Инструкция Климонорм таблетки покрытые оболочкой №21

действующие вещества: эстрадиола валерат, левоноргестрел;

1 таблетка, покрытая оболочкой желтого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата;

1 таблетка, покрытая оболочкой коричневого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата и 0,15 мг левоноргестрела;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат, крахмал картофельный, желатин, магния стеарат, тальк, сахароза (сахароза), глюкозы раствор, макрогол 35000, повидон К 25, магния карбонат легкий, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид бурый (Е 172), воск карнаубский.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: блестящие желтые округлые таблетки, покрытые оболочкой; блестящие коричневые округлые таблетки, покрытые оболочкой.

Гормоны половых желез. Комбинированные препараты, содержащие эстрогены и гестагены.

Код АТХ G03 F B09.

Фармакодинамика.

Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиола валерат, расщепляется в организме до 17β-эстрадиола. 17β-эстрадиол является идентичным по своим химическим и биологическим свойствам эндогенному эстрадиолу. Он замещает гормоны, которые продуцируются в недостаточном количестве в организме женщины в период менопаузы и минимизирует симптомы, характерные для указанного периода.

Благодаря циклической комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела ингибируется митогенное действие эстрогена в эндометрии. Таким образом, снижается риск развития гиперплазии и рака эндометрия, что вызывается монотерапией эстрогенами у женщин.

Данные клинических исследований

Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Уменьшение выраженности климактерических расстройств определяли в течение первых недель лечения. Кровотечения отмены возникали в 84,4% циклов в течение первого года лечения. Средняя продолжительность кровотечения составляла 5 дней.

Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 12,9% женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 7,9% женщин на 10-12-м месяцах лечения.

Аменорею (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдали в 6,4% циклов в течение первого года лечения.

Фармакокинетика.

Эстрадиола валерат

Всасывание. После перорального приема эстрадиола валерат полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приема 4 мг эстрадиола валерата, что соответствует 2 желтым таблеткам первой фазы применения препарата Климонорм, максимальный уровень эстрадиола достигается через 8-12 часов. После перорального приема 8 мг эстрадиола валерата максимальный уровень эстрадиола составляет 40-52 пг/мл. Период полувыведения из плазмы крови в среднем составляет около 1 часа. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Перорально принятый эстрадиол во время первого прохождения через печень метаболизируется на 90 %, главным образом до эстрона, эстрона сульфата и эстриола, а также до свободных или метилированных катехолестрогенов. Процесс метаболизма в основном происходит в печени, но также имеет место и в других тканях.

Выведение. Выведение эстрадиола и его метаболитов (эстрон и эстриол) происходит с мочой в течение 48 часов в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотой, а также в малом количестве - эстрадиол в неизменном виде. Часть выводится с калом.

Левоноргестрел

Всасывание. После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приема 0,3 мг левоноргестрела, что соответствует 2 коричневым таблеткам второй фазы применения препарата Климонорм, максимальный уровень левоноргестрела в плазме крови составляет около 6 нг/мл и достигается через 1-2 часа после приема. Период полувыведения составляет 2 часа в фазе распределения и 10-24 часов в фазе элиминации. В плазме крови 93-95% левоноргестрела связывается с альбумином и более специфично - с глобулином, связывающим половые стероиды (ГЗСС).

Метаболизм. Эффект первого прохождения не обнаружен.

Выведение. Плазменный клиренс составляет 106 мл/ч/кг. Левоноргестрел выводится в виде восстановленных и/или гидроксилированных метаболитов, главным образом конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотами. Выведение из организма происходит в равных частях с мочой и калом. Небольшое количество левоноргестрела проникает в грудное молоко.

Климонорм предназначен для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, страдающих от симптомов эстрогенодефицита вследствие менопаузы.

Существует ограниченный опыт лечения женщин в возрасте от 65 лет.

- Рак молочной железы в настоящее время или в прошлом, или подозрение на него.

- Злокачественные опухоли, являющиеся эстрогенозависимыми (например, рак эндометрия), или подозрение на них.

- Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

- Невылеченная гиперплазия эндометрия.

- Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

- Имеющиеся или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические нарушения (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

- Известная тромбофилия (например, дефицит протеина C, S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).

- Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза.

- Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом.

- Острые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации лабораторных показателей функционального состояния печени.

- Тяжелые заболевания печени.

- Известная гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

- Порфирия.

- Тяжелая гипертриглицеридемия.

- Беременность или подозреваемая беременность.

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приеме препаратов-индукторов метаболизирующих ферментов, в частности ферментов цитохром-Р450-зависимой системы. К ним относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон) и препараты для лечения инфекционных заболеваний (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), гризеофульвин, мепробамат, фенилбутазон и его соли.

Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 недель, но затем может стать устойчивой и продолжаться по крайней мере 4 недели после прекращения медикаментозной терапии.

Хотя ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы, однако при одновременном применении со стероидными гормонами они проявляют энзиминдуцирующие свойства.

Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и гестагенов.

Усиленный метаболизм эстрогенов и гестагенов может приводить к снижению клинической эффективности указанных гормонов и изменения характера маточного кровотечения.

Уровни действующих веществ препарата Климонорм в плазме крови могут повышаться вследствие сопутствующего приема препаратов (например, кетоконазола), ингибирующих метаболизирующие ферменты. Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

При одновременном применении циклоспорина могут повышаться уровни циклоспорина, креатинина и трансаминаз в крови вследствие снижения печеночного клиренса циклоспорина.

Эстрогены могут приводить к усилению эффективности лекарственных средств, содержащих кортикоиды.

При сопутствующей заместительной терапии тиреоидными гормонами может увеличиться потребность в левотироксине.

Вследствие изменения кишечной флоры из-за одновременного приема активированного угля и/или антибиотиков, например, ампициллина или тетрациклинов, может наблюдаться снижение уровня действующих веществ, ввиду этого, эффективность препарата Климонорм может снижаться и наблюдаться увеличение количества межменструальных кровотечений.

Вследствие влияния эстрогена на толерантность к глюкозе (снижение) и реакцию на инсулин может измениться дозировка пероральных противодиабетических средств или инсулина или потребность в них.

Эстрогены могут влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как, показатели функции щитовидной железы (см. раздел «Особенности применения») или толерантность к глюкозе.

Применение половых стероидов может влиять на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, гормон, связывающий глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели метаболизма карбогидратов, показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения в целом остаются в пределах нормальных лабораторных показателей.

ЗГТ следует начинать только для лечения тех симптомов, характерных для периода постменопаузы, которые серьезно влияют на качество жизни. В любом случае следует по меньшей мере ежегодно проводить тщательный анализ соотношения польза/риск. ЗГТ следует продолжать только в том случае, когда польза от применения превышает существующие риски.

Существуют лишь ограниченные данные по оценке рисков ЗГТ при преждевременной менопаузе. Поскольку абсолютный риск возникновения возможных побочных реакций у женщин младшего возраста ниже, соотношение польза/риск у женщин младшего возраста может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинские исследования / контрольные исследования

До начала или возобновления применения ЗГТ следует тщательно собрать полный персональный и семейный анамнез пациентки. Объективное обследование (включая гинекологический осмотр и обследование молочных желез) должно проводиться с учетом вышеуказанных данных, а также противопоказаний и предостережений по применению этого препарата. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные контрольные исследования, частота и характер которых должны зависеть от индивидуальных особенностей каждой женщины.

