Инструкция Кориол таблетки 6,25 мг №28

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит 3,125 мг или 6,25 мг карведилола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, сахароза, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 3,125 мг: круглые, несколько двояковыпуклые, белого цвета таблетки с фаской;

таблетки по 6,25 мг: овальные, несколько двояковыпуклые, белого цвета таблетки, с риской с одной стороны и с меткой «S2» с другой.

Блокаторы a- и b-адренорецепторов.

Код АТХ C07A G02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Карведилол - это неселективный β-блокатор с сосудорасширяющим эффектом. Он также обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами.

Фармакодинамические эффекты

Активный ингредиент, карведилол, является рацематом; энантиомеры отличаются по своим эффектам и метаболизмом. S(-) энантиомер имеет блокирующую активность против α1- и β-адренорецепторов, а R(+) энантиомер имеет блокирующую активность только против α1-адренорецепторов. Вследствие кардионеселективной блокады β-адренорецепторов препарат уменьшает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Карведилол снижает давление в легочных артериях и в правом предсердии. Вследствие блокады α1-адренорецепторов он вызывает расширение периферических сосудов и снижает их сопротивление. Благодаря этим эффектам карведилол расслабляет сердечную мышцу и предотвращает развитие приступов стенокардии. У пациентов с сердечной недостаточностью карведилол способствует повышению левожелудочкового выброса крови и улучшает симптомы болезни. Подобные эффекты отмечались у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Карведилол не имеет эффекта настоящего симпатомиметика, и, как и пропранолол, имеет мембраностабилизирующие свойства. Снижается активность ренина в плазме, задержка жидкости является редким явлением.

Определенные свойства традиционных β-адреноблокаторов, похоже, не присущи некоторым сосудорасширяющим β-адреноблокаторам, таким как карведилол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Клинические исследования показали, что баланс вазодилатации и β-блокады, который обеспечивает карведилол, обусловливает нижеуказанные эффекты.

Гипертензия Влияние на артериальное давление и сердцебиение проявляется через 1-2 часа после приема препарата.

У пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек карведилол снижает сосудистое сопротивление почек. Не происходит никаких значительных изменений гломерулярной фильтрации, потока плазмы через почки и выделения электролитов.

Показано, что карведилол поддерживает ударный объем и уменьшает общее периферическое сопротивление, не нарушая кровоснабжения отдельных органов и сосудистых русел, например почек, скелетных мышц, предплечий, ног, кожи, мозга или сонной артерии. Снижается частота случаев ощущения холодных конечностей и ранней усталости во время физической активности.

Гипертонические пациенты с почечной недостаточностью. Несколько открытых исследований показали, что карведилол является эффективным средством у пациентов с почечной гипертензией. То же самое касается пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе или после трансплантации почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления как в дни диализа, так и в недиализные дни, а эффекты снижения артериального давления сравнимы с теми, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов со стабильной стенокардией карведилол продемонстрировал антиишемические (улучшенное общее время физической нагрузки, время до 1 мм депрессии сегмента ST и время до стенокардии) и антиангинальные свойства, которые сохранялись во время длительного лечения. Острые гемодинамические исследования продемонстрировали, что карведилол значительно уменьшает потребность миокарда в кислороде и чрезмерную симпатическую активность, а также уменьшает преднагрузку (давление в легочной артерии и давление легочного клина) и постнагрузку (общее периферическое сопротивление) миокарда с последующим улучшением систолической и диастолической функции левого желудочка без существенных изменений сердечного выброса.

Карведилол не оказывает негативного влияния на метаболические факторы риска ишемической болезни сердца. Это не влияет на нормальный уровень липидов в сыворотке крови, а у пациентов с гипертонической болезнью с дислипидемией наблюдается благоприятное влияние на липиды в сыворотке крови после 6 месяцев пероральной терапии.

В двух исследованиях карведилол в дозе 25 мг дважды в сутки сравнивали с другими антиангинальными лекарственными средствами с доказанной эффективностью у пациентов с хронической стабильной стенокардией напряжения. Выбранные схемы дозирования широко использовались в клинической практике. Оба испытания имели параллельный дизайн с двойным слепым контролем. Основной целью было определить общее время упражнений (ОВУ).

Результаты обоих исследований четко продемонстрировали, что не было существенной разницы ЗЧВ при минимальном уровне препарата в крови после 12 недель терапии. Однако коэффициенты риска, полученные из модели пропорциональных опасностей Кокса, показали тенденцию в пользу карведилола, указывая, что в среднем карведилол имел эффективность 114 % по сравнению с верапамилом (90 % ДИ [доверительный интервал]: 85-152 %) и 134 % по сравнению с изосорбида динитратом (90 % ДИ: 96-185 %). Это также касалось времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST. Рост ЗЧВ составил около 50 секунд во всех группах; улучшение показателей времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST составили около 30 секунд, что является клинически значимым.

