Ксельянз таблетки 5 мг №56

действующее вещество: tofacitinib citrate;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тофацитиниба цитрат в пересчете на тофацитин или 5 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, магния стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой Pfizer с одной стороны и JKI 5 – с другой.

Селективные иммуносупрессанты. Код АТХ L04A A29.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тофацитин является мощным селективным ингибитором семейства янус-киназ (JAK). В ферментных анализах было показано, что тофацитиниб с высокой степенью селективности ингибирует киназы JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени TyK2. В отличие от них, другие киназы в геноме человека не испытывают влияния тофацитиниба. В клетках человека тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигналов гетеродимерными рецепторами цитокинов, которые ассоциируются с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью в отношении рецепторов цитокинов, передающих сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом ослабляет передачу сигналов интерлейкинов (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонов типа I и II, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа.

Фармакодинамическое действие

У пациентов с ревматоидным артритом лечение тофацитинибом в течение периода до 6 месяцев было ассоциировано с дозозависимым снижением количества циркулирующих клеток природных киллеров, положительных по рецепторам CD16/56+, причем, по оценкам, максимальное снижение количества этих клеток происходило примерно через 8–10 недель после начала. Эти изменения обычно исчезали в течение 2-6 недель после прекращения терапии. Терапия тофацитиниба была ассоциирована с дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения в количестве циркулирующих Т-лимфоцитов и подгрупп Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными.

После длительной терапии (медианная продолжительность лечения тофацитинибом составляет примерно 5 лет) количество CD4+ и CD8+ клеток, как было показано, снижалось в среднем на 28 и 27% соответственно от исходного уровня. В отличие от наблюдаемого снижения после кратковременной дозировки, количество природных клеток-киллеров CD16/56+ увеличивалось на 73% (медианное значение) от исходного уровня. Количество CD19+ В-клеток не продемонстрировало дальнейшего увеличения после длительного лечения тофацитинибом. Все эти измененные показатели в подгруппах лимфоцитов возвращались к исходному уровню после временной приостановки терапии. Нет никаких доказательств причинно-следственной связи между количеством подгрупп лимфоцитов и возникновением серьезных или оппортунистических инфекций или опоясывающего герпеса (информацию о мониторинге абсолютного количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Изменения общих уровней иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячной дозировки тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом (РА) были небольшими, не зависели от дозы и были подобными тем, которые наблюдались при применении плацеорной системы.

После лечения тофацитинибом у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня С ‑реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения. Показатели уровня СРБ, изменения которых отмечались в течение лечения препаратом Ксельянз, не возвращались полностью к исходному уровню в течение 2 недель после прекращения терапии, что указывает на большую продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 0,5–1 ч), быстрым выведением (период полувыведения составляет около 3 ч) и дозопропорциональным увеличением системной экспозиции. Равновесные концентрации достигаются в течение 24–48 ч с незначительной кумуляцией препарата после применения два раза в сутки.

Абсорбция и распределение

Тофацитин хорошо всасывается, его биодоступность при пероральном применении составляет 74%. Применение тофацитиниба вместе с пищей с высоким содержанием жира не приводило к изменениям значений AUC, в то время как значения Cmax снижались на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли независимо от еды.

После введения препарата объем распределения составляет 87 л. Приблизительно 40% циркулирующего тофацитиниба связывается с белками плазмы крови. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с a1-кислым гликопротеином. Тофацитин равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой.

Биотрансформация и выведение

Механизмы клиренса тофацитиниба следующие: примерно 70% принятой дозы препарата метаболизируется в печени и 30% выводится почками в неизмененном виде. Метаболизм тофацитиниба опосредуется преимущественно изоферментом CYP3A4 с незначительным участием изофермента CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивной меткой, у человека более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% были отнесены на счет 8 метаболитов, на каждый из которых приходится менее 8% общей радиоактивности. Все метаболиты наблюдались у животных и, по прогнозам, они будут иметь менее 10-кратную эффективность по сравнению с неизмененным тофацитинибом по отношению к ингибированию JAK1/3. Никаких доказательств стереоконверсии в образцах у человека обнаружено не было. Фармакологическая активность тофацитиниба связана с исходной молекулой. In vitro тофацитиниб является субстратом для множественной гена лекарственной резистентности-1 (MDR1), но не для белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1/1B3) или транспортеров органических катионов (OCT1/

Фармакокинетика у пациентов

Ферментативная активность изоферментов системы CYP у пациентов с РА снижается из-за хронического воспаления. У пациентов с РА клиренс тофацитиниба при пероральном применении не меняется с течением времени, что указывает на то, что терапия тофацитинибом не нормализует активность изоферментов системы CYP.

Популяционный фармакокинетический (ФК) анализ у пациентов с РА продемонстрировал, что системная экспозиция (AUC) тофацитиниба при граничных значениях диапазона массы тела (40 кг; 140 кг) была аналогичной (с отклонениями в пределах 5%) к таковой у пациента с массой тела 70 кг. По оценкам, у пожилых пациентов в возрасте 80 лет значение AUC было менее чем на 5% выше по сравнению с такими значениями у пациентов в среднем 55 лет. У женщин оценочные значения AUC были на 7% ниже по сравнению с соответствующими показателями у мужчин. Имеющиеся данные также указывают, что отсутствуют существенные различия в значениях AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и монголоидной рас. Наблюдалась примерно линейная связь между массой тела и объемом распределения, что приводило к более высоким значениям максимальной концентрации (Cmax) и низшим значениям остаточной концентрации (Cmin) у пациентов с небольшой массой тела. Однако такое отличие не считается клинически значимым. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации в процентах) для значений AUC тофацитиниба оценивалась примерно в 27%.

Результаты популяционного ФК анализа у пациентов с активным псориатическим артритом, а также с язвенным колитом или анкилозирующим спондилитом умеренной или тяжелой степени согласовывались с пациентами с РА.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класса А по классификации Чайлда – Пью) и умеренной (класса B по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью значения AUC увеличивались на 3% и 65% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивали у пациентов с тяжелой (класса C по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») или у пациентов с положительным результатом теста на гепатит B или гепатит C.

