сопоставима с таковой женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что прием дроспиренона не имеет клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке.

Женщины с нарушением функции печени

У женщин с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлду - Пью) зависимость средней концентрации дроспиренона в сыворотке от времени была сопоставима с этим показателем у женщин с нормальной функцией печени в течение фаз всасывания/распределения с похожими значениями С max. Снижение концентрации дроспиренона в сыворотке во время терминальной фазы распределения была примерно в 1,8 раза больше у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у добровольцев с нормальной функцией печени. У добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени наблюдалось примерно 50% снижение кажущегося клиренса при пероральном применении по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией печени. Указанное уменьшение клиренса не вызвало какой-либо разницы в концентрациях калия в крови между двумя группами добровольцев. Даже при наличии диабета и при одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, обусловливающие склонность к гиперкалиемии) не наблюдалось роста концентрации калия в сыворотке выше верхней границы нормального диапазона. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс В по Чайлду - Пью).

Этнические группы

Влияние этнических факторов на фармаинетику дроспиренона и этинилэстрадиола изучалось после однократного и повторного ежедневного приема молодыми здоровыми женщинами белой и азиатской расы. Результаты показали, что этнические различия не оказывали клинически значимого влияния на фармаинетические свойства дроспиренона и этинилэстрадиола.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, равная 88 - 100 пкг/мл, достигается в течение 1 - 2 часов после однократного перорального приема. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет примерно 60 %. Одновременное употребление пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% исследуемых.

Распределение

Уровни этинилэстрадиола в сыворотке уменьшаются двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, примерно равна 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, однако неспецифически, связывается с альбуминами сыворотки (примерно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации ГСПС в сыворотке. Мнимый объем распределения равен примерно 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол метаболизируется, главным образом, путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и как конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг.

Выведение из организма

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененной форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4 : 6. Период полувыведения метаболитов составляет почти 1 сутки.

Состояние равновесия

Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке увеличивается в 1,4 - 2,1 раза.

Пероральная контрацепция (особенно подходит для женщин с гормонозависимой задержкой жидкости и связанными с ней симптомами); лечение нетяжелой формы угрей обычных у женщин, которые выбрали пероральную контрацепцию для предотвращения беременности; лечение симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) у женщин, которые выбрали пероральную контрацепцию для предотвращения беременности.

Лекарственное средство Либератти® не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеуказанных состояний или заболеваний. В случае, если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения препарата, его прием следует немедленно прекратить.

- Венозные или артериальные тромботические/тромбоэмболические проявления (например тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) или церебро-васкулярное расстройство в настоящее время или в анамнезе.

- Наличие в настоящее время или в анамнезе продромальных симптомов тромбоза (например транзиторное нарушение мозгового кровообращения, стенокардия).

- Наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза.

- Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.

- Сахарный диабет с поражением сосудов.

- Тяжелое заболевание печени, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

- Почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.

- Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).

- Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов.

- Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

- Известная или подозреваемая беременность.

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие пероральных контрацептивов и других лекарственных средств (индукторов ферментов, некоторых антибиотиков) может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При лечении любым из этих препаратов следует временно применять барьерный метод дополнительно к приему КПК или выбрать другой метод контрацепции. При лечении препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения.

При лечении антибиотиком (за исключением рифампицина и гризеофульвина) барьерный метод следует использовать еще в течение 7 дней после его отмены. В случае, если барьерный метод все еще применяется, а таблетки в текущей упаковке уже закончились, следует начать применять таблетки из следующей упаковки без перерыва в приеме препарата.

Может наблюдаться взаимодействие с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты, увеличивая клиренс половых гормонов (например фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой).

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на метаболизм в печени.

Результаты некоторых клинических исследований дают возможность предположить, что энтерогепатическая циркуляция эстрогенов может снижаться при приеме определенных антибиотиков, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола (например антибиотики пенициллинового и тетрациклинового ряда).

Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови образуются без привлечения системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Либератти® может повлиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрация в плазме и тканях может увеличиваться (например циклоспорин) или уменьшаться (например ламотриджин).

На основании исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, которые применяли омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с метаболизмом других препаратов маловероятно.

Другие формы взаимодействия

При одновременном применении Либератти® с препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке, теоретически возможно его повышение.

