Кселода таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг №120

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг - Opadry® розовый 0ЗА14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)); для таблеток по 500 мг - Opadry® розовый 0ЗА14380 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу - 150;

таблетки по 500 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу - 500.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С06.

Фармакодинамика.

Капецитабин - вещество, являющееся нецитотоксическим производным фторпиримидина карбамата, пероральным предшественником цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 и 14 были сходными. На день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), тогда как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы И не было выявлено влияния препарата Кселода® на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода® и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике в отношении больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели Cmax капецитабина, ниже на 25 %, и AUC, ниже на 34 %, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);

метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

местный распространенный или метастатический рак молочной железы, как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известен полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «особенности применения»).

Беременность и кормление грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертываемости и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода®. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода® приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и MHO на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и ЗА4. Больным, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертываемости крови (международный коэффициент нормализации или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении препарата Кселода® и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода®, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день) - только 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику препарата Кселода®. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Кселода® и Аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении препарата Кселода® в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство - пища

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода® в течение 30 мин после употребления пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении препарата Кселода® с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода® с пищей. Прием препарата Кселода® с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Токсическое действие, зависящее от дозы.

Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций до ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или в случае применения капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Кселода® необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводят в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может в конце концов привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают препарат Кселода® и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Кселода®.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении препарата Кселода® сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Кселода® пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения препаратом Кселода® сообщалось о гипо - или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении препарата Кселода® пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.

При назначении препарата Кселода® пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты-производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертываемости крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин.

Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «противопоказания» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности применения больным с нарушением функции печени применение препарата Кселода® необходимо тщательно мониторировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Активность ДПД является фактором, который ограничивает катаболизм 5-фторурацила (см. раздел «фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, что проявляется, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью.

Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01-0,5% лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны получать лечение препаратом Кселода® (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД

По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3-9% европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который нужно учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности дальнейшие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД

Прежде чем начать лечение препаратом Кселода®, рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD - c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236 G>A/HapB3 - могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности.

Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например комбинации 4 вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности во время лечения фторпиримидинами.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет примерно 1%, c.2846A>T - 1,1%, вариаций c.1236G>A/HapB3 - 2,6-6,3% и c.1679T>G - от 0,07 до 0,1%.

Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. В настоящее время четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности фторпиримидина.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Лечение препаратом Кселода® может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Кселода® пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Лактоза

Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Кселода®.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (менее 23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически свободно от натрия.

Таблетки препарата Кселода® не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками препарата Кселода® могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение препарата Кселода® беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Кселода® может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Кселода®.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Кселода® в грудное молоко человека. Исследования по влиянию капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном кормлении, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Кселода® на фертильность. В базовые исследования применения препарата Кселода® были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Кселода® может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат Кселода® может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Препарат Кселода® в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, глотая таблетки целиком и запивая водой. Таблетки препарата Кселода® не следует измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Следует придерживаться процедур безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Кселода® как адъювантной терапии составляет 2 500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Кселода® распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Кселода® необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают препарат Кселода® в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Кселода® рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Кселода® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение препаратом Кселода®, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 109/л и/или тромбоцитов < 100 × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 109/л или тромбоцитов < 75 × 109/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Кселода® (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

*Согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Кселода® в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Кселода® или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Кселода® необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечение препаратом Кселода® можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Кселода®.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту - Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не нужна.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее 30 мл/мин лечение препаратом Кселода® необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении препарата Кселода® в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Кселода® в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Кселода® и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Кселода® до 75 % (950 мг/м2 дважды в сутки). В случае отсутствия явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2 дважды в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кселода® детям не изучались.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Кселода® базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение препаратом Кселода® в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения. Профиль безопасности монотерапии препаратом Кселода® при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата Кселода®, были получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Кселода® и в клинических исследованиях применения препарата Кселода® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия препаратом Кселода®

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: частые - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые - анемия, нейтропения; нечастые - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые - анорексия; частые - дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, сниженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, депрессия; нечастые - спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: частые - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко - токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: частые - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые - снижение остроты зрения, диплопия; редко - стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечастые - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства: частые - тромбофлебит; нечастые - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов; нечастые - желтуха; редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые-синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конце концов привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); частые - высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые - образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко - кожная красная волчанка; очень редко - тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые - отек суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечастые - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечастые - вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые - слабость, астения; частые - гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия препаратом Кселода®» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3-4 степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Кселода® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдались с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Кселода®.

Инфекции и инвазии: частые - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые - нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: частые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые - снижение аппетита; частые - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые - расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень частые - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые - слезоточивость; частые - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые - приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые - ангина, дизестезия глотки; частые - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - запор, диспепсия; частые - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые - алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые - артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые - боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко - острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень частые - повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые - ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции 3-4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53-60% пациентов и у 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения препаратом Кселода® наблюдали у почти 50% больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коваріанти: увеличение начальной дозы капецитабіну (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов - участников 7 клинических исследований (2 - фазы III и 5 - фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия препаратом Кселода® на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

В случае контакта с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, которые получали монотерапию препаратом Кселода® и комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию препаратом Кселода® (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % - у больных без нарушения функции почек (N=268), 41 % - у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54 % - у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

10 таблеток по 150 мг или по 500 мг в блистере. 6 блистеров с таблетками по 150 мг (60 таблеток) или 12 блистеров с таблетками по 500 мг (120 таблеток) в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария