Инструкция Клатинол комбинированый набор для перорального применения стрип №42

действующие вещества: clarithromycinum, tinidazolum, lansoprazolum;

1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг;

вспомогательные вещества:  целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 6000, тальк, хинолиновый желтый (Е 104), спирт изопропиловый, дихлорметан;

1 таблетка содержит тинидазола 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон (К30), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), магния стеарат, тальк, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, пленочное покрытие Опадрай белый 58920: полиэтиленгликоль 6000, краситель тартразин (Е 102), тальк;

1 капсула содержит пеллеты лансопразола в пересчете на лансопразол 30 мг;

вспомогательные вещества: сахар, метакрилатный сополимер, крахмал, гипромеллоза, натрия гидрофосфат, дигидрат, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк, натрия лаурилсульфат, полисорбат-80, натрия гидроксид.

Таблетки, покрытые оболочкой; капсулы.

Основные физико-химические свойства.

таблетки тинидазола: таблетки, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, круглой формы, желтого цвета;

таблетки кларитромицина: таблетки желтого цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой, с риской на одной стороне;

капсулы лансопразола: твердые желатиновые капсулы № 1, корпус оранжевого цвета, крышечка почти белого цвета, имеют отпечатки «S» на крышечке и корпусе и содержат гранулы белого цвета;

Комбинации для эрадикации H. H. pylori. Лансопразол, кларитромицин и тинидазол. Код АТХ A02B D09.

Фармакодинамика

Кларитромицин - это макролидный антибиотик, который обладает антибактериальной активностью против многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая H. H. pylori. Кларитромицин осуществляет свое антибактериальное действие путем угнетения синтеза белка, связываясь с 50S субъединицей мембраны рибосом микробной клетки. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК90) кларитромицина и его активного метаболита 14-гидроксикларитромицина в отношении H. H. pylori составляет 0,06 мкг/мл.

Лансопразол блокирует конечную стадию образования соляной кислоты. В канальцах париетальных клеток желудка трансформируется в активную форму - сульфенамид, который необратимо взаимодействует с SH-группами Н+-К+-АТФ-азы (протонного насоса). Уменьшает базальную и стимулированную (пища, пентагастрин, инсулин) секрецию и объем секрета. Восстановление активности Н+-К+-АТФ-азы происходит с полупериодом 30-48 часов. Среднесуточное значение рН желудочного сока повышается до 2,9 (процент времени сохранения рН более 3 составляет 47,6). После прекращения приема уровень кислоты остается ниже 50 % базального в течение 39 часов, рикошетного увеличения секреции (не отмечается). У больных с синдромом Золлингера-Эллисона действует продолжительнее. Подавляет продуцирование пепсина (повышается уровень пепсиногена в сыворотке крови). Оказывает гастропротективное действие: повышение оксигенации слизистой оболочки, повышение секреции бикарбонатов. Подавляет рост H. pylori (минимальная подавляющая концентрация составляет 0,78-6,25 мг/л), способствует образованию в слизистой оболочке специфических иммуноглобулинов А. Уменьшает кровоток в антральном отделе желудка, пилоросе и луковице двенадцатиперстной кишки в среднем на 17 %, тормозит моторно-эвакуаторную функцию желудка. Угнетение секреции сопровождается увеличением количества нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Повышает концентрацию гастрина в сыворотке крови на 50-100 %. Обеспечивает более быстрое заживление и ослабление симптомов при язве двенадцатиперстной кишки. Эффективен при терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентной к Н2-блокаторам. Одновременное применение кларитромицина и лансопразола потенцирует показатели фармакокинетики обоих препаратов. Частота эрадикации H. H. pylori заметно возрастает при включении в эту комбинацию тинидазола, который является представителем группы нитроимидазолов с антимикробной активностью против анаэробных бактерий и простейших, а также против H. H. pylori. Благодаря высокой липофильности тинидазол легко проникает внутрь анаэробных микроорганизмов, где восстанавливается нитроредуктазой и разрушает спиральную структуру ДНК.

Таким образом, лансопразол в комбинации с антибиотикотерапией обеспечивает быстрое облегчение симптомов и заживление язвы. Кларитромицин и лансопразол не проявлял мутагенных свойств в различных тестах.

