Клопидогрел-Тева таблетки покрытые оболочкой 75 мг №90

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата 97,86 мг, что эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерол дибегенат, тальк;

оболочка: Opadry II 85G34669 розовый (спирт поливиниловый, тальк, макрогол 3350, лецитин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «И» с одной стороны.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакодинамика.

Механизм действия Клопидогрель относится к пролекарствам, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрель метаболизируется ферментами CYP450 с образованием активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и последующую опосредованную АДФ активацию комплекса гликопротеина GPIIb/IIIa, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания влияние оказывается на тромбоциты на всю продолжительность их существования (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, чем АДФ, также подавляется путем блокады амплификации активации тромбоцитов путем высвобождения АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с участием ферментов CYP450, среди которых есть полиморфные или ингибируемые другими препаратами, не у всех пациентов может быть достигнуто адекватное угнетение агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения лекарственного средства в повторных суточных дозах 75 мг выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между третьим и седьмым днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Известно, что клопидогрель существенно снижает частоту новых ишемических явлений (общая конечная точка для инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода от сосудистого заболевания) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК); эффективность клопидогреля не зависит от применения комбинированной терапии (например, гепарина, антагонистов GPIIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, фибринолитиков, гиполипидемических средств, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ), дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки), а также от возраста и пола.

Фармакокинетика.

После перорального приема разовой и многократных разовых и многократных доз 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 минут после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50 % по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм.Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени.  In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому привлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная клопидогреля - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP - CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Cmax активного метаболита в два раза выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг, чем данный показатель после 4 дней приема 75 мг поддерживающей дозы. 
Cmax достигается примерно в течение 30 до 60 минут после приема.

Через 120 часов после перорального приема меченого 14C-клопидогреля у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % - с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика.CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются ответственными за большинство аллелей, ослабляющих функцию, у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженному метаболизму, присутствуют  у 2  % пациентов европеоидной расы, 4  % пациентов негроидной расы и 14  % пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

Согласно данным относительно применения клопидогреля в дозе 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг/сут, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг/сут в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния) у пациентов  с различными типами метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрым, интенсивным, промежуточным и пониженным) не выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63-71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкМ АДФ) составлял 24  % (24 часа) и 37 % (день 5), по сравнению с ПАО 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), что были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, которые получали дозы 300  мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам доступных данных надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатам, приведенным выше, есть дополнительные данные, что концентрация активного метаболита в крови уменьшалась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшалось, при этом разница в показателях ПАО составляла 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Есть данные, что при применении клопидогреля у лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов были значительно выше, чем у лиц с интенсивным метаболизмом. По другим данным, частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась в зависимости от особенностей метаболизма.

Поэтому можно сделать вывод, что ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не исследовали у нижеуказанных особых категорий пациентов.

После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность.распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные по безопасности.Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на крысах и обезьянах-бабуинах, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг/сут клопидогреля у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия лекарственного средства.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностированы заболевания периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

у пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например в случае пептической язвы или внутричерепного кровоизлияния).

Взаимодействие с усиленной противовирусной терапией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Снижение влияния активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов было продемонстрировано у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом. Несмотря на то, что клиническая значимость этих результатов является неопределенной, существуют спонтанные сообщения о 
ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших усиленную АРТ и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические явления во время нагрузочного лечения клопидогрелем. При одновременном применении с ритонавиром экспозиция клопидогреля и среднее ингибирование тромбоцитов могут снижаться. Поэтому не следует одновременно применять клопидогрель с усиленной АРТ.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение Клопидогрел-Тева с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МНС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих лекарственных средств требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, есть опыт совместного применения клопидогреля и АСК до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По имеющимся данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался в корректировке дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепаринов оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда: частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина в сочетании с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВС до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВС. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВС, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном применении с клопидогрелем.

Одновременное применение других лекарственных средств. Поскольку клопидогрель превращается в активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

К умеренным или мощным ингибиторам CYP2C19 относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол, эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем (как при одновременном приеме, так и при 12-часовом интервале между приемами этих двух препаратов) снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.

Данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий являются противоречивыми. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя угнетения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Комбинация с другими лекарственными средствами Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизмененной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования CAPRIE показали, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C9, можно безопасно назначать с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводили. Однако известно, что у пациентов, которые одновременно с клопидогрелем применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, не отмечалось клинически значимого побочного действия.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами  АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, или СИОЗС и других лекарственных средств, которые могут повышать риск кровотечения (например, пентоксифиллин). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в частности скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может остановиться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Сообщали о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного изолированного удлинения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос диагностирования приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля необходимо прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

У пациентов с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или ишемическим инсультом и имеющих высокий риск повторных ишемических событий, применение комбинации ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогреля показало повышение частоты развития сильных кровотечений. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью, кроме клинических ситуаций, где данная комбинация доказала свою пользу.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые позволяют выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение лекарственных средств, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика»,  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестные реакциимижтиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек, ангионевротический отек и др; ангионевротический отек, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов с развитием аллергических и/или гематологических реакций в анамнезе при применении одного из тиенопиридинов повышается риск развития подобных или других реакций при применении других тиенопиридинов. Рекомендуется пристальное наблюдение за пациентом с известной аллергией на тиенопиридины.

Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Опыт применения лекарственного средства пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества Клопидогрел-Тева содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Клопидогрел-Тева содержит лецитин (соевое масло). Поэтому пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое данное лекарственное средство не следует применять.

Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Поскольку нет клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, нежелательно назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что он экскретируется в молоко, поэтому во время лечения препаратом Клопидогрел-Тева кормление грудью следует прекратить.

Исследования на животных не выявили отрицательного влияния клопидогреля на фертильность.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста. Клопидогрел-Тева принимать перорально по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Лечение клопидогрелем пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов старше 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг/сут) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел  «Особенности применения»).

Дети

Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности лекарственного средства для этой возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активностиклопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Краткая характеристика профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля исследована у более чем 44000 пациентов, принявших участие в клинических исследованиях, включая более 12000 пациентов, у которых курс лечения длился от 1 года. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг/сут в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола или расы пациентов.

Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже.

Самой распространенной побочной реакцией, о которой сообщали в клинических и постмаркетинговых исследованиях, было кровотечение, чаще всего она возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогреля и АСК в течение 7 дней после проведения аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составляла 9,6 % в группе клопидогрель с АСК и 6,3 % в группе плацебо с АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель и АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АСК. Частота возникновения большого кровотечения была сходной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, отличавшихся по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения крупных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах.

В рамках исследования ACTIVE-A частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель и АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель и АСК, 3,5 % в группе плацебо и АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель и АСК по сравнению с группой плацебо и АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель и АСК и 0,7 % в группе плацебо и АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно).

При применении клопидогреля наблюдались побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований или были спонтанно зарегистрированы. Частоты побочных рекации классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным). В рамках каждого системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их проявлений.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия. Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению. Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы. Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции. Частота неизвестна: перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»), аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, в частности у пациентов с HLA DRA4 подтипом (чаще у японцев).

Со стороны психики. Очень редко:галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы. Нечасто: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение. Очень редко: изменение вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны органов зрения. Нечасто: кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и лабиринта. Редко: вертиго.

Со стороны сердца. Частота неизвестна:синдром Kounis («вазоспастическая аллергическая стенокардия» или «аллергический инфаркт миокарда») как следствие реакции гиперчувствительности к клопидогрелю.

Со стороны сосудистой системы. Часто: гематома. Очень редко: тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Часто: носовое кровотечение. Очень редко: кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия. Нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм. Редко: ретроперитонеальные кровотечения. Очень редко: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения/ кровоизлияние (с летальным исходом), панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: подкожное кровоизлияние/образование синяков. Нечасто: высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура). Очень редко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса -  Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай,медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы. Очень редко: скелетно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: гематурия. Очень редко: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общее состояние.Часто:кровотечения в месте инъекции. Очень редко: лихорадка.

Репродуктивная система, нарушения со стороны молочных желез. Редко: гинекомастия.

Исследования. Нечасто: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Актавис ЛТД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ВLB015, ВLB 016 Булебел Индастриал дом, г. Зейтун ZTN 3000, Мальта.