Инструкция Клексан раствор для инъекций 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза №1
КЛЕКСАН® (CLEXANE®)
ENOXAPARINUM NATRII B01A B05
Sanofi
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
р-р д/ин. 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл шприц-доза, № 10
р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза, № 10
№ UA/7182/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015
р-р д/ин. 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл шприц-доза, № 2
р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ/0,8мл шприц-доза, № 2
№ UA/7181/01/01 от 18.10.2007 до 18.10.2012
р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ/0,8мл шприц-доза, № 10
| Эноксапарин натрий | 1000 анти-Ха МЕ/0,1мл |
Прочие ингредиенты: вода для инъекций.
№ UA/7182/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015
р-р д/ин. 30000 анти-Ха МЕ фл. многодоз. 3 мл
| Эноксапарин натрий | 1000 анти-Ха МЕ/0,1мл |
№ UA/10143/01/01 от 22.10.2009 до 22.10.2014
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин, в котором разделены антитромботическое и антикоагулянтное действие стандартного гепарина, не связанные между собой. Ему присуща более высокая анти-Ха-активность, нежели анти-IIа и протромбиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6. В профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). На пике активности терапевтических доз АЧТВ может быть в 1,5–2,2 раза выше контрольного времени. Эта пролонгация отображает остаточное антитромбиновое действие.
Клексан 300
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.
В большом многоцентровом клиническом исследовании 20 479 больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST после получения фибринолитической терапии были рандомизированы на группы приема или эноксапарина в виде болюсной в/в инъекции 3000 анта-Ха МЕ с последующим неотложным п/к введением 100 анта-Ха МЕ/кг, затем п/к инъекций по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч, или для введения в/в нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была откорригирована по АЧТВ. П/к инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 ч (в 75% не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 ч (в 89,5% случаев ≥36 ч). Все пациенты также получали аспирин на протяжении не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для пациентов в возрасте ≥75 откорригировали: 75 МЕ/кг в виде п/к инъекции каждые 12 ч без начальной болюсной в/в инъекции.
В ходе исследования 4716 (23%) пациентам провели коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Не применяли дополнительных доз, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло <8 ч, или же получали болюсную в/в инъекцию эноксапарина, 30 анта-Ха МЕ/кг, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло >8 ч.
Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная точка, включающая рецидив инфаркта миокарда и смерть по любой причине, которые отмечали на протяжении 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9% в группе эноксапарина против 12,0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р<0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% против 5%, р<0,001, снижение относительного риска — 31%). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6,9% против 7,5%, р=0,11).
Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя было безоговорочно независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, сахарный диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, вид применяемого тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками заболевания и началом лечения.
Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество сравнительно с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у пациентов, у которых применяли коронарную ангиопластику в 30-дневный период после зачисления в исследование (10,8% против 13,9%, снижение относительного риска — 23%), так и у пациентов, у которых не применяли коронарную ангиопластику (9,7% против 11,4%, снижение относительного риска — 15%).
Частота тяжелых кровотечений к 30-му дню была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8% в группе эноксапарина по сравнению с 0,7% в группе гепарина).
Анализ комбинированных критериев, с помощью которых оценивали клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% против 12,8%) для комбинированных критериев, которые включали смертность, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТІМІ) до 30-го дня, и 17% (10,1 % против 12,2%) для комбинированных критериев, которые включали смертность, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по длительности анти-Ха и анти-IIа-активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных п/к введений и после однократной в/в инъекции.
Биодоступность. При п/к введении эноксапарин быстро и практически полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови отмечается в период между 3-м и 4-м часом после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет в среднем 0,18±0,04 МЕ/мл (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 МЕ/мл (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактической терапии и 1,01±0,14 МЕ/мл (после 10 000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.
Болюсная в/в инъекция 3000 анта-Ха МЕ с дальнейшими п/к инъекциями по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч обеспечили Сmax уровня антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднюю экспозицию, составляющую 88% равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на 2-й день лечения.
В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейная. Индивидуальная и внутривидовая вариабельность низкая. После повторных п/к введений здоровым добровольцам по 4000 анта-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина приблизительно на 15% выше, чем после приема однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо прогнозируем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения по 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3–4-й день со средней экспозицией приблизительно на 65% выше, чем после однократной дозы и при максимальном, и при минимальному уровнях анти-Ха-активности, составляющем 1,2 и 0,52 анта-Ха Ме/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, это различие в стадии насыщения является предвиденным и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIа-активность после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже анти-Ха-активности. Средняя максимальная анти-IIа-активность достигается приблизительно через 3–4 ч после п/к инъекции и достигает 0,13 анти-IIа МЕ/мл при повторных введениях в дозе 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.
Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не отмечено.
Распределение. Объем распределения анти-Ха-активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.
Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфация, деполимеризация).
Выведение. После п/к введения Т½ анти-Ха-активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.
Для эноксапарина характерно монофазное выведение с Т½ около 4 ч после одной п/к дозы и около 7 ч после повторного дозирования.
У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIа активности наступает быстрее, чем анти-Ха-активности.
Эноксапарин и его метаболиты выделяются почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью.
Почечный клиренс фрагментов, которые обладают анти-Ха-активностью, составляет около 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40% дозы.
Группы высокого риска
Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено ввиду физиологического снижения функции почек. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть снижена незначительно.
Перед началом лечения низкомолекулярными гепаринами у пациентов в возрасте старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек по формуле Кокрофта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В отдельных случаях может быть необходимо контролировать активность циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки при применении эноксапарина с лечебной целью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.
Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общее кровообращение и может приводить к высокой анти-Ха-активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.
ПОКАЗАНИЯ:
профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях умеренного или высокого риска, а также у больных терапевтического профиля, находящихся на постельном режиме в связи с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания); профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре при гемодиализе (обычно при его длительности 4 ч и менее); лечение тромбоза глубоких вен, в том числе сопровождающегося тромбоэмболией легочной артерии, без каких-либо серьезных клинических проявлений, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, подлежащей лечению тромболитиками или хирургическому вмешательству; лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без патологического зубца Q (в комбинации с кислотой ацетилсалициловой); лечение острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.
ПРИМЕНЕНИЕ:
препарат применяют только у взрослых. При профилактическом и лечебном применении эноксапарин вводят глубоко п/к. В/в препарат вводят для достижения антикоагуляции при проведении гемодиализа.
Эноксапарин нельзя вводить в/м!
Техника п/к введения. Клексан вводят в передне- или заднелатеральную область брюшной стенки. Иглу шприца вводят на всю ее длину в перпендикулярном направлении к поверхности кожной складки, которую формируют с помощью большого и указательного пальца и удерживают на протяжении всей инъекции. Пациент должен находиться в положении лежа. 1 мг эноксапарина натрия (0,01 мл р-ра) соответствует приблизительно 100 анти-Ха МЕ активности. В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Техника в/в (болюсного) введения с применением многодозового флакона Клексан 30000 анти-Ха МЕ/3 мл для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
Лечение начинают с в/в болюсной инъекции, после которой сразу делают п/к инъекцию. Многодозовый флакон используют, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.
Эта доза вводится в трубку в/в капельницы, не допускается смешивание Клексана или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и предупреждения их смешивания с эноксапарином перед и после в/в болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического р-ра или р-ра глюкозы. Эноксапарин безопасно вводить с 0,9% стандартным физиологическим р-ром или 5% р-ром глюкозы.
В условиях стационара многдозовый флакон можно использовать, если необходимо:
Для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии при операциях с умеренным риском тромбообразования (полостная хирургия) и у пациентов с умеренным риском тромбоэмболии препарат рекомендуют вводить п/к в дозе 2000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. При операциях с высоким риском тромбоэмболии (операции на тазобедренном или коленном суставе и онкологические вмешательства) препарат вводят п/к в дозе 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. В общехирургической практике первую дозу препарата вводят за 2 ч до операции. В ортопедической практике первую дозу препарата вводят за 12 ч до операции. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленной типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы, которая идентичная применяемой в ортопедической хирургии в случае операций, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.
Продолжительность лечения. Лечение низкомолекулярными гепаринами необходимо проводить наряду с применением стандартных методов использования эластичного бандажа для ног до полного переведения пациента на амбулаторное лечение:
При проведении спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина и теоретически высокий риск развития спинальной гематомы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У иммобилизованных пациентов терапевтического профиля с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза составляет 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки в течение как минимум 6 дней, но не более 14 дней.
Для профилактики тромбообразования в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа препарат применяют в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг массы тела пациента. Эноксапарин вводят в артериальную магистраль контура для гемодиализа перед началом сеанса. Как правило, указанной дозы достаточно для проведения диализа в течение 4 ч; при появлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 50–100 анти-Ха МЕ/кг. Для пациентов с высоким риском кровотечения доза препарата должна быть снижена до 50 анти-Ха МЕ/кг при двойном сосудистом доступе и до 75 анти-Ха МЕ/кг при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу 50–100 анти-Ха МЕ/кг.
