Комбоглиза XR таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1000 мг блистер №28

действующие вещества: саксаглиптин, метформин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 2,5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг

или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 5 мг и 502,5 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 500 мг;

или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрия кармелоза, гипромеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (для 5 мг/500 мг);

красители для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай II белый, Опадрай II желтый, Опакод синий (для надписи);

красители для 5 мг/500 мг: Опадрай II белый, Опадрай II светло-коричневый, Опакод синий (для надписи);

красители для 5 мг/1000 мг: Опадрай II белый, Опадрай II розовый, Опакод синий (для надписи).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от бледно-желтого до светло-желтого цвета с надписями 2,5/1000 на одной стороне и 4222 на другой, нанесенными синими чернилами;

таблетки по 5 мг/500 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от светло-коричневого до коричневого цвета с надписями 5/500 на одной стороне и 4221 на другом, нанесенными синими чернилами;

таблетки по 5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; розового цвета с надписями 5/1000 на одной стороне и 4223 на другом, нанесенными синими чернилами.

Комбинированные пероральные гипогликемизирующие препараты. Метформин и саксаглиптин и саксаглиптин. Код АТХ А10ВD10.

Фармакодинамика.

Саксаглиптин

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина подавляет активность фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) на 24 часа. После пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи угнетение ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и GIP в 2-3 раза, снижение концентрации глюкагона и увеличение глюкозозависимой секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной концентрацией глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи.

Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме один раз в день вечером во время еды в течение 4 недель существенно снижало общую концентрацию глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 часа при сравнении с соответствующим показателем при применении плацебо плюс метформин замедленного высвобождения.

Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 часа после употребления пищи и показателя 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.

Электрофизиология сердца

Саксаглиптин

Прием саксаглиптина не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг (в 8 раз больше, чем максимальная рекомендуемая доза у человека).

Фармакокинетика.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR является биоэквивалентным сопутствующему приему соответствующих доз саксаглиптина (Онглиза) и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита 5-гидрокси саксаглиптина была сходной у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В случае повторного приема любой дозы один раз в сутки кумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени приема в течение 14 дней приема саксаглиптина один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг.

Метформина гидрохлорид

Медиана времени до достижения Cmax метформина замедленного высвобождения составляет 7 часов. Степень всасывания метформина при применении метформина замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей.

После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени.

Всасывание

Саксаглиптин

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема дозы 5 мг один раз в сутки равнялась 2 часа для саксаглиптина и 4 часа для его активного метаболита. Саксаглиптин можно принимать как с пищей, так и без нее.

Метформина гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина замедленного высвобождения медиана времени до достижения Cmax равна 7 часов и имеет диапазон от 4 до 8 часов.

Степень всасывания метформина (измеренный с помощью AUC) при применении метформина замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей. Влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров имеет одинаковый эффект на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.

Распределение

Саксаглиптин

Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками сыворотки крови in vitro является незначительным, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина.

Метформина гидрохлорид

Исследования распределения с применением метформина замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равна более 90 %. Метформин проникает в эритроциты и очень вероятно, что этот процесс усиливается со временем.

Метаболизм

Саксаглиптин

Метаболизм саксаглиптина опосредуется, главным образом, цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптина является также ингибитор ДПП-4, сила действия почти вдвое меньше такой силы саксаглиптина. Следовательно, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.

Метформина гидрохлорид

Исследования метаболизма с применением метформина замедленного высвобождения в форме таблеток не проводились.

Выведение

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью. После однократного перорального приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) саксаглиптина и его активного метаболита равнялся 2,5 и 3,1 часа соответственно.

Метформина гидрохлорид

Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения примерно 90% всасываемого препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет примерно 17,6 часа.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.

Саксаглиптин

Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции почек не рекомендована.

Метформина гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек (на основе измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендована.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактоацидоза, следует избегать назначения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Индекс массы тела

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе индекса массы тела.

Пол

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от пола.

Метформина гидрохлорид

В исследованиях с участием пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у женщин и мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе только возраста.

Метформина гидрохлорид

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначают пациентам старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина не подтвердил отсутствие снижения функции почек.

Пациенты детского возраста

Саксаглиптин

Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.