Женщинам следует объяснить, о каких изменениях в области молочных желез они должны сообщать врачу (см. «Рак молочных желез» ниже). Исследования, включая такие методы визуализации, как маммография, следует проводить в соответствии с нормативами современной медицинской практики по профилактическим мероприятиям и в соответствии с клиническими потребностями каждой женщины.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстргенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Состояния, которые требуют наблюдения

Пациентка нуждается в регулярном контроле, если в анамнезе или сейчас у нее наблюдаются одно из указанных ниже состояний или заболеваний. Также женщина нуждается в регулярном контроле, если в течение беременности или предыдущего гормонального лечения/ЗГТ с применением препарата Климонорм она определяла возникновение/ухудшение приведенных ниже состояний или заболеваний:

- лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

- факторы риска возникновения тромбоэмболических нарушений (см. ниже);

- факторы риска развития эстрогенозависимых опухолей, например, рака молочной железы, у родственников первой степени;

- артериальная гипертензия;

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;

- желчекаменная болезнь;

- мигрень или (сильная) головная боль;

- системная красная волчанка;

- гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

- эпилепсия;

- астма;

- отосклероз;

- фибрознокистозная мастопатия;

- синдром Дабина-Джонсона или Ротора;

- рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникшие во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;

- тяжелое ожирение;

- малая хорея;

- наследственный ангионевротический отек;

- серповидноклеточная анемия.

Ситуации, требующие немедленного прекращения лечения

Лечение необходимо немедленно прекратить в случае возникновения любого противопоказания или указанных ниже состояний:

- желтуха или нарушение функции печени;

- значительное повышение артериального давления;

- появление мигренеподобной головной боли;

- беременность;

- рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникшие во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;

- мигрень или частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;

- симптомы тромбоза или подозрение на них;

- нарушение четкости зрения и другие подобные расстройства.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции») наблюдается рост в 2-12 раз риска развития рака эндометрия у женщин при монотерапии эстрогенами по сравнению с женщинами, которые не применяют ЗГТ. После завершения лечения этот риск может оставаться высоким в течение не менее 10 лет. Дополнительный циклический прием гестагена в течение не менее 12 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла, или непрерывное комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном у женщин с неудаленной маткой компенсирует дополнительный риск, который возникает вследствие проведения монотерапии эстрогеном.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения или кровянистые выделения. В случае, если прорывные кровотечения или кровомазання появляются после определенного времени проведения терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует определить причину их возникновения, что может включать биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размере под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Если в течение лечения наблюдается развитие эндометриоза, рекомендуется прекратить терапию.

Рак молочной железы

Существующие данные указывают на повышенный риск возникновения рака молочной железы, который зависит от длительности применения у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагенов. Возможно, это также касается и ЗГТ с применением монопрепаратов эстрогенов.

Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива здоровья женщин» (WHI) и эпидемиологического исследования указывают на рост риска развития рака молочной железы у женщин, которые в рамках ЗГТ применяли комбинации эстрогенов и гестагенов. Повышенный риск становится очевидным примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия с применением эстрогенов

Результаты исследования WHI не показали повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии с применением эстрогенов. Результаты наблюдений указывают в большинстве случаев на незначительно повышенный риск развития рака молочной железы при проведении монотерапии с применением эстрогенов, который был значительно ниже, чем риск у женщин, которые применяли комбинацию эстрогенов и гестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, однако через несколько (не позднее, чем через 5) лет после завершения лечения возвращается к исходному уровню, соответствующему возрасту.

ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстрогеном/гестагеном, повышает плотность тканей молочной железы, что может негативно влиять на радиологическое диагностирование рака молочной железы во время проведения маммографического исследования.

Рак яичников

Рак яичников возникает гораздо реже, чем рак молочной железы. При длительной (не менее 5 -10 лет) монотерапии эстрогенами у женщин в рамках ЗГТ несколько повышался риск развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают на то, что соответствующий риск в случае длительного применения комбинированной ЗГТ является аналогичным или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

ЗГТ связывается с незначительным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)). В течение первого года ЗГТ возникновение ВТЭ является более вероятным, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известной тромбофилией имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ может повышать этот риск, а потому противопоказана у таких пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях был определен рост риска в 2 - 3 раза у женщин, которые проходили курс ЗГТ по сравнению с женщинами, которые его не проходили. По оценкам у 1000 женщин, не получающих терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период возникает около 3 случаев ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Согласно такой оценке у 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, будет возникать от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель = 9) в возрастной категории от 60 до 69 лет.

К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, значительный избыток массы тела (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается противоречивым.

Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать для женщин, у которых имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения польза/риск.

Риск развития ВТЭ может временно повышаться вследствие длительной иммобилизации, тяжелой травмы или обширного хирургического вмешательства. Для пациентов, применяющих ЗГТ, как и для всех пациентов после оперативных вмешательств, необходимо проводить профилактические мероприятия по предотвращению развития ВТЭ. В зависимости от причины и продолжительности иммобилизации следует рассмотреть временное прекращение применения ЗГТ.

ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.

У женщин без ВТЭ в анамнезе, но родственники первой степени которых в молодом возрасте болели ВТЭ, следует рассмотреть вопрос о проведении скринингового исследования тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность (идентифицируется лишь часть нарушений, которые могут привести к повышенной предрасположенности к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известно о случаях тромбоза у родственников или установленное нарушение является серьезным (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или C, или имеет место комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ является противопоказанным.

Женщины, получающие лечение антикоагулянтами, требуют тщательного анализа соотношения пользы и риска применения ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ, применение препарата следует отменить. Пациенткам необходимо указать на то, что они должны немедленно обратиться к врачу, если заметили возможные симптомы развития тромбоэмболии (особенно болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в области грудной клетки, одышку).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировали, что комбинированная ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов или монотерапия эстрогенами защищают женщин от инфаркта миокарда независимо от наличия или отсутствия у них ИБС.

Результаты двух крупных клинических исследований (исследования WHI и НЕRS (Исследование сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)) указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года их применения, при этом не было выявлено преимуществ для общего состояния здоровья женщин. Существует мало данных контролируемых рандомизированных исследований для других лекарственных средств, используемых для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевания сердечно-сосудистой системы или летальность.

Комбинированная терапия с применением эстрогенов/гестагенов

Относительный риск развития ИБС при проведении комбинированной терапии с применением эстрогенов/гестагенов является несколько повышенным. Поскольку исходный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество случаев, дополнительно возникающих, связанных с ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов, у здоровых женщин до менопаузального периода очень незначительно. Однако их количество возрастает с повышением возраста.

Монотерапия с применением эстрогенов

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не указывают на повышение риска развития ИБС у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии эстрогенами.

Инсульт

Комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов и монотерапия эстрогенами связаны с повышением риска возникновения инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и промежутка времени, прошедшего с начала менопаузы. Поскольку основной риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск возникновения инсульта у женщин в случае проведения ЗГТ возрастает с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WНІ) был выявлен рост риска острых нарушений мозгового кровообращения (как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме.

По оценкам у 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период в 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Среди 1000 женщин, которые в течение 5 лет будут принимать комбинацию конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения будет следующим: в возрастной категории от 50 до 59 лет будет возникать от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет - от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4).

Другие состояния

Лечение препаратом не имеет контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.

Применение эстрогенов может приводить к задержке жидкости. Несмотря на это, пациентки с функциональным нарушением сердечной или почечной деятельности должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо пристально следить за состоянием пациенток с терминальной почечной недостаточностью, поскольку ожидается, что в этих случаях повышаются уровни циркулирующих действующих веществ препарата Климонорм.

В редких случаях могут возникать хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме, или с хлоазмой в анамнезе следует свести к минимуму пребывание на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового облучения.

Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в желчевыделительной системе. У некоторых женщин выявляется склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в течение периода приема эстрогенов.

В редких случаях после применения гормональных веществ, таких как те, что входят в состав препаратов для ЗГТ, наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему жизни кровотечению в брюшной полости.

Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительном повышении артериального давления у женщин, которые проходили ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дабина-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ. Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не требуется. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

Пациенткам с пролактиномой необходимо тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое определение уровня пролактина).

Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе требуют особого наблюдения во время монотерапии эстрогенами или ЗГТ с применением комбинации эстроген/прогестоген, поскольку при монотерапии эстрогенами при наличии этого состояния были зарегистрированы отдельные случаи значительного роста уровня триглицеридов в плазме крови, что приводит к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень глобулина, связывающего тироксин, что приводит к росту циркулирующего общего тиреоидного гормона, который определяется с помощью йода, связанного с белками, уровнем Т4 (хроматографическое разделение или радиоиммунологическое исследование) или уровнем T3 (радиоиммунологическое исследование). Поглощение T3 смолой снижается, что отражает повышение тироксин-связывающего глобулина (ТСГ). Концентрации свободных Т4 и Т3 остаются без изменений. Могут повышаться уровни других протеинов в сыворотке крови, например, глобулина, связывающего кортикоиды (ГЗК), глобулина, связывающего половые стероиды (ГЗСС), в результате чего возрастают концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов оставляют без изменений. Могут расти уровни других протеинов в плазме крови (ангиотензиноген/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Отсутствуют данные по улучшению когнитивной функции. Однако некоторые данные указывают на повышение риска возможного развития деменции у женщин, которые начинают непрерывную комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Другие вспомогательные вещества

Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактазы или недостаточностью сахарозы-изомальтазы противопоказан прием препарата Климонорм.

Климонорм не следует назначать в период беременности или кормления грудью. Если беременность наступила во время лечения препаратом Климонорм, лечение необходимо немедленно прекратить.

Клинические данные, основанные на ограниченном количестве случаев беременности, не указывают на негативное действие левоноргестрела на плод.

Результаты большинства эпидемиологических исследований на данный момент не указывают на тератогенное или фетотоксическое действие комбинаций эстрогена/гестагена при их случайном приеме в период беременности.

Влияние на возможность управлять автомобилем и работать с механизмами не выявлено.

Климонорм - препарат для ЗГТ, который следует принимать циклически.

В течение первых 9 дней ежедневно принимать по 1 таблетке желтого цвета, после того в течение 12 дней ежедневно принимать по 1 таблетке коричневого цвета.

После того, как в течение 3 недель будут приняты все таблетки, наступает семидневный перерыв без приема таблеток. В этот период следует ожидать появления очередного менструальноподобного кровотечения.

После семидневного перерыва начинать прием таблеток из следующей упаковки независимо от того, закончилось или еще продолжается менструальноподобное кровотечение.

Как начинать применение препарата Климонорм

Если препараты для ЗГТ не применяли в предыдущий период

Прием препарата можно начинать в любой день.

Переход с другого препарата для ЗГТ

При переходе с комбинированного препарата для непрерывной заместительной гормональной терапии женщины могут начинать лечение после завершения цикла предыдущей терапии. Если женщины переходят с циклической заместительной гормональной терапии, начинать принимать препарат Климонорм следует после перерыва в приеме таблеток.

Как в начале, так и для продолжения лечения симптомов постменопаузального периода следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск в приеме таблетки

В случае пропуска приема таблетки ее следует принять в течение следующих 12 часов.

В противном случае следует продолжить прием таблеток в определенное время следующего дня, не принимая забытую таблетку. При пропусках в применении таблеток возрастает вероятность наступления внезапных кровотечений или кровомазания.

Способ и продолжительность применения

Рекомендуется принимать препарат Климонорм в одно и то же время каждый день, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Во избежание расстройств желудочно-кишечного тракта рекомендуется принимать таблетки вечером.

Продолжительность курса лечения определяет врач.

Дети.

Не применять этой категории пациентов.

Симптомы передозировки. Тошнота, рвота, ощущение напряженности молочных желез и вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Терапевтические меры при передозировке. При необходимости лечение должно быть симптоматическим.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 - < 1/10), нечасто (³ 1/1000 - < 1/100), редкие (³ 1/10000 - < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В клинических исследования с участием 588 женщин и данных постмаркетиногового наблюдения, включающих 10115 женщин, сообщали о следующих побочных эффектах, которые, возможно, являются связанными с применением препарата.

* Единственное зарегистрированное нежелательное явление, для которого причинная связь с применением лекарственного средства, возможно, попадает в категорию «нечасто» по крайней мере на основании малого размера выборки клинических исследований (n=588).