Взаимодействия

Тофацитиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не является ингибитором изоформ ­уридиндифосфат UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или белка множественной лекарственной резистентности в клинически значимых концентрациях.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика у детей с ювенильным идиопатическим артритом

Данные популяционного фармакокинетического анализа, основанного на результатах применения тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба в форме раствора для перорального применения в эквивалентной дозе, рассчитанной на основе массы тела, два раза в сутки. объем распределения тофацитиниба уменьшается с уменьшением массы тела. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимых отличий в экспозиции тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, расовой принадлежности, пола, типа пациента или исходной степени тяжести заболевания. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) для значений (AUC) оценивалась примерно в 24%.

Ревматоидный артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом (MTX) показан для лечения активного ревматоидного артрита (РА) умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов, которые имели недостаточный ответ на один или несколько противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания (DMARD), или у которых наблюдается неперенос. Тофацитиниб можно назначать в качестве монотерапии при непереносимости MTX или нецелесообразности лечения MTX (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псориатический артрит

Тофацитиниб в комбинации с MTX показан для лечения активного псориатического артрита (Пса) у взрослых пациентов, которые имели недостаточный ответ на предварительную терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARD), или непереносимость.

Анкилозирующий спондилит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС), у которых не был достигнут ответ на стандартную терапию.

Язвенный колит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом (ВК) умеренной или тяжелой степени, у которых наблюдался недостаточный ответ на стандартную терапию или терапию биологическими препаратами, потеря ответа на лечение этими препаратами или их непереносимость.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА)

Тофацитиниб показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространенного олигоартрита) у пациентов детского возраста с массой тела ≥ 40 кг, которые имели недостаточный ответ на ARD.

Тофацитиниб можно применять в комбинации с МТХ или в качестве монотерапии в случае непереносимости МТХ или если продолжение применения МТХ нецелесообразно.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

Активная форма туберкулеза (ТВ), серьезные инфекции, такие как сепсис, или оппортунистические инфекции (см. «Особенности применения»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»).

Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику (ФК) тофацитиниба

Поскольку тофацитиниб метаболизируется изоферментом CYP3A4, вероятно возникновение взаимодействий с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или когда одновременное применение одного или нескольких лекарственных средств (например, флуконазола) приводит как к умеренному угнетению CYP3A4, так и к мощному подавлению CYP2C19 (см.

Экспозиция тофацитиниба уменьшается при одновременном применении с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, рифампицином). Маловероятно, что ингибиторы CYP2C19 отдельно или Р-гликопротеина будут существенно изменять ФК тофацитиниба.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором CYP3A4), флуконазолом (умеренным ингибитором CYP3A4 и мощным ингибитором CYP2C19), такролимусом (умеренным ингибитором CYP3A4) и циклоспорином (умеренным ингибитором CYP3A4) тофацитиниба, тогда как рифампицин (мощный индуктор изоферментов системы CYP) снижал значение AUC тофацитиниба. Одновременное применение тофацитиниба с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, рифампицином) может привести к потере или снижению клинического ответа. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с тофацитинибом не рекомендуется. Одновременное применение с кетоконазолом и флуконазолом приводило к повышению значений Cmax тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижали значение Cmax тофацитиниба. Одновременное применение MTX в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на ФК тофацитиниба у пациентов с РА (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику тофацитиниба

Примечание: Под контрольной группой подразумеваются пациенты, получавшие только тофацитиниб.

• а дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки пациентам, получавшим дозу 10 мг два раза в сутки. Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки пациентам, получавшим дозу 5 мг два раза в сутки (см. «Способ применения и дозы»).

Потенциальная способность тофацитиниба влиять на ФК других лекарственных средств

Одновременное применение тофацитиниба не влияло на ФК пероральных контрацептивов – левоноргестрела и этинилэстрадиола – у здоровых женщин-добровольцев.

У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба с МТХ в дозе 15–25 мг один раз в неделю снижало значение AUC и Cmax МТХ на 10 и 13% соответственно. Степень понижения экспозиции МТХ не требует изменения индивидуально подобранной дозы МТХ.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов.

Нижеследующим группам пациентов тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения:

- пациенты в возрасте 65 лет и старше;

- пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или курение в течение длительного времени в анамнезе);

- пациенты с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе).

Применение пациентам в возрасте 65 лет и старше

Учитывая повышенный риск возникновения серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смерти по какой-либо причине в случае применения тофацитиниба пациентам в возрасте 65 лет и старше, тофацитин следует применять таким пациентам только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения (см. дополнительную информацию ниже).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

Применение тофацитиниба в комбинации с биологическими препаратами, такими как антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела к CD20, IL ‑-13 антагонисты, антагонисты модуляторы костимуляции и мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, не изучалось, поэтому следует избегать таких комбинаций в связи с возможностью усиления иммуносупрессии и повышенным риском развития инфекций.

В клинических исследованиях по показанию РА наблюдалась более высокая частота побочных реакций при применении комбинации тофацитиниба с MTX по сравнению с монотерапией тофацитинибом.

Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 не изучалось в клинических исследованиях с применением тофацитиниба.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные осложнения в виде ВТЭ, включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), некоторые из случаев были летальными, и тромбоза глубоких вен (ТГВ). В рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности при участии пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно- ‑сосудистых осложнений наблюдался дозозависимый повышенный риск развития ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНОФ (см. Реакция).

В поисковом ретроспективном анализе в рамках этого исследования, проведенном при участии пациентов с известными факторами риска ВТЭ, случаи наступления ВТЭ в дальнейшем наблюдались чаще у пациентов, получавших тофацитиниб и у которых через 12 месяцев терапии уровень D-димера был в два раза выше верхнего предела нормы (≥ 2 × В).

Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется применять пациентам с ИК, у которых известны факторы риска ВТЭ, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и факторы риска развития злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда нет альтернатив.

Пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний или факторами риска развития злокачественных новообразований (см. также этот раздел «Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)» и «Злокачественные новообразования») тофацитин следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Пациентам с факторами риска ВТЭ, отличными от MACE или факторов риска злокачественных новообразований, тофацитин следует применять с осторожностью. Факторы риска ВТЭ, отличные от MACE или факторов риска злокачественных новообразований, охватывают предыдущие события ВТЭ; к группам риска относятся пациенты, перенесшие серьезную операцию, иммобилизацию; пациенты, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; пациенты с наследственными нарушениями свертывания крови. Во время терапии тофацитинибом следует периодически проводить повторное обследование пациентов для оценки риска ВТЭ.