В исследовании 060 48-часовой холтеровский мониторинг продемонстрировал уменьшение количества и продолжительности депрессий сегмента ST (тихая ишемия миокарда) в обеих группах лечения. Карведилол также уменьшал преждевременное сокращение предсердий и желудочков, муфт и прогонов.

Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол значительно уменьшает летальность и потребность в госпитализации и улучшает симптомы и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической или неишемической хронической сердечной недостаточностью. Эффект карведилола зависит от дозы.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и с почечной недостаточностью. Карведилол снижает заболеваемость и летальность у больных на диализе с дилатационной кардиомиопатией, а также летальность по любым причинам, сердечно-сосудистую летальность и летальность от сердечной недостаточности или потребность первой госпитализации у пациентов с сердечной недостаточностью с легкой и средней степенью тяжести хронических заболеваний почек, не требующих диализа. Метаанализ плацебоконтролируемых клинических испытаний, в которых принимало участие большое количество пациентов (> 4000) с легкой и средней степенью хронической болезни почек, поддерживает лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка, с симптоматической сердечной недостаточностью или без, для снижения риска летального исхода а также явлений, связанных с сердечной недостаточностью.

Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлены из-за ограниченного количества и объема исследований. Доступные исследования сосредоточены на лечении детской сердечной недостаточности, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Из-за небольшого количества участников по сравнению с исследованиями с участием взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Фармакокинетика

Всасывание.

После перорального введения капсулы по 25 мг здоровым пациентам карведилол быстро всасывается с максимальной концентрацией Cmax в плазме крови 21 мг/л, достигаемой примерно через 1,5 часа (tmax). Значения Cmax линейно зависят от дозы. После перорального применения карведилол подвергается широкому метаболизму при первом прохождении, что приводит к абсолютной биодоступности около 25% у здоровых лиц мужского пола. Карведилол является рацематом, и S-(-)-энантиомер, похоже, метаболизируется быстрее, чем R-(+)-энантиомер, демонстрируя абсолютную биодоступность для перорального применения 15 % по сравнению с 31 % для R-(+)-энантиомера. Максимальная плазменная концентрация R-карведилола примерно в 2 раза выше, чем концентрации S-карведилола.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом истекающего транспортера Р-гликопротеина. Роль P-гликопротеина в распределении карведилола также была подтверждена in vivo у здоровых лиц.

Пища не влияет на биодоступность, время пребывания или максимальную сывороточную концентрацию, хотя время достижения максимальной концентрации в плазме крови задерживается.

Распределение.

Карведилол является высоколипофильным, протеин плазмы составляет около 95%. Объем распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с циррозом печени.

Биотрансформация.

У человека карведилол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до различных метаболитов, которые преимущественно выводятся с желчью. У животных показано энтерогепатическую циркуляцию исходного вещества.

Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце образуют три метаболита с активностью, блокирующей бета-адренорецепторы.

По результатам доклинических исследований, метаболит 4'-гидроксифенол примерно в 13 раз мощнее для бета-блокады, чем карведилол. По сравнению с карведилолом, три активных метаболита проявляют слабую сосудорасширяющую активность. У человека концентрация трех активных метаболитов примерно в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность с этой точки зрения в 30-80 раз превышает таковую карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro показали, что различные изоферменты цитохрома Р450 могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования, включая CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2.

Исследования у здоровых добровольцев и у пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер преимущественно метаболизируется с помощью CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм.

Результаты клинических фармакокинетических исследований у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R и S-карведилола. Как следствие, концентрация R и S-карведилола в плазме крови увеличивается у медленных метаболизаторов CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R и S-карведилола была подтверждена в популяционных фармакокинетических исследованиях, тогда как другие исследования не подтвердили это наблюдение. Был сделан вывод, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение.

Элиминация.

После однократного перорального приема 50 мг карведилола примерно 60 % выделяется в желчь и выводится с фекалиями в виде метаболитов в течение 11 дней. После однократной пероральной дозы только около 16% выводится с мочой в виде карведилола или его метаболитов. Выделение неизмененного препарата с мочой составляет менее 2 %. После внутривенной инфузии 12,5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола достигает примерно 600 мл/мин, а период полувыведения примерно 2,5 часа. Период полувыведения из капсулы 50 мг, который наблюдался у тех же лиц, составлял 6,5 часов, что действительно соответствует периоду полувыведения из капсулы. После перорального введения общий клиренс S-карведилола примерно в два раза больше, чем у R-карведилола.

Особые группы пациентов.

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.

Педиатрические пациенты. Исследования в педиатрии показали, что клиренс, скорректированный по весу, значительно выше у детей по сравнению со взрослыми.

В исследовании с участием пациентов с циррозом печени биодоступность карведилола была в четыре раза выше, пиковая концентрация в плазме крови была в пять раз выше, а объем распределения - в три раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Поскольку карведилол преимущественно выводится с калом, значительное накопление у пациентов с нарушением функции почек маловероятно.