Фармакокинетика

Кларитромицин при приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. После однократного приема регистрируются 2 пика сывороточной концентрации. Второй пик обусловлен способностью концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым высвобождением. В плазме связывается с сывороточными белками (более 90 %). Примерно 20 % принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Биотрансформация катализируется ферментами цитохромного комплекса Р450. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, образуя концентрации, которые в 10 раз превышают уровень в плазме крови. Период полувыведения при приеме дозы 500 мг составляет 7-9 часов. Выводится с мочой в неизмененном виде до 30 %, остальное - в виде метаболитов.

Лансопразол быстро всасывается, имея абсолютную биодоступность почти 40 %. На всасывание лансопразола не влияет пища. Он подвергается экстенсивному метаболизму в печени. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет 0,5-1 час. Примерно 80 % лансопразола выводится почками. После перорального применения начало антисекреторного действия лансопразола отмечается уже через 1 час. Продолжительность угнетения секреции соляной кислоты в желудке составляет почти 24 часов. После повторного введения препарата в дозе 20 мг/сут суточная внутрижелудочная кислотность снижается на 97%.

Показано, что одновременное применение лансопразола и кларитромицина благоприятно влияет на фармакокинетические свойства последнего. Средняя максимальная концентрация (Сmax) была на 10 % выше, средняя Сmin - на 27 % выше, а средняя ППК - на 15 % больше, чем при применении кларитромицина отдельно. Концентрация кларитромицина в тканях желудка и слизи также повышалась при его одновременном введении с лансопразолом.

Тинидазол при приеме внутрь быстро всасывается, процент абсорбции - примерно 90 %. Накапливается в крови, Сmax достигается через 2 часа. Связь с белками плазмы - 10 %. Легко проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Подвергается биотрансформации, основными метаболитами являются фармакологически активные гидроксилированные вещества (подавляют рост анаэробных микроорганизмов и могут усиливать действие тинидазола). Медленно выводится (в том числе метаболиты) почками (интенсивная реасорбция в почечных канальцах). Период полувыведения у взрослых составляет 10-14 часов.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, ассоциированные с H. H. руІогі.

Гиперчувствительность к лансопразолу, кларитромицину или к другим макролидным антибиотикам, тинидазолу или к другим производным 5-нитроимидазола.  Одновременное применение с нижеуказанными средствами: атазанавир, астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэт желудочковой тахикардии (torsades de pointes)); алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин или симвастатин (из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз). Патологические изменения крови. Органические поражением нервной системы. Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином. Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином. Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама. Одновременное применение кларитромицина и ломитамида. Удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes). Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. Электролитный дисбаланс: гипокалиемия или гипомагниемия (из-за риска удлинения интервала QT).

Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его сопутствующем применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении пимозида и кларитромицина. Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes. В ходе одновременного применения терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему.

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например флувастатина). Необходим мониторинг пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности заметного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатином и симвастатином), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин, рифапентин.  Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная в отношении различных бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Применение флуконазола 200 мг в сутки вместе с кларитромицином 500 мг 2 раза в сутки приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина в среднем на 33% и AUC - на 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир Фармакокинетическое исследование показало, что применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалось на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 %. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью необходима корректировка дозы: при CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина нужно уменьшить на 50 % до максимальной дозы 1 таблетка пролонгированного действия в сутки; при CLCR 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. В этом случае данную форму препарата не следует применять, поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ухудшенной функцией почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови. В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Гидроксихлорохин и хлорохин: кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, поскольку существует риск сердечной аритмии и серьезных сердечно-сосудистых осложнений.

Пероральные гипогликемические средства / инсулин. При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия. Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизируется CYP3A, для пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что нижеприведенные лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин, ривароксабан, апиксабан), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия. Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Pgp. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов, которые имеют высокий риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0-24, t1/2 повышалось на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином - 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил. Одновременное назначение клариротмицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, которые как минимум частично метаболизируются CYP3A, скорее всего приведет к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, что может потребовать уменьшения дозы ингибитора фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤ 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. Следует придерживаться таких же мер предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Существуют постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг один раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, используя соответствующую лекарственную форму. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния саквинавира на 177% и Сmax саквинавира на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Смах кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Другие виды взаимодействий.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном применении с кларитромицином для пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано.

Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в плазме крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Одновременное применение кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме; этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицина для внутривенного введения.

Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные и опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые метаболизируются CYP3A (например с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.

Нужно быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, поскольку может повышаться системная экспозиция кортикостероидов. В случае одновременного применения за пациентами следует тщательно наблюдать относительно побочных эффектов системных кортикостероидов.

Лансопразол.

Лансопразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, снижает концентрацию атазанавира (ингибитора ВИЧ-протеаз), всасывание которого зависит от желудочной кислотности, поэтому может влиять на терапевтическое действие атазанавира и развитие резистентности к ВИЧ-инфекции. Противопоказано одновременное применение атазанавира и лансопразола.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся системой цитохромов P450. Лансопразол может повышать в плазме крови концентрацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (варфарин, антипирин, индометацин, ибупрофен, фенитоин, пропранолол, преднизолон, диазепам, кларитромицин или терфенадин).

Лекарственные средства, подавляющие CYP2C19 (флувоксамин). Флувоксамин приводит к значительному повышению (в 4 раза) концентрации лансопразола в плазме крови. При одновременном применении необходима коррекция дозы лансопразола.

Лекарственные средства, индуцирующие CYP2C19 и CYP3A4 (рифампицин, трава зверобоя). Индукторы CYP2C19 и CYP3A4 могут значительно уменьшить концентрации лансопразола в плазме крови. При одновременном применении необходима коррекция дозы лансопразола.

Лекарственные средства, при всасывании которых важно значение рН. Лансопразол вызывает длительное угнетение желудочной секреции, поэтому теоретически возможно влияние лансопразола на биодоступность препаратов, для которых при всасывании значение рН является важным (итраконазол, эфиры ампициллина).

Клинических проявлений взаимодействий лансопразола с амоксициллином не наблюдалось.

Сукральфат и антацидные лекарственные средства могут уменьшать биодоступность лансопразола, из-за чего лансопразол необходимо принимать минимум через 1 час после применения данных препаратов.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Не выявлено клинически значимого взаимодействия между лансопразолом и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами.

При одновременном применении лансопразола с теофиллином (CYP1A2, CYP3A) отмечается умеренное повышение (10 %) клиренса теофиллина, но клиническое значение их взаимодействий маловероятно. Однако для поддержания клинически эффективных концентраций теофиллина отдельным больным необходима коррекция дозы теофиллина в начале или при прекращении лечения лансопразолом.

Лансопразол не влияет на фармакокинетику варфарина и протромбиновое время. Повышение MHO и протромбинового времени может привести к кровотечениям и даже к летальному исходу.

При одновременном применении дигоксина и лансопразола наблюдается повышение уровня дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении лансопразола и такролимуса может повышаться концентрация такролимуса в плазме крови, особенно у пациентов, которым проводили трансплантацию.

Тинидазол.

Тинидазол совместим с сульфаниламидами и антибиотиками (аминогликозиды, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины).

Не рекомендуется назначать вместе с этионамидом.

Фенобарбитал ускоряет инактивацию в печени.

Тинидазол усиливает эффект непрямых коагулянтов (для уменьшения риска развития кровотечений рекомендуется уменьшать их дозу на 50 %).

Одновременное применение тинидазола и алкоголя может приводить к дисульфирамоподобной реакции, поэтому такой комбинации следует избегать.

Препараты с подобной химической структурой потенцируют эффекты антикоагулянтов для перорального применения. Следует часто проверять показатели протромбинового времени и, при необходимости, корректировать дозу антикоагулянта.

Длительное или повторное применение антибиотиков, в том числе кларитромицина, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. H. руІогі может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого количества пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. H. pylori к кларитромицину.

Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без нее. Нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно является обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, что, в основном, была ассоциирована с тяжелыми общими болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, которые применяли кларитромицин.

Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тинидазол вызывает потемнение мочи.

Препарат выводится печенью и почками. Следует быть осторожным при применении препарата пациентам с недостаточностью функции печени, с умеренной или тяжелой степенью недостаточности функции почек.

Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять препарат пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, брадикардией (<50 ударов/минуту) или при совместном применении с другими препаратами, которые ассоциируются с удлинением интервала QT (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять препарат одновременно с триазолбензодиазепинами (например триазолам), внутривенным мидазоламом, ототоксическими средствами (особенно с аминогликозидами), индукторами фермента цитохрома  СУР3А4, статинами (применение с ловастатином и симвастатином противопоказано), пероральными гипогликемическими средствами (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулином, пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения запрещается употребление алкогольных напитков из-за возможного развития дисульфирамоподобной реакции (спазмы в животе, тошнота, рвота).

