Инструкция Климонорм комби-упаковка 1+1 таблетки под пленочной оболочкой №21

действующие вещества : эстрадиола валерат, левоноргестрел;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой желтого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата;

другие составляющие : лактоза, моногидрат; крахмал картофельный; желатин; магния стеарат; тальк; вода очищенная;

пленочная оболочка, содержащая Опадрай®II 57U220031 Желтый: гипромелоза;

полидекстроза; титана диоксид (Е 171); тальк; мальтодекстрин; триглицериды средней цепи; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид черный (Е 172);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата и 0,15 мг левоноргестрела;

другие составляющие : лактоза, моногидрат; крахмал картофельный; желатин; магния стеарат; тальк; вода очищенная;

пленочная оболочка, содержащая Опадрай®II 57U265010 Коричневый: гипромелоза; полидекстроза; титана диоксид (Е 171); тальк; мальтодекстрин; триглицериды средней цепи; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид черный (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета; таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета.

Гормоны половых желез. Комбинированные препараты, содержащие эстрогены и гестагены. Код ATX G03F B09.

Фармакодинамика.

Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиол валерат, расщепляется в организме до 17β-эстрадиола. 17β-эстрадиол является идентичным по своим химическим и биологическим свойствам эндогенному эстрадиолу. Он замещает гормоны, продуцируемые в недостаточном количестве в организме женщины в период менопаузы и минимизирует симптомы, характерные для указанного периода.

Благодаря циклической комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела ингибируется митогенное действие эстрогена в эндометрии. Таким образом, снижается риск развития гиперплазии и рака эндометрия, что приводит к монотерапии эстрогенами у женщин.

Данные клинических исследований

Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Уменьшение выраженности климактерических расстройств определяли в течение первых недель лечения. Кровотечения отмены возникали у 84,4% циклов в течение первого года лечения. Средняя продолжительность кровотечения составила 5 дней.

Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 12,9% женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 7,9% женщин в 10-12 месяцах лечения.

Аменорею (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдали в 6,4% циклов в течение первого года лечения.

Фармакокинетика.

Эстрадиола валерат

Всасывание. После перорального приема эстрадиола валерат полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Деление. После перорального приема 4 мг эстрадиола валерата, который соответствует 2 желтым таблеткам первой фазы применения Климонорма, максимальный уровень эстрадиола достигается через 8–12 часов. После перорального приема 8 мг эстрадиола валерата максимальный уровень эстрадиола составляет 40-52 пг/мл. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем около 1 часа. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Перорально принятый эстрадиол во время первого прохождения через печень метаболизируется на 90%, главным образом к эстрону, сульфату эстрона и эстриолу, а также к свободным или метилированным катехолестрогенам. Процесс метаболизма в основном происходит в печени, но также имеет место и в других тканях.

Вывод. Выведение эстрадиола и его метаболитов (эстрон и эстриол) происходит с мочой в течение 48 часов в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотой, а также в малом количестве – эстрадиол в неизменном виде. Часть выводится с калом.

Левоноргестрел

Всасывание. После приема внутрь левоноргестрел быстро и полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Деление. После перорального приема 0,3 мг левоноргестрела, что соответствует 2 коричневым таблеткам второй фазы применения препарата Климонорм, максимальный уровень левоноргестрела в плазме крови составляет около 6 нг/мл и достигается через 1–2 ч после приема. Период полувыведения составляет 2 часа в фазе распределения и 10-24 часа в фазе элиминации. В плазме крови 93-95% левоноргестрела связывается с альбумином и более специфически с глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС).

Метаболизм. Эффект первого прохождения не обнаружен.

Вывод. Плазменный клиренс составляет 106 мл/ч/кг. Левоноргестрел выводится в виде восстановленных и/или гидроксилированных метаболитов, главным образом конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотами. Выведение из организма происходит в равных частях с мочой и калом. Небольшое количество левоноргестрела проникает в грудное молоко.

Климонорм предназначен для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, страдающих симптомами эстрогенодефицита вследствие менопаузы.

Существует ограниченный опыт лечения женщин от 65 лет.