** Венозная тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, малого таза и тромбоэмболия легочной артерии) чаще развивается у женщин, получающих ЗГТ, чем у тех, которые ее не получают.

Более подробная информация изложена в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Рак молочной железы

У женщин, получающих комбинированную терапию с применением эстрогена и гестагена более 5 лет, риск возникновения рака молочной железы был повышен в 2 раза.

У пациенток, получающих монотерапию с применением эстрогена, степень повышения риска несколько ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированные препараты эстрогена и гестагена.

Степень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и крупнейшего эпидемиологического исследования «Исследование миллиона женщин» (MWS) представлены ниже.

MWS - оценен дополнительный риск развития рака молочной железы после 5-летней ЗГТ

Исследование WHI в США - дополнительный риск развития рака молочной железы после 5-летней ЗГТ

Рак эндометрия

Женщины в период постменопаузы с неудаленной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с неудаленной маткой, которые не получают ЗГТ.

Женщинам с неудаленной маткой не рекомендуется проведение монотерапии с применением эстрогенов, поскольку это повышает риск возникновения рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозами, которые были назначены, повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление гестагена к монотерапии с применением эстрогена в течение по крайней мере 12 дней в цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия (относительный риск 1,0 (95% ДИ 0,8 - 1,2)).

Рак яичников

Длительное применение монопрепаратов эстрогена и комбинированных препаратов эстрогена и гестагена для ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском возникновения рака яичников. По результатам исследования MWS 5-летняя ЗГТ обусловливала 1 дополнительный случай на 2500 женщин, получавших терапию.

Рак печени

После применения стероидных гормонов в единичных случаях наблюдали доброкачественные новообразования в печени, реже - злокачественные, которые иногда вызывали внутрибрюшные кровотечения, которые представляли угрозу жизни. Следует рассматривать возможность наличия новообразований печени при проведении дифференциальной диагностики в случае наличия сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, повышается при ЗГТ в 1,3-3 раза. Развитие ВТЭ является наиболее вероятным в течение 1-го года ЗГТ, чем в последующие годы (см. Раздел «Особенности применения»). Ниже представлены соответствующие результаты исследований

WHI.

Исследование WHI - дополнительный риск развития ВТЭ после 5-летней ЗГТ

Ишемическая болезнь сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-гестагеновую ЗГТ в возрасте более 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Инсульт

Монотерапия эстрогенами и комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов связаны с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не возрастает на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет расти с возрастом (см. Раздел «Особенности применения»).

Объединенные данные исследований WHI - дополнительный риск возникновения ишемического инсульта* после 5-летней ЗГТ

Нижеуказанные нежелательные реакции были также зарегистрированы в связи с терапией комбинациями эстрогена / прогестагена:

- заболевания желчного пузыря;

- расстройства со стороны кожи или подкожной клетчатки: хлоазма, узелковая эритема, мультиформная эритема, сосудистая пурпура;

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Также наблюдали такие побочные реакции как: непереносимость контактных линз, сыпь, крапивница, дисменорея, увеличение молочных желез, мышечные судороги, гирсутизм, выделения из молочных желез, экзема, изменение характера вагинальных выделений, боль в нижних конечностях, изменения толерантности к глюкозе, увеличение размеров лейомиом матки, эстрогензависимая доброкачественная/злокачественная неоплазия, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, хорея, желчекаменная болезнь, увеличение размера миомы матки, порфирия, задержка воды или солей, вагинальные выделения, диарея, повышение аппетита, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки, эктропион, носовые кровотечения, цистит-подобные симптомы, боль в спине, инфекции верхних отделов половых путей.

5 лет.

Не применять препарат после окончания срока годности.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 (21х1) таблетке, покрытых оболочкой в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

По рецепту.

Алвоген Мальта Оперейшнс (РОУ) Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мальта Лайф Сайенс Парк, Билдинг 1 Левел 4, Сир Теми Заммит Билдинг, Сан Гванн SGH 3000, Мальта.

Заявитель

Алвоген ИПКо С.ар.л.

Местонахождение заявителя

5, Руэ Хайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург