Левицитам раствор 100 мг/мл 300 мл

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетама 100 мг;

вспомогательные вещества: глицерол, пропилпарагидроксибензоат (Е 216), метилпарагидроксибензоат (Е 218), аммония глициризат, кислоты лимонной моногидрат, натрия цитрат дигидрат, калия ацесульфам (Е 950), мальтит (Е 965), ароматизатор грейпфрут, вода очищенная.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A Х14.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в процессе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у животных. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам препятствует возникновению судорог в широком спектре моделей парциальных и первичногенерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта.

Основной его метаболит-неактивный.

У человека активность препарата подтверждена в отношении парциальных и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через два дня применения препарата 2 раза в сутки. Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объем распределения леветирацетама примерно составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначительный. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита - ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй - в результате размыкания пирролидонового кольца (0,9% от дозы). Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В процессе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo по взаимодействию с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выводилась почками (примерно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится только 0,3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выводе леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения возрастает примерно на 40 % (10-11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у этой популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводился 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 час после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял примерно 5 часов, видимый общий клиренс - 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (в возрасте от 1 месяца до 4 лет).

После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме наблюдались примерно через 1 час после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полураспада был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс рос при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у младенцев, с возрастом уменьшался и был незначительным у детей в возрасте примерно 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при сопутствующем применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, больных эпилепсией;

миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований, проведенных с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на сывороточные концентрации других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно примененных карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментиндуцирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) - препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продлению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от употребления пищи, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как назначать дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивные инфекции или нарушение свертываемости крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

Случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения отмечались у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом). Мета-анализ результатов рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска, пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и при необходимости проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Необычное и агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, следует контролировать на предмет развития психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть возможность корректировки лечения или постепенную отмену лечения. Если рассматривают вопрос о прекращении, смотрите раздел «Способ применения и дозы».

Обострение приступов

Как и при применении любых противоэпилептических средств, леветирацетам может приводить к усилению частоты и тяжести судорог. Об этом парадоксальный эффект в основном сообщалось в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или уменьшения дозы. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог. Например, о недостаточной эффективности лечения или об обострении приступов сообщали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями альфа-субъединицы потенциалзависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Известно, что во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QTc, пациентам, которые одновременно получали лекарства, влияющие на интервал QTc, или пациентам с уже имеющимися сердечными заболеваниями или электролитными нарушениями.

Дети.

Имеющиеся данные относительно пациентов детского возраста не указывают на наличие влияния на рост, половое созревание. Но отдаленные последствия относительно возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит пропилпарагидроксибензоат (E 216) и метилпарагидроксибензоат (E 218), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные). Препарат также содержит мальтит (Е 965), поэтому пациентам, у которых установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Известно, что большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, которые применяли леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение I-го триместра), не свидетельствует о повышенном риске возникновения значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетама in utero. Однако, существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама в плазме крови. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в III триместре беременности (до 60% от начальной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащее клиническое наблюдение за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Период кормления грудью.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако, если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения, а также важность кормления грудью.

Влияние на детородную функцию.

Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует воздерживаться от деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций, например при управлении автомобилем или работе с механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Препарат применяют внутрь, независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать после разведения в стакане воды или бутылке для кормления.

Парциальные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии является одинаковой и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет по 500 мг 2 раза в сутки. С этой дозы можно начинать в первый день лечения. Однако более низкая начальная доза 250 мг 2 раза в сутки может быть применена врачом на основе оценки уменьшения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

В случае необходимости отмены лечения прекращение приема леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг уменьшать дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели; младенцам в возрасте от 6 месяцев, детям и подросткам с массой тела менее 50 кг следует уменьшать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели; младенцам в возрасте до 6 месяцев дозу следует уменьшать не более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста необходима только в случае нарушений функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.

Взрослым пациентам дозу препарата следует корректировать, как показано в таблице 1. Для корректировки дозы необходимо определить клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более КК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле:

                            [140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

                       72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК откорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

                                                   КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,7Зм2) = --------------------------- × 1,73.

                                  ППТ пациента (м2)

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более с нарушениями функции почек.

(1)В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 750 мг.

(2)после диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетама связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушениями почечной функции.

Для подростков, детей и младенцев КК в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

                                                     Рост (см) × ks

КК (мл/мин/1,73 м2) = ------------------------------------------ .

                                       креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушениями функции почек.

(1) Для дозировки до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять леветирацетам, раствор оральный.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(3) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,7Зм2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет желательно применять леветирацетам в форме раствора орального. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять леветирацетам в форме раствора орального.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии детям и подросткам до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16-17 лет) с массой тела от 50 кг с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 6-23 месяца, детей (2-11 лет) и подростков (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу при всех показаниях.

Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым, для всех показаний.

Информацию по применению при всех показаниях см. выше в разделе «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг».

Таблица 3

Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков:

(1)Детям с массой тела 25 кг или менее лечение следует начать леветирацетамом, 100 мг/мл, раствор оральный.

(2)Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Младенцы в возрасте от 1 до < 6 месяцев

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Младенцам лечение следует начать препаратом Левицитам, 100мг/мл, раствор оральный.

Таблица 4

Дозы, рекомендованные для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев:

Способ применения раствора орального

Дозировку осуществляют с помощью мерного шприца, который прилагается в упаковке.

Шприц номинальной емкости 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с делением 0,25 мл (соответствует 25 мг). Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) или в бутылочке для кормления.

Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца:

Открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки.

Вставить переходник для шприца в горлышко флакона. Убедиться в том, что он надежно закреплен, после чего вставить шприц в переходник.

Перевернуть флакон дном вверх.

Набрать в шприц небольшое количество раствора, потянув поршень вниз (рис. 4), затем нажать на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха.

Наполнить шприц раствором, потянув поршень до деления, соответствующего необходимому количеству раствора, назначенному врачом.

Перевернуть флакон дном вниз. Вынуть шприц из переходника.

Ввести содержимое шприца в стакан с водой или бутылку для кормления, нажав на поршень до упора.

Выпить полностью содержимое стакана.

Закрыть флакон пластиковым колпачком.

Промыть шприц водой.

Дети.

В этой лекарственной форме препарат предназначен для применения детям в возрасте от 1 месяца. Врач проводит подбор оптимальной лекарственной формы, силы действия в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Препарат не рекомендован для применения детям в возрасте до 1 месяца в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности такого применения. Необходимо иметь в виду, что нельзя применять препарат в форме таблеток для начального лечения детей с массой тела ниже 25 кг в случаях назначения высоких доз; у пациентов, которые не могут глотать таблетки; для применения в дозах, ниже 250 мг; в таких случаях необходимо применять в форме раствора для перорального применения.

Безопасность и эффективность применения препарата в качестве монотерапии для детей в возрасте до 16 лет не изучались.

Симптомы. При передозировке леветирацетамом наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение. В случае острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

К наиболее частым побочным реакциям при применении леветирацетама относятся назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных явлений, приводится, основывается на обобщающем анализе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых в целом приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются использованием леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама обычно похож по возрастным группам (взрослые и дети) по установленным показаниям эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, указанные ниже по классификации органов и систем с указанием их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы крови: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными сиптомами (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Расстройства питания и обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, уменьшение массы тела; редко - гипонатриемия.

Со стороны психики: часто - депрессия, враждебность, агрессия, тревожность, бессонница, раздражительность, нервозность; нечасто - попытки суицида и суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность/изменения настроения, возбуждение; редко - суицид, расстройства личности, аномальные мысли, делирий; очень редко - обсессивно-компульсивное расстройство**.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, нарушение памяти, атаксия, нарушение координации, парестезия, расстройства внимания; редко - гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны органов зрения: нечасто - диплопия, размытость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго.

Со стороны сердца: редко - удлинение интервала QT на ЭКГ

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - отклонение от нормы результатов печеночных проб; редко - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - острое поражение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - экзема, зуд, алопеция; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто - миалгия, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.

Общие расстройства: часто - астения, усталость.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: нечасто - травмы.

* Распространенность значимо выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

** Во время постмаркетингового надзора очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдали у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети.

Известно, что в целом 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В целом 645 пациентов в возрасте 4-16 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными по применению леветирацетама в послерегистрационный период.

Известно, что в процессе послерегистрационного исследования безопасности лечения препаратом получали младенцы в возрасте до 12 месяцев. Новых данных по безопасности по применению леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом похож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в процессе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбужденность (часто, 3,4%), изменение настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), аномальное поведение (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле по безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Сообщалось, что в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по безопасности для детей, которое проводилось с целью доказать не более низкую эффективность препарата по сравнению с активным контролем, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на ухудшение у пациентов, которых лечили леветирацетамом, агрессивного поведения, которое определялось стандартизировано и систематически, с использованием валидизированных средств (СВСL - Achenbach Child Behavior Checklist - Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в процессе долгосрочного открытого исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

3 года.

Срок годности после первого вскрытия флакона - 7 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

По 300 мл во флаконе №1, в комплекте с мерным пластиковым шприцем в картонной пачке.

По рецепту.

Блуфарма - Индустрия Фармасьютика, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С. Мартинью ду Бишпу, Коимбра, 3045-016, Португалия.

Заявитель

ООО «Асино Украина».

Местонахождение заявителя. Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

В случае возникновения побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.