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов. Дроспиренон вызывает увеличение активности ренина и альдостерона в плазме, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Циркуляторные нарушения

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается существование связи между применением КПК и повышением риска возникновения венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии и цереброваскулярные явления. Приведенные состояния возникают редко.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии является самым высоким в течение первого года применения КПК. Такой повышенный риск существует после начала применения КПК или возобновления применения (после 4-недельного или большего промежутка в приеме таблеток) того же или другого перорального контрацептива. Данные на основании большого проспективного исследования свидетельствуют, что этот повышенный риск сохраняется преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, применяющих низкодозированные контрацептивы (< 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у тех, которые их никогда не применяли, и остается ниже, чем риск, ассоциированный с беременностью и родами. ВТЭ может угрожать жизни или приводить к летальному исходу (в 1-2 % случаев ВТЭ).

Венозная тромбоэмболия, проявляющаяся в виде венозного тромбоза и/или эмболии легочной артерии, может возникнуть при применении любого КПК.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки у женщин, применяющих КПК.

Симптомами тромбоза глубоких вен могут быть: односторонний отек ноги или участка вдоль вены на ноге; боль или повышение чувствительности в ноге, что может ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами эмболии легочной артерии могут быть: внезапная одышка невыясненной этиологии или учащенное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в груди, которая может усиливаться при глубоком дыхании; тревожное состояние; головокружение; быстрое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например инфекции дыхательных путей).

Артериальное тромбоэмболическое явление может включать цереброваскулярное расстройство, окклюзию сосудов или инфаркт миокарда. Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть: внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно одностороннее; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины; потеря сознания с судорогами или без них. Другие симптомы окклюзии сосудов могут включать: внезапная боль, отек или легкое посинение конечностей; «острый» живот.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия, тяжесть, ощущение сжатия или тяжести в груди, руке или ниже грудины; дискомфортное ощущение, отдающее в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, несварение пищи или удушье; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Артериальные тромбоэмболические явления могут угрожать жизни или приводить к летальному исходу.

Факторы, повышающие риск возникновения венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства:

- возраст;

- ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2);

- осложненный семейный анамнез (например случаи венозной или артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует или есть подозрение на наследственную предрасположенность, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого КПК;

- длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение КПК (при плановой операции минимум за 4 недели до ее проведения) и возобновить его прием можно не ранее чем через 2 недели после полного восстановления подвижности;

- курение (при интенсивном курении с возрастом риск возрастает). При применении КПК следует прекратить курение, особенно если возраст превышает 35 лет);

- дислипопротеинемия;

- артериальная гипертензия;

- мигрень;

- пороки клапанов сердца;

- фибрилляция предсердий.

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозных вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии.

Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовой период.

К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными расстройствами, относятся: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.

Повышение частоты возникновения мигрени или ее усиление во время применения КПК (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) может потребовать срочного прекращения применения КПК.

Биохимические показатели, которые могут быть характерными при наследственной или приобретенной склонности к венозным или артериальным тромбозам, включают: резистентность к активированному протеину С (АРС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела), волчаночный антикоагулянт.

Анализируя соотношение риск/польза, рекомендуется учитывать тот факт, что адекватное лечение состояний, о которых упоминалось выше, может снижать связанный с ними риск возникновения тромбозов, а также и то, что риск возникновения тромбозов, ассоциированных с беременностью, выше, чем при применении низкодозированных КПК (0,05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК, однако поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая использование барьерных методов контрацепции.

Метаанализ результатов 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применяли КПК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.

В единичных случаях у женщин, применяющих КПК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени, что в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, выявление увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КПК.

Злокачественные новообразования могут приводить к летальному исходу.

Другие состояния

У пациенток с почечной недостаточностью может быть ограниченной способность к выведению калия. В ходе клинического исследования было выявлено, что прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Риск развития гиперкалиемии теоретически возможен только у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась в верхних пределах контрольного диапазона и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты;

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом в отношении этого нарушения составляют группу риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Однако если длительная клинически выраженная артериальная гипертензия возникает во время применения КПК, то будет уместным отменить КПК и лечить артериальную гипертензию. Если это целесообразно, применение КПК может быть восстановлено после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является окончательно выясненным: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КПК, пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям. При рецидиве холестатической желтухи, впервые возникшей во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, применение КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости менять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низкодозированные КПК (0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательно обследоваться в течение применения КПК.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с применением КПК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КПК.

Каждая таблетка с действующими веществами содержит 44 мг лактозы моногидрата. При наличии редких наследственных заболеваний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы рекомендуется учитывать это количество лактозы.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Либератти® рекомендуется собрать полный медицинский анамнез и сделать полное медицинское обследование. При применении КПК следует проходить периодические обследования. Проведение таких периодических обследований является важным, поскольку состояния, указанные в разделе «Противопоказания» (например, транзиторная ишемическая атака и др.) или факторы риска (например семейный анамнез относительно венозного или артериального тромбоза) могут впервые возникнуть уже во время применения КПК.

Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины, однако в целом включают как минимум измерение артериального давления, обследование молочных желез, органов брюшной полости и таза, цитологическое исследование шейки матки.

Либератти® как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не защищает от заражения

ВИЧ-инфекцией (СПИДом) или любым другим заболеванием, передающимся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться в случае пропуска приема таблетки, расстройств желудочно-кишечного тракта или применения других лекарственных средств.

Контроль цикла

При приеме пероральных контрацептивов могут наблюдаться межменструальные кровянистые выделения (кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Нерегулярные влагалищные кровянистые выделения обычно прекращаются по мере адаптации организма к препарату (обычно после 3 циклов приема таблеток).

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются после периода адаптации или появляются после периода регулярных кровотечений, должны рассматриваться негормональные причины кровотечений и соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить менструальноподобное кровотечение во время перерыва в приеме препарата. В случае приема КПК в соответствии с указаниями беременность маловероятна. Однако, если прием контрацептива происходил нерегулярно или если менструальноподобные кровотечения отсутствуют в течение двух циклов перед продолжением применения КПК, необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан к применению в период беременности. В случае возникновения беременности во время применения лекарственного средства Либератти® его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, матери которых принимали КПК до беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КПК в течение беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов в течение беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основе этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты вследствие гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КПК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Имеющиеся данные по приему препарата во время беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно негативного влияния лекарственного средства ЛибераттиÒ на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. В настоящее время нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения ЛибераттиÒ

следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Кормление грудью.

КПК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Несмотря на это, КПК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КПК. Эти количества могут повлиять на ребенка.

Никаких исследований о влиянии Либератти® на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Не отмечалось влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами у женщин, применяющих КПК.

При правильном применении комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) риск наступления беременности составляет примерно 1% в год. В случае пропуска приема таблеток или в случае их неправильного применения риск наступления беременности может возрастать.

Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предыдущей упаковки.

В комплект упаковки входит держатель для блистера, в который можно положить блистер, когда его необходимо взять с собой и календарная шкала.

Блистер содержит 24 таблетки с действующими веществами (розовые таблетки) и 4 таблетки плацебо (белые таблетки), не содержащие действующих веществ.

- Начало применения препарата Либератти®:

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись, прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения). Можно начать прием также со 2-5-го дня, однако в этом случае необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата.

Переход с другого комбинированного перорального контрацептива (КПК), вагинального кольца или трансдермального пластыря:

Желательно начать прием таблеток Либератти® на следующий день после приема последней гормоносодержащей таблетки предыдущего КПК, но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КПК. В случае применения контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать принимать Либератти® в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.

Переход с метода, основанного на применении только прогестогена («мини-пили», инъекции, имплантаты или внутриматочной системы с прогестогеном):

можно начать прием Либератти® в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае имплантата или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в первом триместре беременности:

можно начинать прием Либератти® сразу же. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре:

в случае кормления грудью см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью». Рекомендуется начинать прием Либератти® с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Пропуском в приеме таблеток плацебо можно пренебречь. Однако их следует изъять из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного удлинения фазы применения плацебо. Нижеуказанные указания касаются только пропуска приема розовых таблеток, содержащих действующие вещества.

Если опоздание в приеме розовой таблетки не превышает 24 часа, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом розовой таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае следует руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не должен превышать 4 дня.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней;

В соответствии с этим в повседневной жизни нужно руководствоваться нижеуказанными рекомендациями:

- День 1-7

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней произошел половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше приемов таблеток пропущено и чем ближе период применения таблеток плацебо, тем больше риск беременности.

- День 8-14

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в привычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Если это не так или пропущено более одной таблетки, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

- День 15-24

Риск наступления беременности при приближении периода применения таблеток плацебо. Однако, при соблюдении схемы приема таблеток, можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одной из нижеследующих рекомендаций, то не возникнет необходимости использовать дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первой из нижеследующих рекомендаций и использовать дополнительные контрацептивные средства в течение следующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в привычное время до окончания применения таблеток розового цвета с действующими веществами. 4 таблетки плацебо принимать не нужно. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после применения последней розовой таблетки. Маловероятно, что менструальноподобное кровотечение начнется до окончания приема всех розовых таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток могут наблюдаться кровомазання или прорывное кровотечение.