• Диагностированный, подозреваемый или имеющийся в анамнезе рак молочной железы, который может быть гормоночувствительным.
• Злокачественные опухоли, являющиеся эстрогенозависимыми (например, рак эндометрия), или подозрение на них.
• Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.
• Неизлеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
• Имеющиеся или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические нарушения (например, стенокардия, инфаркт миокарда).
• Тромбофилия (например, дефицит протеина C, S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).
• Высок риск развития венозного или артериального тромбоза.
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) сейчас или в прошлом.
• Острые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе – к нормализации лабораторных показателей функционального состояния печени.
• Тяжелые заболевания печени.
• Гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства.
• Порфирия.
• Тяжелая гипертриглицеридемия.
• Беременность или подозреваемая беременность.

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при сопутствующем приеме препаратов-индукторов метаболизирующих ферментов, в частности, ферментов цитохром-Р450-зависимой системы. К ним относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон) и препараты для лечения инфекционных заболеваний (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз, его пробеабутон, эфебубутазон, эфизебульвин).

Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 недель, но затем может оказаться устойчивой и продолжаться по крайней мере 4 недели после прекращения медикаментозной терапии.

Хотя ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы, однако при одновременном применении со стероидными гормонами они обладают энзиминдуцирующими свойствами.

Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и гестагенов.

Усиленный метаболизм эстрогенов и гестагенов может приводить к снижению клинической эффективности указанных гормонов и изменению характера маточного кровотечения.

Уровни действующих веществ Климонорма в плазме крови могут повышаться вследствие сопутствующего приема препаратов (например, кетоконазола), ингибирующих метаболизирующие ферменты. Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

При одновременном применении циклоспорина могут повышаться уровни циклоспорина, креатинина и трансаминаз крови вследствие снижения печеночного клиренса циклоспорина.

Эстрогены могут приводить к усилению эффективности лекарственных средств, содержащих кортикоиды.

При сопутствующей заместительной терапии тиреоидными гормонами может увеличиться потребность в левотироксине.

Вследствие изменения кишечной флоры через одновременный прием активированного угля и/или антибиотиков, например ампициллина или тетрациклинов, может наблюдаться снижение уровня действующих веществ, ввиду этого эффективность препарата Климонорм может снижаться и наблюдаться увеличение количества межменструальных кровотечений.

Вследствие влияния эстрогена на толерантность к глюкозе (снижению) и реакцию на инсулин может измениться дозировка пероральных противодиабетических средств или инсулина или потребность в них.

Эстрогены могут влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как показатели функции щитовидной железы (см. раздел «Особенности применения») или толерантность к глюкозе.

Применение половых стероидов может влиять на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, гормон, связывающий глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели метаболизма карбогидратов, показатели коабрино. Изменения остаются в пределах нормальных лабораторных показателей.

ЗГТ следует начинать только для лечения тех симптомов, характерных для периода постменопаузы, серьезно влияющих на качество жизни. В любом случае следует не менее ежегодно проводить тщательный анализ соотношения польза/риск. ЗГТ следует продолжать только в том случае, когда польза от применения превосходит существующие риски.

Есть только ограниченные данные по оценке рисков ЗГТ при преждевременной менопаузе. Поскольку абсолютный риск возникновения возможных побочных реакций у женщин младшего возраста, соотношение польза/риск у женщин младшего возраста может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинские исследования/контрольные исследования

Перед началом или восстановлением применения ЗГТ следует тщательно собрать полный персональный и семейный анамнез пациентки. Объективное обследование (включая гинекологический осмотр и обследование молочных желез) должно проводиться с учетом вышеуказанных данных, а также противопоказаний и оговорок по применению этого лекарственного средства. При лечении рекомендуется проводить регулярные контрольные исследования, частота и характер которых должны зависеть от индивидуальных особенностей каждой женщины.

Женщинам следует объяснить, о каких изменениях в области молочных желез они должны сообщать врачу (см. Рак молочных желез ниже). Исследования, включая такие методы визуализации, как маммография, следует проводить в соответствии с нормативами современной медицинской практики по профилактическим мерам и клиническими потребностями каждой женщины.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Состояния, требующие надзора

Пациентка нуждается в регулярном контроле, если в анамнезе или ныне у нее наблюдаются одно из указанных ниже состояний или заболеваний. Также женщина нуждается в регулярном контроле, если в течение беременности или предварительного гормонального лечения/ЗГТ с применением препарата Климонорм она определяла возникновение/ухудшение следующих состояний или заболеваний:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• факторы риска возникновения тромбоэмболических нарушений (см. ниже);
• факторы риска развития эстрогенозависимых опухолей, например рака молочной железы, у родственников первой степени;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• синдром Дабина-Джонсона или Ротора;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предварительном применении стероидных половых гормонов;
• тяжелое ожирение;
• мало хорея;
• наследственный ангионевротический отек;
• серповидноклеточная анемия.