Метформина гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина в дозе 500 мг (в виде таблеток) с пищей среднее геометрическое значение Cmax и AUC метформина отличалось менее чем на 5 % у детей (12-16 лет) с диабетом 2 типа и здоровых взрослых (20-45 лет), подобранных по полу и массе тела. Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.

Расовая и этническая принадлежность

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначается для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.

Применение этого лекарственного средства не изучалось в комбинации с инсулином.

Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлориду. Наличие в анамнезе серьезной реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактическая реакция, ангионевротический отек или эксфолиативные заболевания кожи, к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с комой или без комы.

Диабетическая прекома.

При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.

Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:

дегидратация,

тяжелая инфекция,

шок.

Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как:

сердечная или легочная недостаточность,

недавно перенесенный инфаркт миокарда,

шок,

нарушение функции печени,

острая алкогольная интоксикация, алкоголизм,

период кормления грудью.

Необходимо временно прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам, которые проходят рентгенологические исследования, включающие в себя внутрисосудистую инъекцию йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата КОМБОГЛИЗА XR не проводилось, хотя подобные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптина и отдельно метформина.

Изучались взаимодействия лекарственных средств по эффективности сахароснижающей активности:

Одновременное применение саксаглиптина с метформином замедленного высвобождения больным сахарным диабетом 2 типа. Добавление саксаглиптина к метформину.

Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином замедленного высвобождения и глипизидом.

Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином и сульфонилмочевиной.

Комбинированная терапия саксаглиптином с комбинацией с инсулином (с немедленным высвобождением метформина или без него).

Саксаглиптин как комбинированная терапия с метформином и ингибитором SGLT2.

In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами

В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не подавляли CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 и не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Следовательно, нет оснований ожидать, что саксаглиптин будет влиять на метаболический клиренс лекарственных средств, которые принимаются одновременно и метаболизируются с участием этих ферментов. Саксаглиптин - субстрат Р-гликопротеина (P-gp), но не является значительным ингибитором или индуктором P-гликопротеина.

Оценивание взаимодействия с лекарственными средствами in vivo

Таблица 1

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на системную экспозицию саксаглиптина и его активного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина)

* Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозировкой.

† AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, которые принимались однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, которые принимались многократно.

‡ В результаты не включены данные одного пациента.

§ Рифампин не влиял на ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) плазмы в течение 24-часового интервала дозирования.

НВ - не определяли; QD - один раз в сутки; BID - дважды в сутки; LA - длительного действия.

Таблица 2

Влияние саксаглиптина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозировкой.

† AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, которые принимались однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, которые принимались многократно.

‡ В результаты включены данные всех пациентов.

НВ - не определяли; QD - один раз в сутки; BID - дважды в сутки; LA - длительного действия.

Таблица 3

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.

† AUC = AUC(INF)

‡ Отношение средних арифметических значений

Таблица 4

Влияние метформина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.

† AUC = AUC(INF), если не указано иное.

Отношение средних арифметических значений, p-значение различия - 0,05.

§ Сообщается AUC (0-24 ч).

¶ Отношение средних арифметических значений.

Мощные ингибиторы ферментов CYP3A4/5

Кетоконазол существенно повышал экспозицию саксаглиптина. Подобный значительный рост плазменных концентраций саксаглиптина ожидается в случае применения других мощных ингибиторов CYP3A4/5 (таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). В случае одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4/5 доза саксаглиптина не должна превышать 2,5 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровней бикарбоната сыворотки и индуцируют неанионный интервал, гипохлоремический метаболический ацидоз. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может повышать риск развития лактоацидоза.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, задействованной в выведении метформина почками (например транспортер органических катионов-2 [ТОК-2] / ингибиторы множественной экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], таких как ранолазин, вандетаніб, долутегравір и циметидин), могут приводить к росту системной экспозиции метформина и повышение риска развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного применения этих препаратов.

Алкоголь

Повышение риска лактоацидоза во время алкогольной интоксикации, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печени, связано с наличием метформина в составе препарата КОМБОГЛИЗА XR. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.