2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять 4 дня, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первого нормального перерыва в приеме препарата, то вероятна беременность. Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем начнете применение таблеток из новой упаковки.

Рекомендации на случай расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3 - 4 часов после приема таблетки Либератти®, следует придерживаться рекомендаций как в случае пропуска таблеток.

Как изменить время наступления менструации или задержать менструацию

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать таблетки с действующими веществами (розовые) препарата Либератти® из новой упаковки и не делать перерыва в приеме гормональных таблеток препарата. При желании срок приема можно продлить вплоть до окончания розовых таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Обычно прием препарата Либератти® восстанавливают после приема таблеток плацебо, не содержащих гормоны.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток плацебо без гормонов на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровомазания в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Пациенты пожилого возраста

Либератти® не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Либератти® противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Либератти® противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью.

Дети. Это лекарственное средство показано для применения по назначению врача только после наступления устойчивых менструаций.

До сих пор нет никаких данных клинических исследований по передозировке таблетками препарата Либератти®. Как свидетельствует опыт применения комбинированных пероральных контрацептивов при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота, у молодых девушек - влагалищное кровотечение. Специального антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении Либератти® для предотвращения беременности и для лечения акне умеренной степени являются тошнота, болезненность молочных желез, маточные и вагинальные кровотечения. Эти побочные реакции возникали более чем у

3% пациентов. Самыми распространенными побочными реакциями при применении препарата Либератти® для лечения предместруального дисфорического синдрома являются тошнота, болезненность молочных желез и неплановые маточные кровотечения. Эти побочные реакции возникали более чем у 10% пациентов.

Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата в качестве перорального контрацептива и в качестве лечения акне умеренной степени у женщин, которые выбрали пероральную контрацепцию (N=3565), а также для устранения симптомов ПМДР у женщин, которые выбрали пероральную контрацепцию (N=289), суммирована в таблице ниже. В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как: частые ( ≥ 1/100 до ≤ 1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/100) и редкие (≥1/10000 до <1/1000). Другие побочные реакции, наблюдавшиеся только в постмаркетинговый период и частота которых не может быть оценена, указаны в колонке «Частота неизвестна».

* Частота оценена на основании эпидемиологических исследований, включавших группу комбинированных пероральных контрацептивов. Частота находится на грани как «очень редкие».

О венозные и артериальные тромбоэмболические явления и мигрени см. также в разделе «Противопоказания», «Особенности применения».

Побочные реакции с очень низкой частотой или с задержкой начала развития симптомов, которые рассматриваются как связанные с группой комбинированных пероральных контрацептивов, указанные ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Опухоли

- Среди женщин, принимающих КПК, частота случаев диагностики рака молочной железы очень незначительно повышена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы является незначительным на фоне уровня риска рака молочной железы в общей популяции. Причинная взаимосвязь с применением КПК не установлена.

- Опухоли печени (злокачественные и доброкачественные)

Другие состояния

Узелковая эритема. У женщин с гипертриглицеридемией (повышенный риск развития панкреатита при применении КПК). Артериальная гипертензия. Заболевания, связь развития или обострения которых с приемом КПК окончательно не выяснена: желтуха или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром; хорея Сиденхама; герпес беременных; потеря слуха вследствие отосклероза. У женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут обусловить или усиливать симптомы ангионевротического отека. Нарушение функции печени. Изменения переносимости глюкозы или влияние на периферическую инсулинорезистентность. Болезнь Крона, язвенный колит. Хлоазма. Повышенная чувствительность (в том числе такие симптомы, как сыпь, крапивница, анафилаксия). Увеличение массы тела, головная боль, усталость, зуд, рвота, цервикальная дисплазия, гиперкалиемия.

3 года.

Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,02 мг/3 мг, № 28 (24 + 4) в блистере; по 1 блистеру вместе с календарной шкалой и держателем для блистера в коробке из картона.

По рецепту.

Лабораториос Леон Фарма, C.А./Laboratorios Leon Farma, S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Ла Валлина б/н, Полигоно Индустриаль Наватехера, Вильякиламбре, Леон, Испания/C/ La Vallina s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, Leon, Spain.

Заявитель

Фармюнион БСВ Девелопмент Лтд./Pharmunion BSV Development Ltd.

Местонахождение заявителя

Арх. Макариу III, 69 Тлаис Тауэр, 3-й этаж, офис 301, 1070 Никосия, Кипр/Арх. Makariou III, 69 Tlais Tower, 3rd fl., off. 301, 1070 Nicosia, Cyprus.