У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация - время», период полувыведения и максимальная концентрация в плазме существенно не изменяются. Почечная экскреция неизмененного препарата снижается у пациентов с почечной недостаточностью; однако изменения фармакокинетических параметров являются умеренными.

Карведилол не выводится во время диализа, поскольку он не пересекает диализную мембрану, вероятно из-за высокого уровня связывания с белками плазмы.

В исследовании с участием 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем ранее оценивали у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R - и S-карведилола значительно изменяется при сердечной недостаточности у японских пациентов.

Доклинические данные по безопасности.

Не было выявлено особой опасности для человека по результатам обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала.

Когда высокие дозы карведилола вводили беременным крысам (≥ 200 мг/кг - по меньшей мере в 100 раз больше максимальной суточной дозы для человека), наблюдались нежелательные эффекты на беременность и фертильность (плохое спаривание, меньше желтых тел и меньше имплантов).

Исследования на животных не свидетельствуют о тератогенном действии карведилола.

Эмбриотоксичность (повышенная смертность после имплантации эмбриона) наблюдалась, но не было никаких деформаций у крыс и кроликов при дозах 200 мг/кг и 75 мг/кг соответственно (в 38-100 раз больше максимальной суточной дозы для человека). Актуальность этих данных для человека неизвестна. Кроме того, исследования на животных показали, что карведилол проникает через плацентарный барьер, поэтому также следует помнить о возможных последствиях альфа- и бета-блокады у плода и новорожденного (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Таким образом, эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозиции, которая значительно превышала максимальную экспозицию для человека, что указывает на небольшое значение для клинического применения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Эссенциальная артериальная гипертензия. Кориол® можно применять отдельно или в комбинации с другими противогипертоническими препаратами (особенно с тиазидными диуретиками);

- хроническая стабильная стенокардия;

- хроническая стабильная сердечная недостаточность (как дополнение к стандартной терапии диуретиками, дигоксином или ингибиторами АПФ), для предотвращения прогрессирования заболевания у пациентов с сердечной недостаточностью II-III класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская Сердечная Ассоциация).

- Повышенная чувствительность к карведилолу или к любому из веществ препарата.

- Декомпенсированная сердечная недостаточность - сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA, которая требует внутривенного введения инотропных средств.

- Нестабильная сердечная недостаточность.

- Атриовентрикулярная блокада II-III степени (если не установлен постоянный кардиостимулятор).

- Сопутствующее внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I).

- Тяжелая брадикардия (ЧСС < 50 ударов в минуту).

- Синдром слабости синусного узла (включая синоатриальную блокаду).

- Кардиогенный шок.

- Сердечная недостаточность, которая требует внутривенного введения положительных изотропных средств и/или диуретиков.

- Тяжелая гипотензия (систолическое давление крови < 85 мм рт. ст.).

- Легочная гипертензия.

- Легочное сердце.

- Наличие в анамнезе бронхиальной астмы или бронхоспазма.

- Клинически выраженная печеночная недостаточность.

- Сопутствующее применение ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов MAO-B).

- Метаболический ацидоз.

- Феохромоцитома.

- Стенокардия Принцметала.

- Обструктивные заболевания дыхательных путей.

- Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Беременность и период кормления грудью.

Некоторые антиаритмические, наркотические, гипотензивные средства, препараты для лечения стенокардии, другие β-блокаторы (например, в виде глазных капель), препараты, снижающие уровень катехоламинов (например, ингибиторы моноаминоксидазы, резерпин) и сердечные гликозиды могут усиливать эффекты карведилола. Поэтому дозу этих препаратов и Кориола® нужно подбирать с осторожностью.

Фармакокинетические взаимодействия.

Дигоксин: повышенная экспозиция дигоксина до 20% была показана в некоторых исследованиях на здоровых добровольцах и пациентах с сердечной недостаточностью. Значительно больший эффект наблюдался у пациентов мужского пола по сравнению с пациентами женского пола. Поэтому рекомендуется контролировать уровень дигоксина во время начала, корректировки или прекращения приема карведилола. Карведилол не влиял на внутривенное введение дигоксина.

Индукторы или ингибиторы Р-гликопротеина, СУР2D6, CYP2D9.

Карведилол является ингибитором Р-гликопротеина, поэтому биодоступность лекарственных средств, которые транспортируются Р-гликопротеином, может повышаться при одновременном применении с карведилолом. Кроме того, биодоступность карведилола может быть изменена с помощью индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Флуоксетин и пароксетин.

В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение флуоксетина, сильного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с увеличением средней AUC энантиомера R (+) на 77 %, и нестатистическое увеличение AUC S (-) энантиомера на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако разницы в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не зафиксировано. Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола исследовали у 12 здоровых лиц после однократного перорального приема. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых лиц не наблюдалось.

β-агонисты бронходилататоров.