Ситуации, требующие немедленного прекращения лечения

Лечение необходимо немедленно прекратить в случае возникновения любого противопоказания или следующих состояний:

• желтуха или нарушение функции печени;
• значительное повышение АД;
• появление мигреневидной головной боли;
• беременность;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предварительном применении стероидных половых гормонов;
• мигрень или частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые или другие симптомы, которые могут являться продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;
• симптомы тромбоза или подозрение на них;
• нарушение четкости зрения и другие подобные расстройства.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции») наблюдается рост в 2-12 раз риска развития рака эндометрия у женщин при монотерапии эстрогенами по сравнению с женщинами, не применяющими ЗГТ. После лечения этот риск может оставаться высоким в течение не менее 10 лет. Дополнительный циклический прием гестагена в течение по меньшей мере 12 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла или непрерывное комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном у женщин с неудаленной маткой компенсирует дополнительный риск, возникающий вследствие проведения монотерапии эстрогеном.

В первые месяцы лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения или кровомазание. В случае, если прорывные кровотечения или кровомазание появляются после определенного времени проведения терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует определить причину их возникновения, что может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественных опухолей эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Если в течение лечения наблюдается развитие эндометриоза, то рекомендуется прекратить терапию.

Рак молочной железы

Существующие данные указывают на повышенный риск возникновения рака молочной железы, который зависит от длительности применения у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагенов. Возможно, это также относится и к ЗГТ с применением монопрепаратов эстрогенов. Левоноргестрел/этинилестрадиол противопоказано применять женщинам, которые болеют или болели в прошлом раком молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормонально чувствительным (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования не выявили последовательной связи между применением комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) и риском рака молочной железы. Исследования не показывают связи между текущим или прошлым применением КПК и риском рака молочной железы. Однако в некоторых исследованиях выявлено небольшое увеличение риска рака молочной железы среди принимающих или недавно принимавших (менее 6 месяцев с момента последнего применения) КПК (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена

Результаты рандомизированного плацебоконтролированного исследования (WHI) и метаанализа проспективных эпидемиологических исследований показывают существование повышенного риска рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированный эстроген-гестагенный препарат для ЗГТ, и этот риск становится очевидным приблизительно через 3 (1–4) годы (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия с применением эстрогенов

Исследование WHI не выявило увеличения риска рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, которым применяли только эстрогенные препараты для ЗГТ. Наблюдательные исследования преимущественно сообщают о небольшом увеличении риска рака молочной железы у женщин, принимавших только эстрогенные препараты для ЗГТ, но этот риск ниже, чем при применении комбинации эстрогена и гестагена (см. раздел «Побочные реакции»).

Согласно результатам большого метаанализа, после прекращения лечения риск постепенно уменьшается, а время возврата к исходному уровню зависит от длительности предварительного применения ЗГТ. Если ЗГТ длилось более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 и более лет.

ЗГТ, особенно с применением комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, увеличивает плотность тканей на маммографических изображениях, что может осложнять радиологическое обнаружение рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает гораздо реже, чем рак молочной железы. При длительной (не менее 5–10 лет) монотерапии эстрогенами у женщин в рамках ЗГТ несколько повышался риск развития рака яичников (см. «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают на то, что соответствующий риск в случае длительного применения комбинированной ЗГТ аналогичен или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

ЗГТ связывается с незначительным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)]. В течение первого года ЗГТ возникновение ВТЭ вероятнее, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известной тромбофилией имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ повышает этот риск, а потому противопоказана для таких пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях был определен рост риска в 2-3 раза у женщин, проходивших курс ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые его не проходили. По оценкам, на 1000 женщин, не получающих терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период возникает около 3 случаев ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Соответственно, у 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, будет возникать от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель = 9) в возрастной категории от 60.

К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, значительный избыток массы тела (ИМТ > 30 кг/м 2 ), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается неопределенным.

Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать, если у женщин имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при отрицательной оценке соотношения польза/риск.

Риск развития ВТЭ может временно повышаться в результате длительной иммобилизации, тяжелой травмы или большого хирургического вмешательства. Для пациентов, применяющих ЗГТ, как и для всех пациентов после оперативных вмешательств, необходимо проводить профилактические мероприятия по предотвращению развития ВТЭ. В зависимости от причины и продолжительности иммобилизации следует рассмотреть временное прекращение применения ЗГТ.

ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.

У женщин без ВТЭ в анамнезе, но родственники первой степени которых в молодом возрасте болели ВТЭ, следует рассмотреть вопрос о проведении скринингового исследования тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность (идентифицируется лишь часть нарушений, которые могут привести к повышенной склонности к тромбофилии). Если установлена повышенная предрасположенность к образованию тромбов, известно о случаях тромбоза у родственников или установленное нарушение серьезно (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или C, или имеет место комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ противопоказано.

Женщины, получающие лечение антикоагулянтами, нуждаются в тщательном анализе соотношения пользы и риска применения ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ, применение препарата следует отменить. Пациенткам необходимо указать на то, что они должны немедленно обратиться к врачу, если заметили возможные симптомы развития тромбоэмболии (особенно болезненный отек нижних конечностей, внезапную боль в области грудной клетки, одышку).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировали, что комбинированная ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов или монотерапия эстрогенами защищают женщин от инфаркта миокарда независимо от наличия или отсутствия у них ИБС.

Результаты двух крупных клинических исследований [исследования WHI и НЕRS (Исследования сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)] указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года их применения, при этом не было выявлено преимуществ для общего состояния здоровья женщин. Данных контролируемых рандомизированных исследований других лекарственных средств, которые используют для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевание сердечно-сосудистой системы или летальность, недостаточно.

Комбинированная терапия с применением эстрогенов/гестагенов

Относительный риск развития ИБС при проведении комбинированной терапии с применением эстрогенов/гестагенов несколько повышен. Поскольку исходный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество случаев дополнительно возникающих, связанных с ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов, у здоровых женщин до менопаузного периода очень незначительно. Однако их количество растет с ростом возраста.

Монотерапия с применением эстрогенов

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не указывают на повышение риска развития ИБС у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии эстрогенами.

Инсульт

Комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов и монотерапия эстрогенами связаны с повышением риска инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и промежутка времени, прошедшего с начала менопаузы. Поскольку основной риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск возникновения инсульта у женщин при проведении ЗГТ возрастает с возрастом (см. раздел Побочные реакции).

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WНИ) был выявлен рост риска острых нарушений мозгового кровообращения (как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывной.

По оценкам 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период в 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Среди 1000 женщин, которые в течение 5 лет будут принимать комбинацию конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения будет следующим: в возрастной категории от 50 до 59 лет будет возникать от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1) (в возрастной категории от 9 до 6 показатель =4).

Другие состояния

Лечение препаратом не оказывает контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.

Применение эстрогенов может приводить к задержке жидкости. Ввиду этого пациентки с функциональным нарушением сердечной или почечной деятельности должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо внимательно следить за состоянием пациенток с терминальной почечной недостаточностью, поскольку ожидается, что в этих случаях повышаются уровни циркулирующих действующих веществ препарата Климонорм.

В редких случаях могут возникать хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме или с хлоазмой в анамнезе следует свести к минимуму пребывание на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового облучения.

Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в желчевыделительной системе. У некоторых женщин выявляется склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в течение периода приема эстрогенов.

В редких случаях после применения гормональных веществ, таких как входящие в состав препаратов для ЗГТ, наблюдались доброкачественные и, реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему жизни кровотечению в брюшной полости.

Не была установлена связь между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительном повышении АД у женщин, которые проходили ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо пациенткам с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дабина-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. При ухудшении показателей функции печени следует прекратить ЗГТ. Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не требуется. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

Пациенткам с пролактиномой необходимо тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое определение уровня пролактина).

Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе требуют особого наблюдения во время монотерапии эстрогенами или ЗГТ с применением комбинации эстроген/прогестоген, поскольку при монотерапии эстрогенами при наличии этого состояния были зарегистрированы частные случаи значительного роста уровня триглицеридов в плазме крови, что приводит к развитию.