Применение йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить до или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять ранее чем через 48 часов после процедуры, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Стимуляторы секреции инсулина или инсулин

В исследованиях саксаглиптина при добавлении стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевина, чаще наблюдались гипогликемии по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Следовательно, при применении стимуляторов секреции инсулина (например сульфонилмочевины) или инсулина может потребоваться уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии.

Применение других лекарственных средств

Некоторые лекарственные средства могут обусловливать склонность к развитию гипергликемии и могут способствовать потере контроля за уровнем глюкозы в крови. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если такие лекарственные средства назначаются пациенту, который принимает препарат КОМБОГЛИЗА XR, необходимо пристально наблюдать относительно признаков потери контроля за гликемией. Если такие лекарственные средства отменяют пациенту, который принимает препарат КОМБОГЛИЗА XR, пациент нуждается в тщательном наблюдении относительно развития симптомов гипогликемии.

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Необходимо тщательное наблюдение за функцией почек в начале и в течение применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином.

Лактоацидоз

Лактоацидоз-это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы, или сепсисе. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек с увеличением риска развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка, жар, уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам.

В послерегистрационный период были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или повышенная сонливость; однако гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия наблюдались только в случае тяжелого ацидоза.

Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать принимать с осторожностью пациентам, которые лечатся метформином. Другие факторы риска развития лактоацидоза - чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз.

Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и ростом соотношения лактат/пируват, а также повышением уровней метформина в плазме крови обычно > 5 мкг/мл. Метформин уменьшает поглощение лактата печенью, в результате чего растут уровни лактата в крови, повышая риск развития лактоацидоза, особенно у пациентов групп риска.

При наличии подозрения на метформин-ассоциированный лактоацидоз следует немедленно принять общие поддерживающие меры в условиях больничного стационара, а также немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым лактоацидозом рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/минуту при условии удовлетворительной гемодинамики). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровление.

Пациентов и членов их семей необходимо предупредить о симптомах лактоацидоза и о необходимости прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и обратиться к врачу в случае появления этих симптомов.

Пациенты и/или опекуны должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови (< 7,35), повышение плазматической концентрации лактата выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного промежутка и соотношения лактат/пируват.

Ниже приведены рекомендации по снижению риска и лечения метформин-ассоциированного лактоацидоза для каждого из известных и возможных факторов риска.

Нарушение функции почек. В послерегистрационный период случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза наблюдались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформина и развития метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с ростом тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента (см. раздел «Фармакокинетика»).

Перед началом лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR определите расчетную скорость клубочковой фильтрации (рШКФ).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с рШКФ 30 мл/мин/1,73 м2.

Начинать применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с рШКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2 не рекомендуется.

У всех пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, рШКФ следует оценивать по меньшей мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек (например у пациентов пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще.

Для пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, чьи показатели рШКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м2, необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата КОМБОГЛИЗА XR с некоторыми другими лекарственными средствами может обусловить повышение риска метформин-ассоциированного лактоацидоза; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, вызывают значительные изменения кровообращения, влияют на кислотно-щелочное равновесие или усиливают накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следовательно, такие пациенты нуждаются в более частом мониторинге.

Возраст более 65 лет. Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушения функции печени, почек или сердца являются более вероятными, чем у пациентов младшего возраста. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще.

Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодированных контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению почечной функции и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Препарат КОМБОГЛИЗА XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодированного контрастного средства пациентам с рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2, заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодсодержащий контрастное средство вводить интраартериально. Прием препарата начинается снова только после повторной оценки функции почек через 48 часов после процедуры визуализации и подтверждения того, что функция почек стабильна.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Воздержание от употребления пищи и жидкостей во время хирургического вмешательства или других процедур может обусловить повышение риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости.

Гипоксические состояния. В послерегистрационный период было несколько случаев метформин-ассоциированного лактоацидоза на фоне острой застойной сердечной недостаточности (сопровождавшейся, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровней лактата в крови. Поэтому следует избегать применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Острый панкреатит

За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, в частности стойкой, сильной боли в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптина в послерегистрационный период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит. После начала лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR следует наблюдать за состоянием пациента относительно признаков и симптомов панкреатита.

Сердечная недостаточность

В исследовании SAVOR частота госпитализации из-за сердечной недостаточности у пациентов, которые применяли саксаглиптин, была выше, чем у тех, кто получал плацебо, хотя причинно-следственная связь установлена не была. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения.