Некардиоселективные β-блокаторы противодействуют эффектам β-агонистов бронходилататоров, поэтому такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Стимуляторы и ингибиторы метаболизма в печени: рифампицин снижает концентрации карведилола в плазме крови примерно на 70 %. Циметидин увеличивает AUC примерно на 30 %, но не вызывает никаких изменений Cmax. Повышенное внимание может быть нужно тем, кто принимает стимуляторы оксидаз смешанной функции, например, рифампицин, поскольку уровни карведилола в сыворотке крови могут быть снижены, или ингибиторы оксидаз смешанной функции, например, циметидин, поскольку уровни в сыворотке крови могут быть повышенными. Однако на основе относительно малого влияния циметидина на уровне препарата карведилола является минимальной вероятность любого клинически важного взаимодействия.

Препараты, уменьшающие катехоламины: за пациентами, которые принимают и препараты с β-блокирующими свойствами, и препарат, который может уменьшить катехоламины (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы), следует установить тщательный контроль относительно проявлений артериальной гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Циклоспорин и такролимус: Два исследования у пациентов с почечной и сердечной трансплантацией, получавших циклоспорин перорально, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Кажется, что карведилол увеличивает влияние перорального циклоспорина примерно на 10-20 %. Пытаясь поддержать терапевтический уровень циклоспорина, было необходимо в среднем на 10-20 % уменьшить дозу циклоспорина. Механизм взаимодействия неизвестен, но может быть задействовано ингибирование кишечного Р-гликопротеина карведилолом. Из-за значительной межиндивидуальной вариативности необходимой корректировки дозы рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом и соответственно корректировать дозу циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина не ожидается взаимодействия с карведилолом.

Кроме того, есть доказательства того, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику через эти механизмы взаимодействия.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R и S-карведилола в плазме. Некоторые примеры такого влияния препаратов, которые наблюдали у пациентов или здоровых субъектов, приведены ниже.

Антиаритмические препараты.

Наблюдались отдельные случаи нарушения проводимости (редко - с гемодинамическим нарушением), когда карведилол и дилтиазем вводили параллельно. Для других препаратов с β-блокирующими свойствами, если карведилол назначен перорально с блокаторами кальциевых каналов вроде верапамила или дилтиазема, рекомендуется проводить ЭКГ и мониторинг артериального давления. Эти препараты не следует вводить внутривенно.

Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента при одновременном применении карведилола и амиодарона (перорально) или антиаритмических препаратов I класса. Вскоре после начала лечения β-блокаторами сообщалось о развитии брадикардии, остановке сердца, фибрилляции желудочков у пациентов, которые одновременно применяли амиодарон. Существует риск развития сердечной недостаточности в случае проведения сопутствующей внутривенной терапии антиаритмическими препаратами классов Іа или Іс.

Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и десетиламиодарон подавляют окисление R и S-карведилола. Самая низкая концентрация R и S-карведилола была значительно увеличена в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, которые одновременно получали карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывали десетиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг β-блокаторной активности у пациентов, получающих комбинацию карведилола и амиодарона.

Другие антигипертензивные препараты.

Как и другие препараты с β-блокирующим действием, карведилол может усилить эффект других параллельно введенных препаратов, которые являются антигипертензивными по действию (например, антагонисты β1-рецепторов) или могут привести к артериальной гипотензии относительно своего профиля побочных эффектов.

Алкоголь. Употребление алкоголя имеет острый гипотензивный эффект, который может усилить снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол растворим в этаноле, наличие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1, ферментом, который, как известно, индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Потребление однократно 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническая значимость непонятна, пациентам следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока, по крайней мере до тех пор, пока не будет установлено стабильное соотношение «доза - реакция».

Фармакодинамические взаимодействия.

Инсулин или пероральные гипогликемические средства: препараты с β-блокирующими свойствами могут усилить эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств по снижению уровня сахара в крови. Проявления гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому для пациентов, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические средства, рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Клонидин: сопутствующий прием клонидина с препаратами с β-блокирующими свойствами может усилить эффекты снижения давления крови и частоты сердечных сокращений. При завершении сопутствующего лечения препаратами с β-блокирующими свойствами и клонидином, первым следует прекратить прием β-блокирующего препарата. Затем, через несколько дней, можно прекратить терапию клонидином путем постепенного снижения дозировки.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов или другие антиаритмические средства.

В комбинации с карведилолом может увеличить риск нарушения АВ проводимости (см. «Особенности применения»). Единичные случаи нарушения проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола с дилтиаземом. Как и в случае других препаратов, обладающих β-блокирующими свойствами, если карведилол следует вводить перорально с недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмиками, рекомендуется контролировать ЭКГ и артериальное давление.

Дигидропиридины.

При одновременном применении дигидропиридинов и карведилола следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, поскольку сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности и тяжелой артериальной гипотензии.

Нитраты.

Усиливают гипотензивный эффект.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), эстрогены и кортикостероиды.

Одновременное применение НПВП, эстрогенов или кортикостероидов и бета-адренергических блокаторов может привести к повышению артериального давления и ухудшению контроля артериального давления, что задерживает в организме воду и натрий.