Препараты с подобной химической структурой к тинидазолу потенцируют эффекты антикоагулянтов для перорального применения. Следует часто проверять показатели протромбинового времени и, при необходимости, корректировать дозу антикоагулянта.

Следует принимать во внимание возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Препарат рекомендуется назначать пациентам, которые ранее не применяли препараты группы нитроимидазолов.

Капсулы лансопразола содержат сахар, что следует учитывать больным сахарным диабетом.

Клатинол® противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Учитывая результаты проведенных исследований на животных и опыт применения людям, вредное влияние на развитие эмбриона и плода не может быть исключен. Некоторые обсервационные исследования, в которых оценивалось влияние кларитромицина в I и II триместрах беременности, установили повышенный риск невынашивания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или с использованием других антибактериальных средств в этот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врожденных пороков развития при применении макролидов включая кларитромицин в период беременности показали противоречивые результаты. Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин проникает в грудное молоко в малых количествах. Было установлено, что количество кларитромицина, что получает младенец, который находится исключительно на грудном вскармливании, составляет примерно 1,7% от дозы для матери с поправкой на ее массу тела.

Применение препарата не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами, а также заниматься деятельностью, требующей скорости реакции и согласованности действий. Но учитывая возможные побочные действия следует соблюдать осторожность во время лечения Клатинолом®.

Решение о схеме лечения, дозах препаратов и сроках лечения должен принимать врач. Рекомендуемая схема применения и дозировка: 1 стрип или блистер, содержащий 2 капсулы лансопразола, 2 таблетки кларитромицина и 2 таблетки тинидазола, рассчитанный на 1 сутки лечения. Утром принимать 1 капсулу лансопразола и по 1 таблетке кларитромицина и тинидазола, вечером повторить прием препаратов.

Дополнительно к приему комбинированного ежедневного набора необходимо принимать по 250 мг кларитромицина 2 раза в сутки, вместе с предложенной схемой.

Рекомендуется 14-дневная терапия, соответствующая современным стандартам.

Дети

Не применять в педиатрической практике.

Кларитромицин.

Симптомы: возможны реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея). У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшего 8 граммов кларитромицина, развились нарушения ментального статуса, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: необходимо немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение. Гемодиализ и диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в крови.

Лансопразол.

Симптомы: не описаны (однократный прием в дозе 600 мг не сопровождался клиническими проявлениями передозировки).

Лечение: при подозрении на передозировку рекомендуется проведение поддерживающей и симптоматической терапии. Гемодиализ не является эффективным.

Тинидазол.

Случаи передозировки не описаны.

Специфического антидота нет. Тинидазол удаляется при гемодиализе.

Кларитромицин.

Инфекции и инвазии: кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, вагинальная инфекция; псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитемия, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Метаболические нарушения: анорексия, снижение аппетита, гипогликемия.

Психические нарушения: бессонница, тревожность, нервозность, вскрикивание, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; сонливость, тремор, судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, желудочковые тахикардии, в том числе пароксизмальная тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes), кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, боли в области желудка, диарея, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы функциональных тестов печени, холестаз, гепатит, повышение уровня АЛТ, ACT, ГГТ, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:  высыпания, гипергидроз, зуд, макулопапулезная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, целлюлит, болезнь Шенлейна-Геноха, эритразма, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, миалгия, рабдомиолиз (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: недомогание, лихорадка, астения, боль в груди, озноб, повышенная утомляемость.

Лабораторные исследования: повышение уровней щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

При применении кларитромицина в форме порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий сообщалось о развитии следующих побочных реакций: потеря сознания, дискинезия, остановка сердца, фибрилляция предсердий, экстрасистолия, вазодилатация, астма, эмболия сосудов легких, эзофагит, буллезный дерматит, целлюлит, скелетно-мышечная ригидность, повышение уровней креатинина и мочевины плазмы крови.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

Тинидазол.

Со стороны пищеварительного тракта: диспептические расстройства такие как снижение аппетита, тошнота, иногда рвота, диарея, боль в животе, анорексия, налет на языке, глоссит, стоматит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, локомоторная атаксия, дизартрия, парестезии, гипестезия, периферическая невропатия, вертиго, нарушение чувствительности, металлический привкус во рту, приливы.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, повышение температуры тела.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: преходящая лейкопения.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: судорожные реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в темный цвет.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, крапивница, сыпь, зуд (единичные случаи), ангионевротический отек.