Следует обязательно взвесить риски и пользу от лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. Во время терапии нужно обеспечить наблюдение за состоянием пациента относительно признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, требуется обследование и лечение согласно современным стандартам; следует рассмотреть возможность отмены препарата КОМБОГЛИЗА XR.

Концентрации витамина В12

Примерно у 7% пациентов в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации витамина В12, которая ранее соответствовала норме, до субнормальных уровней без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, по причине влияния на всасывание витамина В12 из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В12. Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, рекомендуется ежегодно делать общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить (см. раздел «Побочные реакции»).

Некоторые люди (те, кто потребляет недостаточно витамина В12 или кальция, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, более склонны к развитию субнормальных уровней витамина В12. Для таких пациентов может быть полезным регулярное определение уровней витамина В12 в сыворотке с 2- или 3-летним интервалом.

Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Если у пациента с ранее хорошо контролируемым на фоне приема препарата КОМБОГЛИЗА XR сахарным диабетом 2 типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевания с клиническими проявлениями (особенно неопределенного или недостаточно определенного характера), следует немедленно провести обследование по выявлению признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Обследование должно состоять из определения уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформина в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR и начать другие соответствующие корректирующие мероприятия.

Гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина

Саксаглиптин

В случае применения саксаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (лекарствами, способными вызывать гипогликемию) частота случаев подтвержденной гипогликемии была повышенной по сравнению с таковой при приеме плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому в случае применения стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом КОМБОГЛІЗА XR может возникнуть потребность в уменьшении дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метформина гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемическому воздействию являются пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты, те, кто плохо питается, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и пациентов, которые применяют бета-адренергические блокаторы, гипогликемию может быть сложно распознать.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной. Описаны послерегистрационные сообщения о высыпаниях на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Высыпания указаны также как побочная реакция (ПР) саксаглиптина. Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или высыпания.

Реакции гиперчувствительности

В послерегистрационный период сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших саксаглиптин. Этими реакциями были анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативный дерматит. Развитие таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приема препарата. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с ангионевротическим отеком на фоне применения других ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), поскольку неизвестно, являются ли такие пациенты склонными к развитию ангионевротического отека на фоне применения препарата КОМБОГЛІЗА XR.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время до появления симптомов после начала терапии колебалось от одного дня до нескольких лет. После отмены этих препаратов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 следует считать возможной причиной сильной боли в суставах и при необходимости прекратить применение лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы

Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки саксаглиптина. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптина для таких пациентов не установлены.

Буллезный пемфигоид

В послерегистрационный период сообщалось о случаях буллезного пемфигоида, обусловивших потребность в госпитализации, на фоне применения ингибитора ДПП-4. В случаях, о которых сообщается, пациенты выздоровели после применения местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП-4. При наличии подозрения на буллезный пемфигоид лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить и направить пациента к дерматологу для диагностики и лечения.

Макрососудистые последствия

Клинические исследования, которые бы предоставили убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении препарата КОМБОГЛИЗА XR, не проводились.

Применение пациентам пожилого возраста

КОМБОГЛИЗА XR

У пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек. Оценивание функции почек у пациентов пожилого возраста следует выполнять чаще (см. раздел «Фармакокинетика»).

Саксаглиптин

Клинических различий по реакции на препарат между пожилыми и младшими пациентами выявлено не было, но нельзя исключить большую чувствительность у некоторых пациентов старшего возраста.

Метформина гидрохлорид

Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы установить, реагируют ли они на лечение иначе, чем молодые пациенты, хотя другие сообщения о клиническом опыте применения препарата свидетельствуют об отсутствии различий по ответу на лечение между пожилыми и молодыми пациентами. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. В большинстве случаев выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно осуществлять с осторожностью, начиная с нижнего уровня диапазона дозирования, учитывая высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии, а также высокий риск развития лактоацидоза. Оценивать функцию почек у пациентов пожилого возраста следует чаще (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Саксаглиптин

Частота нежелательных явлений, в том числе серьезных нежелательных явлений, и отмены исследуемого препарата была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо. Общая частота сообщений о гипогликемии составляла 20% у пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, и 22% у пациентов, принимавших плацебо. У четырех пациентов группы саксаглиптина (4,7%) и у трех пациентов группы плацебо (3,5%) было зарегистрировано по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями.