Симпатомиметики, α-миметики и β-миметики.

При одновременном применении существует риск развития артериальной гипертензии и выраженной брадикардии.

Эрготамин.

При одновременном применении усиливается вазоконстрикция.

Миорелаксанты.

При комбинации карведилола с миорелаксантами усиливается нейромышечная блокада.

Производные ксантина.

Следует с осторожностью применять с производными ксантина (аминофиллин, теофиллин) - из-за уменьшения β-адреноблокирующего действия.

Анестетики: следует быть очень осторожными во время анестезии из-за синергических отрицательных инотропных и гипертензивных эффектов карведилола и анестетиков.

Дигоксин.

Одновременное применение β-адреноблокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Артериальная гипотензия.

Препарат не рекомендуется применять пациентам с пониженным артериальным давлением.

Ортостатическая гипотензия.

Особенно в начале лечения Кориолом® и при увеличении дозы может возникать ортостатическая гипотензия с головокружением и вертиго, иногда также с обмороком. Наибольшему риску подвергаются пациенты с сердечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста, а также пациенты, принимающие другие гипотензивные средства или диуретики. Эти эффекты можно предупредить применением низкой начальной дозы Кориола®, тщательным увеличением поддерживающей дозы и приемом препарата после еды. Пациентам нужно рассказать о мерах для избежания ортостатической гипотензии (осторожность при вставании; при появлении головокружения пациент должен сесть или лечь).

Прекращение лечения;

Лечение карведилолом не следует резко прекращать, особенно у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

При резком прекращении лечения Кориолом® (так же, как и другими β-блокаторами) может возникать потливость, тахикардия, одышка и усиление стенокардии. Сообщалось о серьезном обострении стенокардии и возникновении инфаркта миокарда и желудочковых аритмий у пациентов со стенокардией после резкого прекращения терапии β-адреноблокаторами. Лечение карведилолом не следует прекращать внезапно, особенно пациентам с ишемической болезнью сердца. Дозу следует уменьшать постепенно (в течение 2 недель).

Хроническая сердечная недостаточность.

В большинстве случаев пациентам с хронической сердечной недостаточностью карведилол необходимо назначать дополнительно к терапии диуретиками, ингибиторами АПФ, дигиталисом и/или вазодилататорами. Начало лечения должно проходить в стационаре под наблюдением врача. Терапию можно начинать только в том случае, если при проведении общепринятой базовой терапии состояние пациента является стабильным в течение не менее 4 недель. Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, дефицитом солей или дегидратацией, пациентам пожилого возраста или с низким основным уровнем артериального давления в течение примерно 2 часов после приема первой дозы или после повышения дозы необходимо постоянное наблюдение, поскольку возможно развитие артериальной гипотензии. Артериальную гипотензию, возникшую вследствие чрезмерного расширения сосудов, сначала лечат уменьшением дозы диуретиков, а если симптомы не исчезают, то можно уменьшить дозу любого ингибитора АПФ. В начале лечения или во время увеличения дозы препарата может ухудшиться течение сердечной недостаточности или возникнуть задержка жидкости. В таком случае необходимо увеличить дозу диуретика. Однако в некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы или отмены препарата. Дозу карведилола не следует увеличивать, пока симптомы, связанные с ухудшением течения сердечной недостаточности или артериальной гипотензией вследствие чрезмерного расширения сосудов, не будут контролируемыми.

Карведилол следует с осторожностью назначать больным с хронической сердечной недостаточностью, которые принимают дигиталис, поскольку эта комбинация удлиняет атриовентрикулярную проводимость.

Карведилол может вызывать брадикардию. Если ЧСС составляет < 55 уд/мин и возникают симптомы, связанные с брадикардией, дозу препарата необходимо уменьшить.

Поскольку карведилолу присущ отрицательный дромотропный эффект, его с осторожностью следует назначать пациентам с блокадой сердца первой степени.

Нарушение функции почек.

У пациентов с сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением (систолическое < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца или системным атеросклерозом и/или на фоне почечной недостаточности во время лечения карведилолом наблюдалось ухудшение функции почек, что имело обратимый характер. У пациентов с сердечной недостаточностью, которые имеют такие факторы риска, необходимо контролировать функцию почек во время титрования дозы карведилола. Если наблюдается значительное ухудшение функции почек, дозу карведилола необходимо уменьшить или прекратить лечение.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Перед лечением карведилолом пациент должен быть клинически стабильным и принимать ингибитор АПФ в течение не менее 48 часов до применения карведилола. При этом доза ингибитора АПФ должна быть стабильной в течение не менее 24 часов.

Сахарный диабет.

Следует быть осторожным при применении карведилола пациентам с сахарным диабетом, поскольку это может быть связано с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови, или ранние признаки острой гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены. Альтернативы бета-блокаторам, как правило, являются лучшими у инсулинозависимых пациентов. Следовательно, регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови нужен диабетикам, когда карведилол начинается или повышается титрация, а гипогликемическая терапия соответственно корректируется (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сахарный диабет и гипертиреоз.