Пациентам с РА и известными факторами риска ВТЭ следует выполнить анализ для определения уровня D-димера примерно через 12 месяцев после начала терапии. Если результат теста на D-димер составляет ≥ 2×ВМН, то прежде чем принять решение о продолжении терапии тофацитинибом, следует убедиться, что клиническая польза такой терапии превышает ее риски.

Пациентам с признаками и симптомами ВТЭ следует немедленно выполнить обследование и при подозрении на ВТЭ прекратить применение тофацитиниба независимо от дозы или показания, по которому он применялся.

Тромбоз вен сетчатки

Сообщалось о тромбозе вен сетчатки (ТВС) у пациентов, получавших тофацитиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за помощью в случае возникновения симптомов, которые могут указывать на ТВС.

Серьезные инфекции

Сообщалось о серьезных и иногда летальных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно патогенными (опортунистическими) микроорганизмами, у пациентов, получавших терапию тофацитинибом (см. раздел Побочные реакции). Риск оппортунистических инфекций выше в азиатском географическом регионе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с ревматоидным артритом, получающие кортикостероиды, могут быть подвержены возникновению инфекций.

Не следует начинать терапию тофацитинибом пациентам с активными инфекциями, в частности локализованными.

Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения лекарственного средства пациентам:

• с рецидивирующими инфекциями;
• с наличием в анамнезе серьезных или оппортунистических инфекций;
• проживавшие в районах эндемичных микозов или путешествовавшие в них;
• имеющие сопутствующие заболевания, которые могут делать пациентов более подверженными развитию инфекций.

Во время и после терапии тофацитинибом следует тщательно наблюдать пациентов для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, терапию этим препаратом следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии тофацитинибом развивается новая инфекция, нужно немедленно выполнить полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом, начать соответствующую антимикробную терапию и тщательно наблюдать состояние такого пациента.

Поскольку у пожилых людей и в популяции больных сахарным диабетом в целом частота случаев возникновения инфекций повышается, следует с осторожностью применять препарат при лечении пожилых людей и пациентов с диабетом (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность применения тофацитиниба пациентам в возрасте 65 лет и старше следует рассматривать только при отсутствии надлежащих альтернативных методов терапии.

Риск инфицирования может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекции у пациента следует учитывать данные о количестве лимфоцитов. Критерии прекращения терапии и мониторинга при лимфопении приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Туберкулез

Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам:

• которые были в контакте с больным туберкулезом;
• проживавших в районах эндемического туберкулеза или путешествовавших в них.

Перед началом применения тофацитиниба и во время его применения (с интервалами, указанными в соответствующих рекомендациях) пациентам следует проводить обследования и анализы для выявления латентной или активной инфекции.

Пациенты с латентным туберкулезом, у которых был получен положительный результат анализа, перед началом применения тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии.

Целесообразность противотуберкулезной терапии перед применением тофацитиниба также следует рассмотреть для пациентов с отрицательным результатом теста на туберкулез, но у которых в анамнезе был латентный или активный туберкулез и нет подтверждения того, что пациент прошел надлежащий курс лечения, или для пациентов, у которых результат теста отрицательный, но присутствуют факторы риска. Рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы помочь принять решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента. Следует тщательно отслеживать признаки и симптомы развития туберкулеза, в частности у пациентов, у которых до начала терапии был получен отрицательный результат теста на латентную туберкулезную инфекцию.

Реактивация вирусной инфекции

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций и случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших терапию тофацитинибом, заболеваемость опоясывающим герпесом повышается в следующих подгруппах:

• пациенты из Японии или Кореи;
• пациенты с абсолютным количеством лейкоцитов менее 1000 клеток/мм 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания (DMARD);
• пациенты, получавшие этот препарат в дозе 10 мг два раза в сутки.

Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным результатом скринингового теста на гепатит B или C не допускались к участию в клинических исследованиях. Перед началом и во время терапии тофацитинибом следует выполнять скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)

У пациентов, получавших тофацитиниб, отмечали серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (major adverse cardiovascular events, MACE).

В рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно- ‑сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения инфаркта миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНП. Пациентам в возрасте 65 лет и старше, курящим или курящим пациентам в течение длительного времени, а также пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Тофацитин может влиять на способность организма препятствовать развитию злокачественных новообразований.

В рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно- ‑сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения злокачественных новообразований, особенно НМРЖ, рака легких и лимфомы. (см. раздел «Побочные реакции»).

НМРЖ, рак легких и лимфома у пациентов, получавших тофацитиниб, также наблюдались в других клинических исследованиях и в послерегистрационный период.

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались другие злокачественные новообразования в клинических исследованиях и послерегистрационный период, в частности, среди прочего, рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше, пациентам, которые курят или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с другими факторами риска злокачественных новообразований (например с имеющимися злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями в анамнезе, кроме успешно вылеченного немеланомного рака кожи) тофацитов. Всем пациентам, особенно тем, кто имеет повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проводить осмотр кожи (см. «Побочные реакции»).

Интерстициальная болезнь легких

Также рекомендуется с осторожностью применять это лекарственное средство пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более подвержены развитию инфекций. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (некоторые из них имели летальные последствия) у пациентов, получавших тофацитиниб в клинических исследованиях по показаниям РА и в послерегистрационный период, хотя роль ингибирования янус-киназ (JAK) в этих случаях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА имеют более высокий риск развития интерстициальной болезни легких, поэтому применять этот препарат таким пациентам следует с осторожностью.

Перфорация стенок желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях сообщалось о случаях перфорации стенок желудочно-кишечного тракта, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью пациентам, у которых может быть повышен риск перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с дивертикулитом в анамнезе; пациентам, одновременно получающим кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентам, у которых появились новые признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует немедленно провести обследование для раннего выявления перфорации стенок желудочно-кишечного тракта.

Переломы

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска переломов, таким как лицам пожилого возраста, женщинам и пациентам, применяющим кортикостероиды, независимо от показания к применению и дозы препарата.