Эстрогены повышают уровень глобулина, связывающего тироксин, что приводит к росту циркулирующего общего тиреоидного гормона, определяемого с помощью йода, связанного с белками, уровнем Т4 (хроматографическое разделение или радиоиммунологическое исследование) или уровнем T3 (радиоиммунологическое исследование). Поглощение T3 смолой снижается, что отражает повышение тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Концентрации свободных Т4 и ТС остаются по-прежнему. Могут повышаться уровни других протеинов в сыворотке крови, например глобулина, связывающего кортикоиды (ГОК), глобулина, связывающего половые стероиды (ГЗСС), в результате чего возрастают концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов оставляют без изменений. Могут расти уровни других протеинов в плазме крови (ангиотензиноген/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Отсутствуют данные по улучшению когнитивной функции. Однако некоторые данные указывают на повышение риска возможного развития деменции у женщин, начинающих непрерывную комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека.

Другие вспомогательные вещества

Пациенткам с жидкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактазы или недостаточностью сахарозы-изомальтазы противопоказан прием препарата Климонорм.

Климонорм не следует назначать в период беременности или кормления грудью. Если беременность наступила во время лечения Климонормом, лечение необходимо немедленно прекратить.

Клинические данные, основанные на ограниченном количестве случаев беременности, не указывают на отрицательное действие левоноргестрела на плод.

Результаты большинства эпидемиологических исследований на данный момент не указывают на тератогенное или фетотоксическое действие комбинаций эстрогена/гестагена при их случайном приеме в период беременности.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не выявлено.

Климонорм – препарат для ЗГТ, который следует принимать циклически.

В первые 9 дней ежедневно принимать по 1 таблетке желтого цвета, затем в течение 12 дней ежедневно принимать по 1 таблетке коричневого цвета.

После того как в течение 3 недель будут приняты все таблетки, наступает семидневный перерыв без приема таблеток. В этот период следует ожидать появления очередного менструальноподобного кровотечения.

После семидневного перерыва начинать прием таблеток из следующей упаковки независимо от того, закончилось или продолжается менструальноподобное кровотечение.

Как начать применение препарата Климонорм

Если препараты для ЗГТ не применяли в предыдущий период

Прием препарата можно начинать в любой день.

Переход из другого препарата для ЗГТ

При переходе из комбинированного препарата для непрерывной заместительной гормональной терапии женщины могут начинать лечение после завершения цикла предварительной терапии. Если женщины переходят из циклической заместительной гормональной терапии, начинать принимать Климонорм следует после перерыва в приеме таблеток.

Как в начале, так и для продолжения лечения симптомов постменопаузального периода следует применять низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени (см. раздел «Особенности применения»).

Пробел в приеме таблетки

При пропуске приема таблетки ее следует принять в течение следующих 12 часов.

В противном случае следует продолжить прием таблеток в указанное время на следующий день, не принимая забытую таблетку. При пропусках в применении таблеток возрастает вероятность наступления внезапных кровотечений или кровомазания.

Способ и длительность применения

Рекомендуется принимать Климонорм в одно и то же время каждый день, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Во избежание расстройств желудочно-кишечного тракта рекомендуется принимать таблетки вечером.

Продолжительность курса лечения определяет врач.

Дети

Не применять эту категорию пациентов.

Симптомы передозировки. Тошнота, рвота, чувство напряженности молочных желез и влагалищные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Терапевтические мероприятия при передозировке. При необходимости лечение должно быть симптоматическим.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 − < 1/10), нечасто (³ 1/1000 − < 1/100), единичные (³ 1/10000 − < 1/1000), редкие (< 1 быть оценена на основании имеющихся данных).

Во время клинических исследований с участием 588 женщин и данных постмаркетиногового наблюдения, включавших 10115 женщин, сообщали о таких побочных эффектах, которые, возможно, связаны с применением препарата.

* Единственное зарегистрированное нежелательное явление, для которого причинная связь с применением лекарственного средства, возможно, попадает в категорию нечасто по крайней мере на основании малого размера выборки клинических исследований (n = 588).