β-блокаторы замедляют частоту сердечных сокращений и поэтому могут маскировать гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом и тиреотоксикоз у пациентов с заболеванием щитовидной железы. У пациентов с сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета может происходить снижение или увеличение уровня глюкозы в крови.

Антиаритмические средства.

При одновременном применении карведилола с блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, или другими антиаритмическими препаратами, особенно амиодароном, нужно контролировать показатели артериального давления и ЭКГ, поэтому следует избегать их одновременного внутривенного применения.

Тиреотоксикоз.

Карведилол, как и другие препараты с β-блокирующим действием, может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия.

В случае развития брадикардии (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин) дозу карведилола следует уменьшить.

Общая анестезия.

β-блокаторы снижают риск возникновения аритмии во время проведения анестезии, но, кроме этого, может повыситься риск развития артериальной гипотензии, поэтому необходимо осторожно применять некоторые анестетики.

Нарушение функции печени.

Карведилол в очень редких случаях может вызвать ухудшение функции печени. При подозрении клинического ухудшения нужно проверить функцию печени. В случае печеночной недостаточности пациенту следует прекратить принимать Кориол®. Как правило, после прекращения лечения происходит нормализация функции печени.

Хроническое обструктивное заболевание легких.

β-блокаторы могут усиливать бронхиальную обструкцию; поэтому пациентам с хроническим заболеванием легких не рекомендуется применять эти препараты. В исключительных случаях Кориол® можно назначать пациентам со слабо выраженным заболеванием легких при неэффективности других препаратов; однако при этом необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Важно, чтобы эти пациенты принимали наименьшую эффективную дозу Кориола®. При появлении признаков обструкции дыхательных путей лечение Кориолом® нужно сразу прекратить.

Заболевания периферических сосудов и синдром Рейно.

Карведилол с осторожностью применять пациентам с заболеваниями периферических сосудов и синдромом Рейно, потому что β-блокаторы могут усиливать симптомы заболевания.

Псориаз.

Пациентам с псориазом в анамнезе, связанным с терапией бета-адреноблокаторами, следует назначать карведилол только после учета соотношения польза/риск.

Пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности в анамнезе и тем, кому необходима десенсибилизация, Карведилол назначают с осторожностью, поскольку β-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и серьезность анафилактических реакций. Также препарат с осторожностью применяют пациентам с псориазом, поскольку он может усилить кожные реакции.

Стенокардия Принцметала.

У больных стенокардией Принцметала неизбирательные β-адреноблокаторы могут вызвать боль в груди (α1-адреноблокирующий эффект карведилола может предотвратить это, но не имеет достаточного клинического опыта применения карведилола при стенокардии Принцметала).

Одновременное применение дебризоквина.

Пациенты с низким метаболизмом дебризоквина требуют осторожности в начале лечения.

Феохромоцитома.

У пациентов с феохромоцитомой следует применять альфа-блокатор перед применением любого бета-блокатора. Хотя карведилол имеет как альфа-, так и бета-блокирующую фармакологическую активность, опыта применения карведилола в этом состоянии нет. Поэтому следует быть осторожным при назначении карведилола пациентам, которые подозревают наличие феохромоцитомы.

Реакции гиперчувствительности.

Пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности в анамнезе и тем, кто проходит десенсибилизацию, необходимо с осторожностью назначать карведилол, поскольку β-блокаторы могут увеличивать реактивность при проведении тестов на аллергию, усиливать чувствительность к аллергенам и серьезность анафилактических реакций.

Тяжелые кожные побочные реакции.

Во время лечения карведилолом сообщалось об очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются тяжелые кожные побочные реакции, возможно прекращение применения карведилола, карведилол следует окончательно прекратить.

Контактные линзы: лиц, которые носят контактные линзы, следует предупредить о возможности уменьшения слезоотделения.

Безопасность и эффективность Кориола® у пациентов в возрасте до 18 лет не изучали, поэтому Кориол® не рекомендуется применять таким пациентам.

Важная информация о вспомогательных веществах препарата

В состав препарата входит сахароза и лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам со следующими нарушениями: непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, галактоземия, синдром нарушения абсорбции глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы.

Поскольку препарат содержит сахарозу, это следует учесть больным сахарным диабетом.

Беременность

Получено недостаточно клинических данных о влиянии карведилола в период беременности.

Кориол® противопоказан в период беременности.

β-блокаторы уменьшают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, нежелательные эффекты (особенно гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Существует повышенный риск сердечных и легочных осложнений у новорожденного в постнатальный период. Исследования на животных не показали доказательств тератогенности карведилола.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко крыс.

Выделение карведилола в женское молоко не установлено. Однако большинство β-адреноблокаторов, в частности липофильные соединения, будут проникать в грудное молоко человека, хотя в разной степени. Грудное вскармливание противопоказано.