Печеночные ферменты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты случаев повышения уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов (см. «Побочные реакции»). Следует с осторожностью рассматривать вопрос о начале терапии тофацитинибом у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно на фоне одновременного применения потенциально гепатотоксических лекарственных средств, таких как метотрексат. После начала терапии рекомендуется осуществлять рутинный мониторинг биохимических показателей функции печени и выяснить причины любого наблюдаемого повышения уровня печеночных ферментов для выявления возможных случаев медикаментозного поражения печени. Если есть подозрение на медикаментозное поражение печени, тофацитиниб следует прекратить, пока этот диагноз не будет исключен.

Гиперчувствительность

В послерегистрационный период сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; возникали серьезные реакции. При возникновении какой-либо серьезной аллергической или анафилактической реакции применение тофацитиниба следует немедленно прекратить.

Лабораторные параметры

Лимфоциты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм3 было ассоциировано с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций. Рекомендуется не начинать и не продолжать терапию тофацитинибом пациентам, у которых подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов составляет менее 750 клеток/мм 3 . Количество лимфоцитов следует контролировать на исходном уровне и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по корректировке дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нейтрофилы

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения нейтропении (количество нейтрофилов менее 2000 клеток/мм 3 ) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом взрослым пациентам с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм 3 и пациентам детского возраста с АКН менее 1200 клеток/мм 3 . АКН следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по корректировке дозы в зависимости от уровня АКН (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гемоглобин

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с понижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом взрослым пациентам с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл и пациентам младенческого возраста с уровнем гемоглобина менее 10 г/дл. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по корректировке дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы».

Мониторинг уровня липидов

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением уровней липидов, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно наблюдался в течение 6 нед после начала терапии. Оценку липидного профиля следует выполнять через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Лечение гиперлипидемии следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, ассоциированные с тофацитинибом, можно уменьшить до уровня, который был до начала терапии Ксельянзом, с помощью применения статинов.

Гипогликемия у пациентов, получающих лечение сахарного диабета

Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии тофацитинибом у пациентов, получавших препараты для лечения сахарного диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата.

Вакцинация

Перед началом терапии тофацитинибом всем пациентам, особенно пациентам с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита, рекомендуется выполнить все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Есть рекомендации не применять живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения о применении живых вакцин перед началом терапии тофацитинибом следует принимать во внимание имеющуюся ранее иммуносупрессию у пациента.

Целесообразность профилактической прививки против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшим два или более биологических DMARD. Если принято решение о применении живой вакцины против опоясывающего герпеса, ее следует назначать только пациентам с известным наличием ветряной оспы в анамнезе или пациентам, которые являются сероположительными по отношению к вирусу ветряной оспы (VZV). Если анамнез ветряной оспы считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется выполнить тест на антитела к VZV.

Вакцинацию живыми вакцинами следует выполнять по меньшей мере за 2 недели, но желательно за 4 недели до начала терапии тофацитинибом или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации и совместимости вакцин с иммуномодулирующими лекарственными средствами. Пока нет данных о вторичной передаче инфекции через живые вакцины пациентам, получающим тофацитиниб.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тотальная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот препарат.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

В целях информирования о рисках, связанных с применением тофацитиниба, и предоставления рекомендаций по уменьшению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления, для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке https://www.pfizer.ua/2216 находится информационная достопримечательность для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу.

Беременность

Стандартных и должным образом контролируемых исследований применение тофацитиниба беременным женщинам не проводилось. Было показано, что тофацитин вызывает тератогенные эффекты у крыс и кроликов и влияет на роды, а также пери/постнатальное развитие потомства.

В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать надлежащие средства контрацепции во время терапии тофацитинибом и в течение не менее 4 недель после приема последней дозы.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тофацитиниб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для грудного вскармливания младенца. Тофацитиниб выделялся с молоком у крыс в период лактации. Как мера пресечения, применение тофацитиниба во время кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

Формальных исследований потенциала воздействия этого лекарственного средства на фертильность у человека не проводилось. У крыс тофацитиниб вызывал нарушение фертильности у самок, но не у самцов.

Тофацитин не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Начать и проводить терапию следует под контролем медицинского работника с опытом диагностирования и лечения заболеваний, для лечения которых предназначен тофацитиниб.

Дозы

Ревматоидный артрит и псориатический артрит

Рекомендуемая доза составляет по одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, 5 мг 2 раза в сутки ежедневно; эту дозу нельзя превышать.

При применении в комбинации с MTX коррекция дозы не требуется.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза тофацитиниба составляет 5 мг дважды в день.

Язвенный колит

Индукционная терапия

Для индуцирования ответа рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально дважды в сутки в течение 8 недель.

Пациентам, у которых не наблюдается надлежащий терапевтический ответ до 8-й недели, индукционную дозу 10 мг два раза в сутки можно продлить еще на 8 недель (т.е. 16 недель), а затем применяют дозу 5 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии. Любому пациенту, у которого до недели 16 не появились признаки положительного терапевтического эффекта, индукционную терапию тофацитинибом следует прекратить.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая доза тофацитиниба в качестве поддерживающей терапии составляет 5 мг перорально дважды в сутки.

Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется применять пациентам с ВК, у которых известны факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и факторы риска развития злокачественных новообразований. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Для пациентов с ВК, у которых нет повышенного риска развития ВТЭ, МАСЕ и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»), можно рассмотреть возможность применения тофацитиниба в дозе 10 мг перорально два раза в сутки, если у пациента наблюдалось снижение ответа на тофацитиниб в дозе 5 мг. колита, таких как ингибиторы фактора некроза опухоли (ингибиторы ФНО). Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии следует применять в течение кратчайшего периода. Следует применять низкую эффективную дозу, необходимую для поддержания ответа.

Пациентам, ответившим на терапию тофацитинибом, дозу кортикостероидов можно снизить и/или прекратить применение кортикостероидов в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии при ВК

Если терапия была прервана, можно рассмотреть возможность возобновления лечения тофацитинибом. Если наблюдалась потеря ответа, можно рассмотреть целесообразность повторного курса индукционной терапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки. Период, на который останавливали терапию в клинических исследованиях, длился до 1 года. Эффективность может быть восстановлена через 8 нед терапии в дозе 10 мг два раза в день.

Полиартикулярный ЮИА (дети с массой тела ≥ 40 кг)

Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с MTX.

Рекомендуемая доза тофацитиниба в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, для пациентов младенческого возраста с массой тела ≥ 40 кг составляет 5 мг два раза в сутки.

Пациентам детского возраста с массой тела

Временная приостановка и полное прекращение применения препарата взрослым и детям

Если у пациента возникла серьезная инфекция, терапию тофацитинибом следует временно приостановить, пока не будет достигнут контроль инфекции.

Приостановка дозировки может потребоваться для лечения дозозависимых отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов, включая лимфопению, нейтропению и анемию. Как показано в таблицах 1, 2 и 3 ниже, рекомендации по временному приостановлению применения лекарственного средства или окончательному прекращению терапии зависят от степени тяжести отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется не начинать дозировку препарата пациентам, у которых абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) составляет менее 750 клеток/мм 3 .

Таблица 1. Низкое абсолютное количество лимфоцитов

Рекомендуется не начинать терапию взрослым пациентам, у которых абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет менее 1000 клеток/мм 3 . Рекомендуется не начинать терапию детям, у которых АКН составляет менее 1200 клеток/мм 3 .

Таблица 2. Низкое абсолютное количество нейтрофилов

Рекомендуется не начинать терапию взрослым пациентам, у которых уровень гемоглобина составляет ниже 9 г/дл. Рекомендуется не начинать терапию детям, у которых уровень гемоглобина ниже 10 г/дл.

Таблица 3. Низкий уровень гемоглобина

Взаимодействия

Общую суточную дозу тофацитиниба следует уменьшить вдвое пациентам, получающим мощные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP) (например, кетоконазол), а также пациентам, одновременно получающим 1 или несколько лекарственных средств, вызывающих как умеренное ингибирование CY4 CYP2C19 (например, флуконазол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а именно:

• Дозу тофацитиниба следует снизить до 5 мг один раз в сутки пациентам, получающим дозу 5 мг два раза в сутки (это касается и взрослых, и детей).
• Дозу тофацитиниба следует снизить до 5 мг два раза в сутки пациентам, получающим дозу 10 мг два раза в сутки (взрослым пациентам).

Касается только детей: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение наблюдается в течение 18 недель после начала терапии тофацитинибом. Для пациентов, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, но с тщательным взвешиванием всех преимуществ и рисков.

Прекращение терапии при анкилозирующем спондилите

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала терапии тофацитинибом. Для пациентов, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, но с тщательным взвешиванием всех преимуществ и рисков.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. Данные по применению препарата пациентам старше 75 лет ограничены. Рекомендации по применению пациентам в возрасте 65 лет и старше. в разделе «Особенности применения».

Печеночная недостаточность

Таблица 4. Коррекция дозы при печеночной недостаточности

Почечная недостаточность

Таблица 5. Коррекция дозы при почечной недостаточности

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения тофацитиниба детям до 2 лет с полиартикулярным ЮИА не оценивались. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения тофацитиниба детям до 18 лет в случае применения по другим показаниям (например, в случае язвенного колита) не оценивались. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для перорального применения.

Тофацитин применяют перорально во время еды или независимо от приема пищи.

Для пациентов с осложненным проглатыванием таблетки тофацитиниба можно измельчить и дать проглотить с водой.

Дети.

Применение препарата Ксельянз в форме таблеток в дозировке 5 мг для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространенного олигоартрита) возможно только для пациентов детского возраста.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам детского возраста по другим показаниям, кроме активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрит с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространенного олигоартрита), не установлены.

При передозировке рекомендуется отслеживать у пациента признаки и симптомы побочных реакций. Специфического антидота на случай передозировки тофацитиниба не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение.

Данные фармакокинетики при однократном применении доз до 100 мг включительно у здоровых добровольцев указывают на то, что следует ожидать, что более 95% введенной дозы будет выведено в течение 24 часов.

Резюме профиля безопасности

Ревматоидный артрит

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании долгосрочной безопасности во всей популяции пациентов, которым показан этот препарат, наиболее частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось при применении тофацитиниба, были пневмония (1,7%), опоясывающий герпес (0,6%), инфекции мочевыводящих путей (0,4%), дику (3,3%), флегмона аппендицит (0,2%). Среди ­оппортунистических инфекций, зарегистрированных при применении тофацитиниба, были туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, мультидерматомный опоясывающий герпес, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусные инфекции. Некоторые пациенты имели диссеминированные, а не локализованные формы заболевания. Также могут возникать другие серьезные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоз).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых с помощью плацебо или метотрексата, были головные боли (3,9%), инфекции верхних дыхательных путей (3,8%), вирусная инфекция верхних дыхательных путей (3,3 %). (2,7%) и артериальная гипертензия (2,2%).

Доля пациентов, которым прекращена терапия из-за побочных реакций в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых с помощью плацебо или метотрексата, составила 3,8% среди пациентов, получавших тофацитиниб. Наиболее частыми инфекциями, которые приводили к прекращению терапии в течение первых 3 месяцев, в контролируемых клинических исследованиях были опоясывающий герпес (0,19%) и пневмония (0,15%).

Псориатический артрит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным ПСА, получавших тофацитиниб, согласовывался с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Анкилозирующий спондилит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным АС, получавших тофацитиниб, согласовывался с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Язвенный колит

Чаще сообщалось о побочных реакциях у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки во время исследований индукционной терапии; это была головная боль, назофарингит, тошнота и артралгия.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии в группах лечения тофацитинибом и плацебо наиболее частыми категориями серьезных побочных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, а наиболее частой серьезной побочной реакцией было ухудшение течения ВК.

В общем, профиль безопасности, который наблюдался у пациентов с ВК, получавших тофацитиниб, согласовывался с профилем безопасности тофацитиниба в случае применения по показанию РА.

Список побочных реакций

Побочные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с РА, ПСА, АС и ВК. Реакции классифицированы по системно-органным классам и таким общепринятым категориям частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: пневмония, грипп, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, синусит, бронхит, назофарингит, фарингит; редко: туберкулез, дивертикулит, пиелонефрит, флегмона, простой герпес, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция; редко: сепсис, уросепсис, диссеминированный туберкулез, бактериемия, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii , пневмония пневмококковая, пневмония бактериальная, цитомегаловирусная инфекция, бактериальный артрит; очень редко: туберкулез центральной нервной системы, менингит криптококковый, некротизирующий фасциит, энцефалит, стафилококковая бактериемия, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, атипичная микобактериальная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: рак легких, нееланомный рак кожи; редко: лимфома.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто: лимфопения, анемия; нечасто: лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность*, ангионевротический отек*, крапивница*.

Расстройства питания и нарушения обмена веществ: редко: дислипидемия, гиперлипидемия, обезвоживание.

Психические расстройства: редко: бессонница.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия.

Со стороны сердца: нечасто: инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: часто: артериальная гипертензия; редко: венозная тромбоэмболия**.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель; нечасто: диспное, отек придаточных пазух носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, рвота, диарея, тошнота, гастрит, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто: стеатоз печени, повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровней трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; редко отклонение от нормы результатов функциональной пробы печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, акне; нечасто: эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: артралгия; нечасто: отек суставов, тендинит; редко: мышечно-скелетная боль.

Общие расстройства и реакции в месте введения часто: периферический отек; нечасто: лихорадка, повышенная утомляемость.

Обследование: часто: повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови; редко: повышенный уровень креатинина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение массы тела.

Травмы, отравление и усложнение процедур: редко: растяжение связок, растяжение мышц.

* Данные, полученные из спонтанных сообщений.

** Термин «венозная тромбоэмболия» включает тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоз вен сетчатки.

Описание отдельных побочных реакций

Венозная тромбоэмболия

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, которые имели по крайней мере один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, венозная тромбоэмболия (ВТЭ) наблюдалась с повышенной частотой тазотерапии. тофацитинибом по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО. Большинство из этих явлений были серьезными, а некоторые имели летальные исходы. Частота возникновения (с 95%-м ДИ) тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составляла 0,17 (0,08–0,3) и 0,06 (0,01–0,17) случаев на 100 пациентов ‑лет соответственно. По сравнению с ингибиторами ФНО коэффициент риска (HR) для ТЭЛА составлял 2,93 (0,79–10,83) и 8,26 (2,49–27,43) для тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки соответственно. Большинство (97%) пациентов, у которых во время лечения тофацитинибом наблюдали ТЭЛА, имели факторы риска ВТЭ.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным из рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 2 и фазы 3, не наблюдалось случаев ВТЭ у 420 пациентов (233 пациенто-года наблюдения), получавших тофацитиниб в течение до 48 недель.

Язвенный колит

В продолжающемся удлиненном исследовании по показанию ИК наблюдались случаи ТЭЛА и ТГВ у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки и имеющих один или несколько сопутствующих факторов риска ВТЭ.

Инфекции в целом

Ревматоидный артрит

В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 частота возникновения инфекций в течение периода через 0–3 месяца после начала терапии в группах монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 616 пациентов) и 10 мг два раза в сутки (всего 642 пациента) составляла 16,2 пациентов. пациентов) соответственно, по сравнению с 18,9% (23 пациента) в группе плацебо (в общей сложности 122 пациента). В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 с применением сопутствующей терапии DMARD частота возникновения инфекций в течение 0–3 месяцев после начала терапии в группе тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки (в общей сложности 973 пациента) и 10 мг два раза в сутки (в общей сложности 969 пациентов) плюс 2 пациентов 21,8% (211 пациентов) соответственно по сравнению с 18,4% (103 пациента) в группе плацебо плюс DMARD (всего 559 пациентов).

Наиболее частыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (3,7 и 3,2% соответственно).

Общая частота возникновения инфекций в популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям (в общей сложности 4867 пациентов), составляла 46,1 пациента с соответствующими побочными реакциями на 100 пациенто-летних пациентов. реакциями для схем дозировки 5 мг и 10 мг дважды в сутки соответственно). У пациентов (в общей сложности 1750), получавших препарат в качестве монотерапии, показатели частоты возникновения инфекций составляли 48,9 и 41,9 пациентов с ответными реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Для пациентов (в общей сложности 3117), получавших сопутствующую терапию DMARD, показатели частоты возникновения инфекций составляли 41,0 и 50,3 пациента с ответными реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным из клинических исследований фазы 2 и фазы 3, в течение плацебо-контролируемого периода продолжительностью до 16 недель частота возникновения инфекций в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (185 пациентов), составляла 27,6%, а в группе плацебо. Согласно объединенным данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, у 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 48 недель, частота возникновения инфекций составляла 35,1%.

Язвенный колит

В рандомизированных 8-недельных исследованиях фазы 2 и фазы 3 индукционной терапии доля пациентов, у которых возникали инфекции, составляла 21,1% (198 пациентов) в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки по сравнению с 15,2% у пациентов (43). В рандомизированном 52-недельном исследовании фазы 3 поддерживающей терапии доля пациентов, у которых возникали инфекции, составляла 35,9% (71 пациент) в группе, получившей ­тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, и 39,8% (7 и 8 пациентов). 10 мг два раза в сутки по сравнению с 24,2% (48 пациентов) в группе плацебо.

За весь период терапии тофацитинибом чаще всего сообщалось о назофарингите, зарегистрированном у 18,2% пациентов (211 пациентов).

За все время терапии тофацитинибом в этом исследовании общая частота возникновения инфекций составляла 60,3 явления на 100 пациенто-лет (у 49,4% пациентов; в целом у 572 пациентов).

Серьезные инфекции

Ревматоидный артрит

В 6-месячных и 24-месячных контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьезных инфекций в группе монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки составляла 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В группе монотерапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки частота возникновения соответствующих явлений составляла 1,6 пациента на 100 пациенто-лет; в группе плацебо эта частота составляла 0 явлений на 100 пациенто-лет, а в группе МТХ – 1,9 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет.

В исследованиях длительностью 6, 12 или 24 месяца частота возникновения серьезных инфекций в группах, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки плюс DMARD, составляла 3,6 и 3,4 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет 0 соответственно. пациенто-лет в группе плацебо плюс DMARD.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности, включающей пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям, общая частота возникновения серьезных инфекций составляла 2,4 и 3,0 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет для групп тофацитиниба в дозах 5 мг и доза 5 мг. К наиболее частым серьезным инфекциям принадлежали пневмония, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, флегмона, гастроэнтерит и дивертикулит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось дозозависимое увеличение серьезных инфекций при применении тофацитиниба по сравнению с соответствующим показателем при применении ин. Частота возникновения (с 95%-м ДИ) серьезных инфекций в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составляла 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,14; 2; 4); 2,92) случае на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьезных инфекций при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и тофацитиниба 5 мг два раза в сутки по сравнению с иФНО составляло 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) соответственно.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным по клиническим исследованиям фазы 2 и фазы 3, на 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение периода до 48 недель, был зарегистрирован один случай серьезной инфекции (асептический менингит), т.е. показатель частоты составил 0,03 пациента.