При лечении тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 150 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки или в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч. Любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует безотлагательно подтвердить при помощи соответствующих методов исследования. Коррекцию дозы для пациентов с массой тела >100 кг и <40 кг до настоящего времени не изучали. Низкомолекулярный гепарин может быть менее эффективным у пациентов с массой тела >100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела <40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов. При терапии низкомолекулярными гепаринами следует как можно быстрее перейти на применение пероральных антикоагулянтов, если к этому нет противопоказаний. Длительность лечения не должна превышать 10 дней, включая время, необходимое для достижения равновесного состояния пероральных антикоагулянтов, за исключением случаев, когда равновесного состояния достичь тяжело (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.
При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в острой фазе эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 100 aнти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг внутрь после применения ударной дозы 160 мг). Продолжительность лечения составляет 2–8 сут — до клинической стабилизации состояния пациента.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана
После начальной в/в болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят п/к 100 анти-Ха МЕ/кг не позднее чем 15 мин, затем каждые 12 ч (для первых двух п/к введений максимум 10 000 анти-Ха МЕ).
Первую дозу эноксапарина необходимо вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибринспецифической или нет).
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.
Сопутствующая терапия: прием аспирина необходимо начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать в дозе 75–325 мг/сут на протяжении не менее 30 дней, если не показано другое.
Пациенты, у которых проведена коронарная ангиопластика:
Объемы для введения, когда разведение осуществляется для пациентов с коронарной ангиопластикой:
| 45 | 1350 | 4,5 |
| 50 | 1500 | 5 |
| 55 | 1650 | 5,5 |
| 60 | 1800 | 6 |
| 65 | 1950 | 6,5 |
| 70 | 2100 | 7 |
| 75 | 2250 | 7,5 |
| 80 | 2400 | 8 |
| 85 | 2550 | 8,5 |
| 90 | 2700 | 9 |
| 95 | 2850 | 9,5 |
| 100 | 3000 | 10 |
Начальную в/в болюсную инъекцию не проводят у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих лечение по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им необходимо вводить п/к 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам. Тяжелая гепарининдуцированная тромбоцитопения типа ІІ, вызванная приемом нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кровотечение или склонность к кровотечению, связанному с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС-синдром, если он не связан с лечением гепарином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Органические поражения органов со склонностью к кровотечению.
Активное кровотечение клинически значимой степени.
Дети в возрасте младше 3 лет ввиду содержания в препарате бензилового спирта. Таким пациентам следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных детей грудного возраста во время введения лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, отмечено такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические нарушения, паузы в дыхании и др.).
Клексан 300 нельзя применять в терапевтических дозах при:
Не рекомендуют применять этот препарат в лечебных дозах в следующих случаях:
Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 ч после возникновения эноксапарин применять нельзя.
Эффективность лечебных доз низкомолекулярного гепарина до сих пор не определена, независимо от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта:
Кроме того, лечебные дозы препарата Клексан не рекомендуют применять независимо от возраста пациента в комбинации со следующими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).
Обычно Клексан в профилактических дозах не рекомендуют в следующих случаях:
Кроме того, Клексан в профилактических дозах не рекомендуют применять у пациентов в возрасте старше 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
геморрагические проявления, главным образом связанные
Зарегистрированы нечастые случаи возникновения спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.
Эти побочные реакции были причиной неврологических изменений разной тяжести, в том числе длительного и необратимого паралича (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
Зарегистрирована тромбоцитопения. Существует два ее типа:
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
хотя концентрации разных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха-активности, их эффективность определяется не только по анти-Ха-активности. Опасно заменять один режим дозирования низкомолекулярного гепарина на другой, поскольку каждый режим обоснован специфическими клиническими исследованиями. Поэтому при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции для применения.
Меры предосторожности
Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозирование и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может вызвать развитие кровотечения, в частности у пациентов из групп повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).
Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у больных пожилого возраста, в частности ввиду возрастного снижения функции почек; у больных с почечной недостаточностью; у больных с массой тела <40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность — 10 дней, при невыполнении терапевтических рекомендаций (в частности касающихся продолжительности лечения и корректирования дозы согласно массе тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, повышающими риск развития кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В любом случае пациенты пожилого возраста и/или больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.
В отдельных случаях количественное определение анти-Ха-активности может быть полезным для выявления кумуляции препарата.
Всегда следует предполагать возможность развития гепарининдуцированной тромбоцитопении и срочно определять уровень тромбоцитов при развитии следующих тромболитических осложнений у больного, который получает низкомолекулярный гепарин (в лечебных или профилактических дозах):
Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучали. Однако несколько частных случаев тромбоза было зарегистрировано у больных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Период беременности: в клиническом исследовании при участии беременных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ эноксапарина/кг массы тела 2 раза в сутки для снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, ставший причиной обструкции клапана, которая привела к гибели матери и плода. Более того, отдельные случаи тромбоза у беременных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы во время пострегистрационного наблюдения за применением препарата.