Исследований по влиянию на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Из-за различных реакций, возникающих у отдельных пациентов (например, головокружение, усталость), их способность управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять задачи, требующие постоянного внимания, может быть нарушена. Это особенно важно в начале лечения или увеличения дозы, изменении лечения или при одновременном употреблении алкоголя.

Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости. Пациентам с сердечной недостаточностью Кориол® следует принимать во время приема пищи для замедления скорости абсорбции и снижения частоты появления ортостатической гипотензии.

Дозу следует подбирать индивидуально. Лечение следует начинать с низких доз, которые следует постепенно увеличивать до достижения оптимального клинического эффекта. После приема первой дозы и после каждого увеличения дозы рекомендуется измерять артериальное давление в положении стоя через 1 час после введения для исключения возможной гипотензии.

Лечение препаратом Кориол® следует прекращать постепенно путем снижения доз в течение

Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если лечение приостановить более чем на 1 неделю, то его следует возобновить с назначения самой низкой дозы.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Начальная доза препарата Кориол® составляет 12,5 мг утром, после завтрака, или 6,25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). После 2 дней лечения дозу можно увеличить до 25 мг утром или 12,5 мг 2 раза в сутки. Вновь дозу можно увеличить через 14 дней до 25 мг 2 раза в сутки.

Максимальная разовая доза препарата Кориол® при лечении артериальной гипертензии составляет 25 мг, максимальная суточная доза - не выше 50 мг.

Рекомендованная начальная доза препарата Кориол® для лечения гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг 2 раза в сутки.

Хроническая стабильная стенокардия

Начальная доза препарата Кориол® составляет 12,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), после приема пищи. Через 2 дня лечения дозу можно увеличить до 25 мг дважды в сутки.

Максимальная доза препарата Кориол® при лечении хронической стабильной стенокардии составляет 25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером).

Рекомендованная начальная доза препарата Кориол® для лечения хронической стенокардии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг 2 раза в сутки.

Хроническая стабильная сердечная недостаточность

Кориол® рекомендуется для лечения стабильной хронической сердечной недостаточности легкой, умеренной и тяжелой степени в качестве дополнительной терапии к таким стандартным препаратам как диуретики, ингибиторы АПФ или сердечные гликозиды. Его также можно назначать пациентам, которые не переносят ингибиторы АПФ. Пациентам можно назначать Кориол® только после сбалансирования доз диуретиков, ингибитора АПФ и сердечных гликозидов (если назначено).

Дозу следует подбирать индивидуально. За пациентом следует установить тщательное медицинское наблюдение в течение первых 2-3 часов после приема начальной дозы или после увеличения дозы, и проверять на переносимость препарата. Если частота сердечных сокращений пациента снижается до величины менее 55 ударов в минуту, дозу препарата Кориол® следует уменьшить. Если появляются симптомы гипотензии, то сначала следует решить вопрос об уменьшении дозы диуретика или ингибитора АПФ, а если эти меры являются недостаточными, то обычно нужно уменьшить дозу препарата Кориол®.

В начале лечения препаратом Кориол® или после увеличения дозы, может возникать переходное обострение сердечной недостаточности. В таком случае следует увеличить дозу диуретика. Иногда необходимо временно уменьшить дозу препарата Кориол® или даже прекратить прием. Как только клиническое состояние стабилизируется, можно возобновить лечение Кориолом® или увеличить дозу.

Начальная доза в первые две недели составляет по 3,125 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Дозу можно увеличивать с интервалом 2 недели до 6,25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), затем до 12,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) и до 25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) при условии, если пациент хорошо переносит предварительно назначенную дозу. Пациент должен принимать самую высокую поддерживающую дозу, которую он переносит. Максимальная суточная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с застойной сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени с массой тела менее 85 кг и 50 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела более 85 кг.

Перед каждым увеличением дозы состояние пациента нужно оценить относительно наличия симптомов ухудшения сердечной недостаточности или расширения сосудов.

Пациенты пожилого возраста

Никакой корректировки дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Кориол® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Учитывая фармакокинетические данные и результаты клинических исследований у пациентов с нарушениями функции почек (в частности с почечной недостаточностью) предполагают, что коррекция дозы нужна при умеренных и тяжелых нарушениях функции почек (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения Кориола® детям не установлены, поэтому применение препарата детям противопоказано.

Симптомы и проявления

В случае передозировки возможны выраженная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка синуса и остановка сердца. Также могут быть проблемы с дыханием, бронхоспазм, рвота, расстройства сознания и генерализованные судороги.

Лечение

Пациенты должны находиться под наблюдением по вышеупомянутым признакам и симптомам и лечиться в соответствии с лучшим суждением лечащих врачей и в соответствии со стандартной практикой для пациентов с передозировкой β-блокаторов (например, атропин, трансвенозная стимуляция, глюкагон, ингибитор фосфодиэстеразы, такой как амринон или милринон, β-симпатомиметики).