Язвенный колит

Частота возникновения и виды серьезных инфекций, зарегистрированных в клинических исследованиях по показанию ВК, в целом были сходны с теми, о которых сообщалось в клинических исследованиях по показанию РА в группах монотерапии тофацитинибом.

Серьезные инфекции у пациентов пожилого возраста

Из 4271 пациента, принимавших участие в исследованиях I–VI, всего 608 пациентов с РА были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 85 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших тофацитиниб, была выше, чем у пациентов младше 65 лет (4,8 на 100 пациенто-лет по сравнению с 2,4 на 100 пациенто-лет соответственно).

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось увеличение серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 10 мг два раза ФНО или тофацитиниб 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95%-м ДИ) серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и иФНО составляла 4,03 (3,02; 5,27), 5,87 (4,3; (2,81; 4,85) случае на 100 пациенто-лет соответственно.

Отношение рисков серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг в два раза в сутки по сравнению с ингибиторами ФНО составляло 1,08 (0,74, 1,58) и 1,55 (1,10).

Серьезные инфекции, наблюдавшиеся в послерегистрационных неинтервенционных исследованиях безопасности

Данные послерегистрационного неинтервенционного исследования безопасности, в котором оценивали тофацитиниб у пациентов с РА из реестра (US Corrona), указывают, что количественно более высокая частота возникновения серьезных инфекций наблюдалась для схемы 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, чем 5 мг, в таблетки. Приблизительная частота (95%-й ДИ) (т.е. без поправки на возраст или пол) от наличия каждой лекарственной формы препарата через 12 месяцев после начала терапии составляла 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 месяцев – 4,7; (2,01; 3,77) пациента с явлениями на 100 пациенто-лет в группах, получавших тофацитин 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки и тофацитин 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки соответственно. Нескорректированный коэффициент риска составлял 1,30 (95%-й ДИ: 0,67; 2,50) через 12 месяцев и 1,93 (95%-й ДИ: 1,15; 3,24) через 36 месяцев для тофацитиниба 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в до, покрытой пленочной оболочкой, два раза в сутки. Эти утверждения базируются на данных для небольшого количества пациентов с явлениями, которые отмечались относительно большими доверительными интервалами и в ограниченное время наблюдения.

Реактивация вирусной инфекции

Пациенты японского или корейского происхождения, получающие тофацитиниб, или пациенты с длительным РА, ранее получавшие два или более биологических DMARD, или пациенты с АКЛ менее 1000 клеток/мм 3 , или пациенты, получающие тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, могут быть повышены. "Особенности применения").

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение количества случаев опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба по сравнению с таковыми в группе. Частота возникновения (95%-й ДИ) опоясывающего герпеса в группе тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составляла 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,8; (0,90; 1,52) случае на 100 пациенто-лет соответственно.

Лабораторные анализы

Лимфоциты

В контролируемых клинических исследованиях по изучению показания РА подтверждено снижение АКЛ менее 500 клеток/мм 3 наблюдалось у 0,3% пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм 3 - у 1,9% пациентов с объединенной популяцией пациентов, получавших дозу 2 мг/сут до 5 мг.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА подтверждено снижение АКЛ до уровня менее 500 клеток/мм 3 наблюдалось у 1,3% пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм 3 - у 8,4% пациентов с объединенной популяции раза в 1 мг и 5 мг раза в день.

Подтвержденная АКЛ менее 750 клеток/мм 3 была ассоциирована с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций (см. «Особенности применения»).

В клинических исследованиях по показанию ВК изменения в АКЛ, которые наблюдались во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, которые отмечались в клинических исследованиях по показанию РА.

Нейтрофилы

В контролируемых клинических исследованиях по изучению показаний РА подтвержденное снижение АКН до значений менее 1000 клеток/мм 3 наблюдалось у 0,08% пациентов с объединенной популяцией пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтвержденное снижение АКН до уровня менее 500 клеток/мм 3 не отмечалось ни в одной группе терапии. Четкой связи между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций не было.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА характер и частота возникновения подтвержденного снижения АКН оставались на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях (см. Особенности применения).

В клинических исследованиях по показанию ВК изменения в АКН, которые наблюдались во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, которые отмечались в клинических исследованиях по показанию РА.

Тромбоциты

В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 (по показаниям РА, ПсА, АС, ВК) к участию допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм 3 , поэтому пока нет информации о применении тофацитиниба пациентам с количеством тромбоцитов 3 до начала терапии тофацитами.

Печеночные ферменты

Подтвержденные случаи повышения уровня печеночных ферментов в три раза выше верхнего предела нормы (3×ВМН) у пациентов с РА наблюдались редко. У пациентов, у которых наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов, изменение схемы терапии (например, уменьшение дозы сопутствующего DMARD, приостановление применения тофацитиниба или снижение дозы тофацитиниба) помогало уменьшить или нормализовать уровни печеночных ферментов.

В контролируемой части исследования фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0-3 месяца) (исследование I) повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 1,65%, 0,41% и 0% пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 1. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 1,65%, 0,41% и 0% пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В исследовании фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–24 месяца) (исследование VI) повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН отмечалось у 7,1%, 3,0% и 3,0% пациентов, получавших МТХ, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН ­наблюдалось у 3,3%, 1,6% и 1,5% пациентов, получавших МТХ, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

В контролируемой части исследований фазы 3 у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию DMARD (0–3 месяца) (исследование II–V), повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН отмечалось у 0,9%, 1,24% и 1,14% пациентов, принимавших плацебо 0 мг соответственно. В этих исследованиях повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 0,72%, 0,5% и 0,31% пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В долгосрочных удлиненных исследованиях у пациентов с РА при монотерапии повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН отмечалось у 1,1% и 1,4% пациентов, получавших тофацитин 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось в

В долгосрочных удлиненных исследованиях у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию DMARD, повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 1,8% и 1,6% пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось в

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно- сосудистых осложнений повышение активности АЛТ до значений 3×ВМН или выше наблюдалось у 6,07% и 6,07% пациент тофацитиниб в дозе 5 мг дважды в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО соответственно. Повышение активности АСТ до 3×ВМН или выше наблюдалось у 3,21%, 4,57% и 2,38% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО.