Метформина гидрохлорид

Оценивайте функцию почек пациента, прежде чем начать лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR и периодически в дальнейшем.

Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина и развития лактоацидоза повышается при нарушении функции почек. Если у пациента, принимающего препарат КОМБОГЛИЗА XR, наблюдается дальнейшее уменьшение показателя рШКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м2, следует оценить преимущества и риски продолжения лечения и уменьшить дозу саксаглиптина до 2,5 мг один раз в сутки. Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек и пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м2 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Применение метформина пациентам с нарушением функции печени ассоциировалось с рядом случаев лактоацидоза. Препарат КОМБОГЛИЗА XR не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени.

Адекватных данных по применению препарата беременными женщинами нет.

Препарат не следует применять во время беременности.

В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Не было проведено никаких исследований относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникающей вследствие применения препарата КОМБОГЛИЗА XR в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать гипогликемию (такими как инсулин, сульфонилмочевина).

Рекомендуемая дозировка

Дозировка препарата КОМБОГЛИЗА XR назначают индивидуально, в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости. Как правило, препарат КОМБОГЛИЗА XR следует применять один раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина.

Доступны следующие формы выпуска:

• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/500 мг,
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/1000 мг,
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с потребностью в 5 мг саксаглиптина, которые на данный момент не принимают метформин, составляет 5 мг саксаглиптина/500 мг метформина замедленного высвобождения один раз в сутки с постепенным повышением дозы и не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптина 5 мг и метформина замедленного высвобождения 2 000 мг.

У пациентов, принимающих метформин, дозировка препарата КОМБОГЛИЗА XR должна обеспечивать прием метформина в той же дозе, которую уже принимает пациент, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе.

После перехода с метформина с немедленным высвобождением на метформин замедленного высвобождения необходимы тщательный контроль гликемии и соответствующая корректировка дозировки.

Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина в комбинации с метформином замедленного высвобождения могут принимать препарат КОМБОГЛИЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина, которые ранее не принимали метформин или которым нужна доза метформина более 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов.

Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны внедряться осторожно, с обеспечением постоянного надзора за уровнем гликемии.

Как правило, таблетки КОМБОГЛИЗА XR следует глотать целиком; их нельзя ломать, нельзя разрезать и нельзя разжевывать. Иногда неактивные ингредиенты препарата КОМБОГЛИЗА XR выводятся с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может напоминать на вид оригинальную таблетку.

Коррекция дозировки в случае одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4/5

Максимальная рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 2,5 мг один раз в сутки в условиях одновременного применения мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (например кетоконазола, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина). В таких случаях следует ограничить дозу препарата КОМБОГЛИЗА XR дозировкой 2,5 мг/1000 мг один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Поскольку метформин и саксаглиптин выделяются почками, это лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения ассоциированного с метформином лактоацидоза, особенно у пациентов пожилого возраста.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам детского возраста не установлены.

Саксаглиптин

В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптина здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений.

В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение 4 часов).

Метформина гидрохлорид

Наблюдались случаи передозировки метформина гидрохлорида, включая прием доз, которые превышали 50 г. Примерно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлоридом установлено не было. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформина могут приводить к лактоацидозу. Примерно в 32% случаев передозировки метформином сообщалось о лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз требует оказания неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Метформин выводится с помощью диализа с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях. Следовательно, гемодиализ может быть полезным для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

Описаны следующие серьезные побочные реакции:

панкреатит (см. раздел «Особенности применения»);

сердечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»);

гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Особенности применения»);

реакции гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»);

тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»);

буллезный пемфигоид (см. раздел «особенности применения»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, которые в значительной степени различаются, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя непосредственно сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не соответствовать той, что будет наблюдаться на практике.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях эффективности

Метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения диарея и тошнота/рвота наблюдались у 5% пациентов, принимавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6% и 2,6% для диареи и 6,5% и 1,5% для тошноты/рвоты). Диарея обусловила необходимость отмены исследуемого препарата только у 0,6% пациентов, принимавших метформин замедленного высвобождения.