Поэтому у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.
Предостережения
Как и при приеме всех антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При развитии кровотечения необходимо выяснить его причину и назначить соответствующее лечение.
Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, необходимо оценить состояние функции почек, в частности у пациентов в возрасте 75 лет или старше, путем определения клиренса креатинина по последней массе тела и формуле Кокрофта:
Для мужчин: клиренс креатинина=(140—возраст)·масса тела/(0,814·креатинин плазмы крови), где возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, а креатинин плазмы крови — в ммоль/л.
Для женщин эту формулу корригируют путем умножения результата на 0,85.
Если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, показатель умножают на коэффициент 8,8.
Применение низкомолекулярного гепарина в терапевтических дозах у пациентов с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) противопоказано.
Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепарининдуцированной тромбоцитопении (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже — в связи с низкомолекулярным гепарином) иммунологического происхождения — гепарининдуцированная тромбоцитопения типа ІІ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В связи с этим риском определение уровня тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.
Уровень тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее 24 ч от начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении лечения со стандартной продолжительностью.
Если в отдельных случаях (например при хирургическом вмешательстве на тазобедренном суставе, во ІІ и ІІІ триместр беременности с высоким риском) требуется продолжительное лечение, то на протяжении первого месяца лечения (период самого высокого риска) уровень тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.
Следует предположить наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении, если уровень тромбоцитов <100 000/мм3 и/или если между двумя последовательными определениями отмечают снижение уровня тромбоцитов на 30–50%. Вообще гепарининдуцированная тромбоцитопения развивается через 5–21 день после начала лечения гепарином (в большинстве случаев возникает через 10 дней).
Однако у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Поэтому необходимо систематически выявлять больных с таким анамнезом, детально опрашивая их перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при восстановлении лечения гепарином может сохраняться на протяжении нескольких лет или даже на протяжении неограниченного времени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Во всех случаях гепарининдуцированная тромбоцитопения является критическим состоянием и требует консультации специалиста.
Любое значительное снижение количества тромбоцитов (30–50% по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения уровня тромбоцитов необходимо выполнить следующее:
1) срочно проверить уровень тромбоцитов;
2) прекратить лечение гепарином, если полученный результат подтверждает снижение уровня тромбоцитов или даже его более выраженное снижение, и при этом не существует другой очевидной причины этого явления.
Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы через несколько часов. Несмотря на это такие исследования необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высокий;
3) профилактика или лечения тромботических осложнений, связанных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией.
Если существует необходимость в продолжении антикоагулянтной терапии, гепарин необходимо заменить антитромботическим средством другой группы, например, данапароидом натрия или гирудином, которые назначаются в лечебных или профилактических дозах для каждого случая отдельно.
Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации уровня тромбоцитов ввиду риска обострения тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.
Замена гепарина пероральными антикоагулянтами
Необходимо усилить клинический контроль и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, которое выражено как МНО) для контроля действия пероральных антикоагулянтов.
В связи с существованием периода, предшествующего развитию максимального эффекта перорального антикоагулянта, лечение гепарином следует проводить в постоянной дозе на протяжении времени, достаточного для поддержания МНО в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.
Контроль анти-Х- активности
Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность низкомолекулярного гепарина, было проведено с применением дозы, рассчитанной исходя из массы тела без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения низкомолекулярным гепарином не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, которые часто сопровождаются риском передозировки, определение анти-Ха-активности может быть полезным для обеспечения контроля за риском возникновения кровотечения.
С учетом применяемых доз такие случаи большей частью касаются показаний к применению низкомолекулярного гепарина у пациентов:
Наоборот, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуют при применении профилактических доз, если лечение низкомолекулярным гепарином проводится согласно терапевтическим рекомендациям (в частности продолжительность лечения), а также во время гемодиализа.
Для выявления возможной кумуляции гепарина после повторного введения рекомендуют, при необходимости, забирать кровь для исследования на пике активности (согласно имеющимся данным — через 4 ч после 3-й инъекции при п/к введении препарата 2 раза в сутки. Повторные исследования анти-Ха-активности для определения уровня гепарина в крови, которые, например, следует назначать каждые 2–3 дня в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предыдущего исследования; также может быть необходима коррекция дозы низкомолекулярного гепарина.
Анти-Ха-активность, выявленная при наблюдении, изменяется в зависимости от отдельного низкомолекулярного гепарина и отдельного режима дозирования.