В клинических исследованиях по показанию ВК изменения уровней печеночных ферментов, которые наблюдались во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, которые отмечались в клинических исследованиях по показанию РА.

Липиды

В контролируемых двойных слепых клинических исследованиях РА первый мониторинг повышения уровней липидов (общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов) выполняли через 1 месяц после начала терапии тофацитинибом. Повышение уровней ­наблюдалось в этой временной точке и оставалось стабильным после этого.

Изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения исследования (6–24 месяца) в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РА подведены ниже.

• Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15% в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20% в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 16% в группе тофа % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в день.
• Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 17% в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 18% в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 19% в группе 2 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в день.

После прекращения терапии тофацитинибом уровни липидов возвращались к исходному уровню.

Среднее соотношение холестерина ЛПНП/холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина B (ApoB)/аполипопротеина A1 (ApoA1) практически не изменялось у пациентов, получавших тофацитиниб.

В контролируемом клиническом исследовании по изучению показаний РА повышенные уровни холестерина ЛПНП и АроВ снизились до уровней, имеющихся перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.

В популяциях для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА повышение уровня липидов оставалось на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях.

Ниже подведены изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения 24 месяцев, которые наблюдались в большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.

• Средний уровень холестерина ЛПНП на 12-й месяц увеличился на 13,80%, 17,04% и 5,50% у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или иФНП. На 24-й месяц увеличение составило 12,71%, 18,14% и 3,64% соответственно.
• Средний уровень холестерина ЛПВП на 12-й месяц увеличился на 11,71%, 13,63% и 2,82% у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или иФНП. На 24-й месяц увеличение составило 11,58%, 13,54% и 1,42% соответственно.

В клинических исследованиях по показанию ВК изменения уровней липидов, которые наблюдались во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, которые отмечались в клинических исследованиях по показанию РА.

Инфаркт миокарда

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) послерегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно- сосудистых осложнений частота возникновения (95%-й ДИ) нелетального инфаркта миокарда у пациентов, получавших 5 мг сутки, тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНО, составляли 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) и 0,16 (0,07; 0,31) пациента с соответствующими явлениями на 10 пациент. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда с летальным исходом, причем частота их возникновения была аналогична такой частоте у пациентов, получавших тофацитиниб, и у пациентов, получавших ингибиторы ФНО (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения не менее 1500 пациентов в течение 3 лет.

Злокачественные новообразования, за исключением НМРШ

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) послерегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95%-й ДИ) рака легких у пациентов, получавших тофацитиб. 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНО, составляла 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) и 0,13 (0,05; 0,26) пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел. Исследование требовало наблюдения не менее 1500 пациентов в течение 3 лет.

Частота возникновения (95%-й ДИ) лимфомы при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составляла 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,2; 0,10) пациентов с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты детского возраста

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Побочные реакции у пациентов с ЮИА, зарегистрированные в ходе клинического исследования тофацитиниба, согласовывались по типу и частоте возникновения с побочными реакциями, которые наблюдались у взрослых пациентов с РА, за исключением некоторых инфекций (грипп, фарингит, синусит, вирусная инфекция) или расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. животе, тошноте, рвоте, пирексии, головной боли, кашеле), которые чаще возникали у детей с ЮИА. МТХ был наиболее часто применяемым сопутствующим традиционным синтетическим DMARD (на 1-й день исследования, 156 из 157 пациентов, получавших традиционные синтетические DMARD принимали MTX). Пока недостаточно данных относительно профиля безопасности тофацитиниба в случае его применения одновременно с любыми другими традиционными синтетическими DMARD.

Инфекции

В двойной слепой части регистрационного исследования фазы 3 (исследование JIA-I) инфекции чаще всего сообщались побочной реакцией (44,3%). Инфекции в большинстве своем были легкой или умеренной степени тяжести.

В течение отчетного периода (максимум через 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата) в объединенной популяции для оценки безопасности сообщалось о 7 пациентах, у которых возникали серьезные инфекции во время терапии тофацитинибом, то есть показатель частоты составлял 1,92 пациента с соответствующими явлениями на 10. К серьезным инфекциям относились следующие: пневмония, эпидуральная эмпиема (с синуситом и субпериостальным абсцессом), пилонидальная киста, аппендицит; пиелонефрит, вызванный эшерихиями; абсцесс конечности и инфекции мочевыводящих путей.

В объединенной популяции для оценки безопасности 3 пациента имели несерьезные инфекции опоясывающего герпеса в пределах окна отчетности, то есть частота возникновения этих явлений составляла 0,82 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. Еще у одного (1) дополнительного пациента возникла серьезная инфекция опоясывающего герпеса вне окна отчетности.

Со стороны печени

В регистрационном исследовании по изучению показания ЮИА к участию допускались только пациенты, у которых уровни АСТ и АЛТ превышали верхний предел нормы менее чем в 1,5 раза. В объединенной популяции для оценки безопасности было 2 пациента, у которых наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВМН во время 2 последовательных визитов. Ни одно из этих явлений не отвечало критериям закона Хая. Оба пациента получали сопутствующую терапию МТХ, и каждое из этих явлений исчезло после прекращения применения МТХ и окончательного прекращения терапии тофацитинибом.

Лабораторные анализы

Изменения в результатах лабораторных анализов у пациентов с ЮИА, зарегистрированных в программе клинических исследований, согласовывались с изменениями, которые наблюдались у взрослых пациентов с РА. В регистрационном исследовании по изучению показания ЮИА к участию допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм 3 , поэтому пока нет доступной информации о лечении пациентов с ЮИА, у которых до начала терапии тофацитинами количество тромбоцитов составляет 3.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 °С.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, содержащая 1 блистер; по 14 таблеток в блистере;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, содержащая 4 блистера; по 14 таблеток в блистере.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstаtte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.