Саксаглиптин

Данные, представленные в таблице 5, получены по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе которых саксаглиптин принимали 882 пациента, средняя продолжительность лечения саксаглиптином составляла 21 неделю. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 1,4% имели возраст от 75 лет, 48,4% были мужского пола. 67,5% исследуемых составляли пациенты европеоидной расы, 4,6% - пациенты негроидной расы (в т.ч. афроамериканцы), 17,4% - пациенты монголоидной расы, а 10,5% и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На исходном уровне участники исследования страдали сахарным диабетом в среднем в течение 5,2 года и имели средний показатель HbA1c 8,2%. Исходный рассчитанный показатель функции почек соответствовал нормальной или легкой степени нарушения (рШКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) у 91% пациентов.

В таблице 5 показано частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, которые ассоциировались с применением саксаглиптина. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее чем у 5% пациентов, принимавших саксаглиптин.

Таблица 5

Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях,* наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

* Среди 5 плацебо-контролируемых исследований два были исследованиями монотерапии, одно - исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из следующих препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид. В таблице 5 показаны данные за 24-недельный период независимо от лекарственных средств, которые применялись в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы крови.

У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной нежелательной реакцией, которая наблюдалась с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

В исследовании дополнительной терапии с TZD (тиазолидиндион) частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо (8,1% и 4,3% соответственно). Частота периферических отеков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг составляла 3,1%. Ни у одного из пациентов периферические отеки не обусловили потребность в отмене исследуемого препарата. Частота периферических отеков в группах саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6% и 2% по сравнению с 3% в условиях монотерапии, 2,1% и 2,1% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к метформину и 2,4% и 1,2% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к глибуриду.

Частота переломов составляла 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (анализ объединенных данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плаце бо. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой. Рост со временем частоты переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не наблюдалось. Причинно-следственная связь переломов с применением препарата установлен не был; нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань не было доказано в доклинических исследованиях.

Данные о взаимосвязи идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с саксаглиптином отсутствуют.

Исследуемое лечение было отменено вследствие побочных реакций в 2,2%, 3,3% и 1,8% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (которые наблюдались по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, или по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг), ассоциированными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5% по сравнению с 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% по сравнению с 0,3%), повышение уровня креатинина крови (0,3% и 0% по сравнению с 0%) и повышение уровня креатинфосфокиназы крови (0,1% и 0,2% по сравнению с 0%).

Побочные реакции на фоне одновременного применения инсулина

В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, в том числе серьезных побочных реакций и отмены исследуемого лечения из-за побочных явлений, была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо.

Побочные реакции, ассоциированные с саксаглиптином, который принимался одновременно с метформином с немедленным высвобождением, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые ранее не получали лечения

В таблице 6 показаны побочные реакции, наблюдавшиеся (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) у ≥5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором ранее не леченные пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин.

Таблица 6

Одновременный прием саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением пациентами, которые ранее не получали лечения: побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином с немедленным высвобождением (и чаще, чем у пациентов, принимавших только метформин с немедленным высвобождением)

* Прием метформина с немедленным высвобождением начинали с дозы 500 мг в сутки и постепенно увеличивали дозу до 2000 мг в сутки.

В случае применения комбинации саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением или в виде дополнения саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением, или в виде одновременного приема, у пациентов, ранее не получавших лечение, диарея была единственным побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта, что наблюдалось с частотой ≥5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании добавления саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением частота диареи составляла 9,9%, 5,8% и 11,2% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. При одновременном приеме саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота диареи составляла 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 7,3% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

Гипогликемия

В клинических исследованиях саксаглиптина частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основе всех сообщений о случаях гипогликемии. Одновременное определение уровня глюкозы не требовалось или у некоторых пациентов, уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, все ли из этих сообщений отражают истинную гипогликемию.

Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в условиях монотерапии составляла 4% и 5,6% по сравнению с 4,1% соответственно. В исследовании добавления к метформину с немедленным высвобождением частота сообщений о гипогликемии составляла 7,8% при применении саксаглиптина 2,5 мг, 5,8% при применении саксаглиптина 5 мг и 5% при приеме плацебо. В условиях одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 4% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг с глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформина, частота сообщений о гипогликемии составляла 3% (19 явлений у 13 пациентов) при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3% (750 явлений у 156 пациентов) при применении глипизида. Подтвержденная гипогликемия с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы во взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших саксаглиптин, и наблюдалась у 35 пациентов, принимавших глипизид (8,1%) (p<0,0001).

В исследовании саксаглиптина как дополнение к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы во взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) была выше при применении саксаглиптина 5 мг (5,3%), чем при приеме плацебо (3,3%). У пациентов, принимавших инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями составляла 4,8% при применении саксаглиптина по сравнению с 1,9% при приеме плацебо.

В исследовании саксаглиптина как дополнение к комбинации метформина с сульфонилмочевиной общая частота сообщений о гипогликемии составляла 10,1% при применении саксаглиптина 5 мг и 6,3% при приеме плацебо. Подтвержденная гипогликемия наблюдалась у 1,6% пациентов, принимавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции гиперчувствительности

Саксаглиптин

Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отек лица, наблюдались у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Ни одно из этих явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин, не обусловило потребность в госпитализации и не расценивалось как угрожающее жизни. Один пациент в группе саксаглиптина, включенный в анализ объединенных данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом из-за генерализованной крапивницы и отека лица.

Нарушение функции почек

В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, в том числе изменения лабораторных показателей (то есть удвоение показателей уровня креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и уровень креатинина сыворотки >6 мг/дл), наблюдались у 5,8% (у 483 из 8280) пациентов, принимавших саксаглиптин, и в 5,1% (у 422 из 8212) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек (2,1% по сравнению с 1,9%), острая почечная недостаточность (1,4% по сравнению с 1,2%) и почечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,9%) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. В течение периода от исходного уровня до окончания лечения наблюдалось среднее снижение рШКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, принимавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, принимавших плацебо. Снижение рШКФ от > 50 мл/мин/1,73 м2 (что соответствует норме или легкой степени нарушения функции почек) до ≤ 50 мл/мин/1,73 м2 (что соответствует умеренному или тяжелому нарушению функции почек) наблюдалось у большего количества пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптина (у 421 из 5227, 8,1%), по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (у 344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с нежелательными реакциями со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и с увеличением возраста независимо от назначенного лечения.

Инфекции

Саксаглиптин

Спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, ассоциированного с применением саксаглиптина, не было; причинно-следственная связь не установлена.

Спонтанных сообщений о случаях оппортунистических инфекций, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было.

Основные жизненные показатели

Саксаглиптин

Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, принимавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформином, не наблюдалось.

Лабораторные анализы

Абсолютное количество лимфоцитов

Саксаглиптин

Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой.

Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов относительно плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительная инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями (например вирус иммунодефицита человека) неизвестно.

Концентрации витамина В12

Метформина гидрохлорид

Метформин может вызывать снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата в послерегистрационный период

В послерегистрационный период были идентифицированы дополнительные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределенной численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

О реакции повышенной чувствительности сообщалось как о нечастых побочных реакциях.

Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекции мочевых путей, гастроэнтерит, синусит, назофарингит (только при начальном комбинационном лечении).

О панкреатите сообщалось как о нечастой побочной реакции.

Сообщалось о таких нарушениях желудочно-кишечного тракта с соответствующей частотой: тошнота - часто, рвота - часто, панкреатит - нечасто, запор - неизвестно.

Саксаглиптин

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»)

Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»)

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»)

Буллезный пемфигоид (см. раздел «Особенности применения»)

Метформина гидрохлорид

Холестатическое, печеночно-клеточное и смешанное печеночно-клеточное поражение печени.

О лактоацидозе сообщалось как об очень редкой побочной реакции.

О расстройствах функции печени, гепатит сообщалось как об очень редких побочных реакциях.

О желудочно-кишечные расстройства (желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита) сообщалось как об очень частых побочных реакциях.

О дефиците витамина В12 сообщалось как об очень редкой побочной реакции (длительное лечение метформином связано со снижением всасывания витамина В12, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина В12 (например к мегалобластной анемии)).

36 месяцев.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.