Промывание желудка или индуцированная рвота может быть полезным в течение первых нескольких часов после приема внутрь.

В случаях сильной передозировки с симптомами шока поддерживающее лечение, как описано, следует продолжать в течение достаточно длительного периода времени, то есть до стабилизации состояния пациента, поскольку можно ожидать длительного периода полувыведения и перераспределения карведилола из глубоких отделов.

Карведилол нельзя вывести с помощью диализа.

Риск большинства побочных реакций, связанных с карведилолом, является сходным для всех показаний. Исключения описаны ниже («Описание некоторых побочных реакций»).

Далее приведены нежелательные эффекты карведилола, которые были выявлены во время клинических испытаний, послерегистрационных исследований безопасности или на основе спонтанных сообщений.

Частота побочных реакций оценивается следующим образом:

очень часто (> 10 %), часто (>1 %, <10 %), нечасто (>0,1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <1 %), очень редко, включая отдельные случаи (0,01 %).

Инфекции и инвазии:

часто - бронхит, пневмония, инфекции верхнего отдела дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны иммунной системы:

очень редко - повышенная чувствительность (аллергическая реакция).

Со стороны центральной нервной системы:

часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость;

редко - депрессия, нарушение сна, парестезия, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - гипотензия, постуральная гипотензия, брадикардия, артериальная гипертензия, потеря сознания, особенно в начале лечения, стенокардия, повышенное сердцебиение, сердечная недостаточность, отеки;

редко - нарушение периферического кровотока (холодные конечности, болезнь периферических сосудов, перемежающаяся хромота и болезнь Рейно), ортостатические реакции, периферический отек, атриовентрикулярная блокада, ухудшение сердечной недостаточности, стенокардия.

Со стороны дыхательной системы:

часто - одышка, отек легких, бронхиальная астма;

редко - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы:

часто - тошнота, диарея, абдоминальная боль;

редко - сухость во рту, запор, рвота, периодонтит, мелена.

Со стороны кожи:

нечасто - сыпь; зуд; крапивница; реакции, напоминающие плоский лишай; повышенное потоотделение; появление псориатических бляшек или обострение псориаза; алопеция; аллергическая экзантема; дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны органов зрения:

редко - снижение слезоотделения, нарушение зрения, раздражение глаз.

Метаболические нарушения: увеличение массы тела, гиперволемия, задержка жидкости.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

редко - боль в конечностях, артралгия, судороги.

Со стороны мочеполовой системы:

редко - нарушение мочеиспускания, импотенция;

очень редко - нарушение функции почек у больных с диффузным нарушением периферических артерий, почечная недостаточность, гематурия, альбуминурия, недержание мочи у женщин.

Со стороны гепатобилиарной системы:

редко - дискинезия, реакции в виде острой печеночной недостаточности и нарушения печеночной функции у больных с генерализованным атеросклерозом.

Лабораторные показатели:

редко - повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови; тромбоцитопения, лейкопения, анемия, снижение уровня протромбина, нарушенный контроль глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже существующим сахарным диабетом; гиперхолестеринемия, глюкозурия, гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, повышение уровней щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины, гиперурикемия.

Другие побочные эффекты:

редко - гриппоподобные симптомы, повышение температуры, эректильная дисфункция;

очень редко - гипестезия, анафилактические реакции, возможны проявления латентного диабета, симптомы существующего диабета могут усилиться во время терапии, подавленное настроение, астения, боль.

Описание некоторых побочных реакций.

За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии, ни один из описанных выше побочных эффектов не является дозозависимым.

Головокружение, обморок, головная боль и астения, как правило, легкие и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью во время повышения титрования дозы карведилола может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

О сердечной недостаточности очень часто сообщалось как о побочной реакции у пациентов, получавших плацебо (14,5%) и карведилол (15,4%), и у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у больных хронической сердечной недостаточностью с пониженным артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузными сосудистыми заболеваниями и/или основной почечной недостаточностью  (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку эти события сообщаются из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и/или установить причинно-следственную связь с применением карведилола.

Как класс, блокаторы b-адренергических рецепторов могут вызвать проявление скрытого диабета, ухудшение манифестного диабета и угнетение противорегуляции глюкозы в крови.

Психические расстройства. Карведилол может вызывать галлюцинации.

Сердечные расстройства. Остановка синусового узла может возникнуть у предрасположенных пациентов (например, пациентов пожилого возраста или пациентов с брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона) (см. раздел «Особенности применения»).

Гипергидроз.

Нарушение функции почек и мочевыделения. Карведилол может вызвать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения приема препарата.

Также могут возникнуть такие побочные эффекты: дискинезия, гипестезия, аллергическая сыпь, появление или увеличение псориатических бляшек, псориатический процесс, гиперволемия, отклонение от нормы уровней креатинина, мочевины, снижение уровня протромбина, такие реакции, как острая печеночная недостаточность и нарушение функции печени у пациентов с генерализованным атеросклерозом.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.