** Венозная тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, малого таза и тромбоэмболия легочной артерии) чаще развивается у женщин, получающих ЗГТ, чем у не получающих ее. Более подробная информация изложена в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Риск рака молочной железы

У женщин, применяющих комбинированную эстроген-гестагенную терапию более 5 лет, риск рака молочной железы возрастает вдвое. В любом случае риск у пациенток, принимающих только эстрогенные препараты, значительно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинацию эстрогена и гестагена. Также риск зависит от продолжительности терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведена оценка абсолютного риска на основе результатов крупного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования (WHI) и метаанализа крупного проспективного эпидемиологического исследования (MWS).

Исследование MWS: предполагаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2 )

Предполагаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2 )

* Исходя из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2 ).

Примечание: поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.

Исследование WHI в США: дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ

Рак эндометрия

Женщины в период постменопаузы с неудаленной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ. Женщинам с неудаленной маткой не рекомендуется проведение монотерапии с применением эстрогенов, поскольку это повышает риск возникновения рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от длительности монотерапии назначенными эстрогенами и дозами повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление гестагена к монотерапии с применением эстрогена в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия [относительный риск 1,0 (95% ДИ 0,8 – 1,2)].

Рак яичников

Длительное применение монопрепаратов эстрогена и комбинированных препаратов эстрогена и гестагена для ЗГТ ассоциировалось с повышенным риском возникновения рака яичников. По результатам исследования MWS 5-летняя ЗГТ предопределяла 1 дополнительный случай на 2500 женщин, получавших терапию.

Рак печени

После применения стероидных гормонов в единичных случаях наблюдали доброкачественные новообразования в печени, реже – злокачественные, иногда вызывавшие внутрибрюшные кровотечения, представляющие угрозу жизни. Следует рассматривать возможность наличия новообразований печени при проведении дифференциальной диагностики при наличии сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, повышается при ЗГТ в 1,3-3 раза. Развитие ВТЭ наиболее вероятным в течение 1-го года ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены соответствующие результаты исследований WHI.

Исследование WHI: дополнительный риск развития ВТЭ после 5-летней ЗГТ

Ишемическая болезнь сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-гестагенную ЗГТ в возрасте более 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Инсульт

Монотерапия эстрогенами и комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов связаны с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не растет на фоне применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Объединенные данные исследований WHI: дополнительный риск возникновения ишемического инсульта* после 5-летней ЗГТ

Следующие нежелательные реакции были также зарегистрированы в связи с терапией комбинациями эстрогена/гестагена:

• заболевание желчного пузыря;
• расстройства со стороны кожи или подкожной клетчатки: хлоазма, узелковая эритема, мультиформная эритема, сосудистая пурпура;
• возможно развитие деменции у женщин от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»)
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека.

Также наблюдали такие побочные реакции как: непереносимость контактных линз, сыпь, крапивница, дисменорея, увеличение молочных желез, мышечные судороги, гирсутизм, выделение из молочных желез, экзема, изменение характера влагалищных выделений, боль в нижних конечностях, изменения толерантности к глюкозе, доброкачественная/злокачественная неоплазия, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, хорея, желчнокаменная болезнь, увеличение размера миомы матки, порфирия, задержка воды или солей, влагалищные выделения, диарея, повышение аппетита, вагинальный кандидоз, иозии. цистит-подобные симптомы, боли в спине, инфекции верхних отделов половых путей.

Постмаркетинговый опыт

В 5 исследованиях, в которых сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто когда-либо применял КПК (принимает сейчас или принимал в прошлом), и тех, кто никогда не применял КПК, не была обнаружена связь между использованием КПК и риском возникновения рака молочной железы (с оценками эффекта от 0,90 до 1,12).

В трех исследованиях сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто принимает КПК или недавно принимал (<6 месяцев с момента последнего применения), и тех, кто никогда КПК не применял. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и употреблением КПК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении, причем относительный риск колеблется от 1,03 при использовании КПК менее 1 года до примерно 1,4 при использовании КПК более 8–10 лет.

5 лет.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 (21×1) таблетке, покрытых оболочкой в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

По рецепту.

ДЕЛЬФАРМ ЛИЛЛЬ САС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Парк де Активитес Раубаикс-Эст, 22 Руе де Тауффлерс ЦС 50070,

ЛУС ЛЕЗ ЛАННОЙ, 59452, Франция.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, e-mail адрес PV-Ukraine@zentiva.com