Лансопразол.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, брадикардия, боль в сердце, цереброваскулярные изменения (инсульт), артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, мигрень, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, шок (циркулярная недостаточность), вазодилатация, синкопе, тахикардия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения или агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, нейтропения, тромботическая и тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны нервной системы: головная боль, нечасто: сонливость, головокружение, вертиго, гемиплегия, тремор, парестезии.

Психические нарушения: страх, депрессия, ажитация, амнезия, возбуждение, апатия, галлюцинации, враждебность, нервозность, бессонница, нарушение мышления, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, сильный кашель, фарингит, ринит, икота, носовое кровотечение, легочное кровотечение, пневмония, воспаление или инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны органов зрения: боль в глазах, расстройства зрения, затуманивание зрения, дефекты полей зрения.

Со стороны органов слуха: шум в ушах, глухота, средний отит.

Со стороны пищеварительного тракта:  запор; боль в брюшной полости; диарея; тошнота; диспепсия; вкусовые расстройства; неприятный запах изо рта; сухость во рту/жалость; дисфагия; кардиоспазм; отрыжка; рвота; эзофагеальный стеноз; эзофагеальная язва; эзофагит; изменение цвета кала; метеоризм; полипы желудка; гастроэнтерит; колит; желудочно-кишечные геморрагии, в т. ч. ректальные; рвота с примесью крови (гематемезис); повышение аппетита или снижение аппетита; анорексия; повышенная саливация; мелена; стоматит; глоссит; панкреатит; тенезмы.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, холелитиаз.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, зоб, гипергликемия/гипогликемия, гипотиреоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - высыпания на коже; редко - зуд, крапивница, пурпура, ангионевротический отек, петехии или потеря волос, гипергидроз, акне, светочувствительность; очень редко - такие тяжелые генерализованные реакции, как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и полиморфная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах, мышцах или костях, артрит/артралгия, миалгия.

Со стороны урогенитальной системы: интерстициальный нефрит, что может привести к почечной недостаточности, глюкозурия, гематурия, альбуминурия, камни в почках, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: мочеполовые расстройства, импотенция, снижение либидо, увеличение молочных желез или гинекомастия, болезненность молочных желез, нарушение менструаций.

Общие расстройства:  анафилактоидные/анафилактические реакции, анафилактический шок, увеличение живота, аллергические реакции, астения, кандидоз, карцинома, боль в спине, ригидность шеи, боль в груди (не всегда специфическая), боль в тазу, гиперемия лица, расстройства речи, отеки, озноб, одышка, лихорадка, гриппоподобный синдром, инфекции (неспецифические), слабость.

Лабораторные исследования:   повышение уровня ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, креатинина, глобулинов, гамма-глутамилтранспептидазы, повышение/снижение уровня лейкоцитов, нарушение соотношения А/Г, изменения количества эритроцитов, билирубинемия, эозинофилия, гиперлипидемия, повышение/снижение электролитов, повышение/снижение холестерина, снижение гемоглобина, повышение уровня калия, мочевины, соли в моче, повышение уровня глюкокортикоидов, повышение уровня липопротеидов низкой плотности, повышение/снижение тромбоцитов, повышение уровня гастрина, положительный тест на скрытую кровь, альбуминурия, глюкозурия, гематурия.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 года.

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Комбинированный набор для перорального применения № 42: 2 таблетки желтого цвета круглой формы (тинидазола) + 2 таблетки желтого цвета продолговатой формы (кларитромицина) + 2 капсулы (лансопразола) - в стрипе; по 7 стрипов в картонной пачке с маркировкой на украинском языке.

Комбинированный набор для перорального применения № 42: 2 таблетки желтого цвета круглой формы (тинидазола) + 2 таблетки желтого цвета продолговатой формы (кларитромицина) + 2 капсулы (лансопразола) - в блистере; по 7 блистеров в картонной пачке с маркировкой на украинском языке.

По рецепту.

Эвертоджен Лайф Саенсиз Лимитед / Evertogen Life Sciences Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот №: Ес-8, Ес-9, Ес-13/Пи и Ес-14/Пи Ти Ec Ай Ай Си, Фарма Эс И Зет, Грин Индастриал Парк, Полепалли (Ви), Едчерла (Эм), Махабубнагар, Телангана, ІН-509 301, Индия / Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.