К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель (±стандартное отклонение), который отмечали через 4 ч после 7-й инъекции эноксапарина, вводившегося в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/инъекцию 2 раза в сутки, составляет 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.
Этот средний показатель выявлен во время клинических исследований по количественному определению анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом.
Некоторые низкомолекулярные гепарины умеренно повышают АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.
Как в случае с другими антикоагулянтами, при применении низкомолекулярного гепарина были зарегистрированы нечастые случаи возникновения спинальных гематом во время спинальной/эпидуральной анестезии, которые вызвали продолжительный или необратимый паралич.
Риск развития спинальной гематомы выше при эпидуральной анестезии, проводимой с катетером, чем при спинальной анестезии.
Риск таких нечастых изменений может возрастать при продолжительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период.
Если требуется послеоперационное лечение низкомолекулярным гепарином (больные, которые продолжительное время находятся на постельном режиме, травмы) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии тщательно взвешена, больным, которые получили инъекцию этим препаратом в послеоперационный период, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 ч.
Рекомендуют проводить строгий неврологический контроль ввиду риска возникновения спинальной гематомы.
Почти у всех пациентов можно начинать профилактическое лечение низкомолекулярным гепарином через 6–8 ч после анестезии или после удаления катетера, обеспечив неврологический контроль.
Необходима особая осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (особенно НПВП, аспирин).
Для минимизации риска возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуют строгое соблюдение интервалов между инъекциями эноксапарина. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионное устройство, интродьюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродьюсер удаляют через 6 ч после последней п/к или в/в инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию необходимо вводить не ранее чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера. Необходимо вести наблюдение за местом пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.
Период беременности и кормления грудью. Исследования на животных не выявили тератогенного действия эноксапарина. При отсутствии у животных тератогенного эффекта тератогенного влияния у человека не ожидают.
На сегодня в ходе правильно выполненных исследований на 2 видах животных было доказано, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, являются тератогенными для животных.
Профилактика в І триместр беременности и лечение
Клинические данные в настоящее время являются недостаточными для определения возможного тератогенного или фетотоксического эффекта эноксапарина при назначении его с профилактической целью в І триместр беременности и в лечебных дозах на протяжении всего периода беременности. Поэтому нежелательно применять эноксапарин для профилактики в І триместр беременности и в терапевтических дозах на протяжении всего периода беременности.
Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое применение эноксапарина следует прекратить, если это возможно, за 12 ч до анестезии.
Эпидуральную или спинальную анестезию никогда не следует проводить во время лечения низкомолекулярным гепарином.
Профилактика во ІІ и ІІІ триместр беременности
В настоящее время ограниченное количество случаев клинического применения эноксапарина во ІІ и ІІІ триместр беременности не свидетельствуют о наличии тератогенного или фетотоксического эффектов при назначении препарата в профилактических дозах. Однако необходимо провести дополнительные клинические исследования последствий влияния препарата при таких состояниях.
Таким образом, профилактическое лечение эноксапарином может рассматриваться только при необходимости.
Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое лечение гепарином следует прекратить не позднее чем за 12 ч до применения анестезии.
Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, в период кормления грудью лечение гепарином не противопоказано.
Дети. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуют применять гепарин в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Не применяют.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
определенные лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина ІІ, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные гепарины), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.
Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.
1. Пациенты в возрасте до 65 лет, получающие терапевтические дозы низкомолекулярного гепарина, и больные пожилого возраста (старше 65 лет), независимо от дозы
Нежелательные комбинации
Применяют жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).
Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо тщательное клиническое наблюдение.
Комбинации, требующие предупредительных мер
При замене гепарина пероральным антикоагулянтом необходимо внимательное клиническое наблюдение.
Комбинации, требующие осторожности
Повышенный риск возникновения кровотечения.
2. Больные в возрасте до 65 лет, получающие профилактические дозы низкомолекулярного гепарина.
Комбинации, требующие осторожности
Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на разные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому независимо от возраста больного необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, лабораторный контроль при применении профилактических доз низкомолекулярного гепарина одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
случайная передозировка при п/к введении низкомолекулярного гепарина в высоких дозах может привести к геморрагическим осложнениям.
При кровотечении для лечения некоторых пациентов можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:
Нейтрализацию гепарина осуществляют с помощью медленного в/в введения протамина (сульфат или гидрохлорид).
Необходимая доза протамина зависит:
Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.
Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха-активность. Более того, нейтрализация может быть временной из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2–4) для введения на протяжении 24 ч.
После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев не зарегистрировано) из-за незначительного всасывания лекарственного средства в желудке и кишечнике.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.