Кларитромицин таблетки 500 мг №7

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка содержит кларитромицина (в пересчете на 100 % вещества) 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, повидон, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, коллоидный безводный диоксид кремния, стеариновая кислота, тальк, стеарат магния;

покрытие «СелеКоатТМ» (гипромеллоза, полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171)).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого цвета.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды.

Код АТХ J01F A09.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 5OS -рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в 2 раза ниже, чем МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении H. rulori; активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Микробиология

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

β-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (групп C, F, G), стрептококки группы Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении ряда штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза ниже, чем у исходного вещества, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14 -гидроксикларитромицин образуется в результате метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало всасывания кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакоки кистика кларитромицина нелинейна; однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20 % неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой более интенсивно (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводимым с мочой в количестве 10–15 % от применённой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. 5–10 % исходного соединения обнаруживается в кале.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин в терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:

инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа;

инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония);

инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны);

острые и хронические одонтогенные инфекции;

диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii;

эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к другим компонентам препарата.

Одновременное применение кларитромицина и любого из перечисленных ниже препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды ergot, например, эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама.

Врождённое или выявленное приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes).

Кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемия или гипомагниемия) из-за риска удлинения интервала QT.

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином.

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином противопоказано.

Одновременный прием кларитромицина и ломитапида противопоказан.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

О повышении уровня цизаприда в сыворотке крови сообщалось у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно.

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes. В ходе исследования на добровольцах при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически заметному эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды ergot

Сообщалось, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов ergot противопоказано.

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC (площадь под кривой «концентрация-время») мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг пациентов на предмет выявления признаков миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим концентрациям кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных концентраций индуктора CYP3A, которые могут быть повышены вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже перечислены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может не быть достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает пониженной активностью против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может измениться. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть возможность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC – на 18 %.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Исследования показали, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Максимальная концентрация (Сmax) кларитромицина повышалась на 31 %, минимальная концентрация — на 182 %, а AUC — на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Ввиду широкого терапевтического диапазона снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима корректировка дозы: для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять одновременно с ритонавиром.

Такую же корректировку дозы следует проводить для пациентов с нарушенной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан)

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC).

Пероральные АПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эфлюкс-транспортера Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с помощью CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими лекарственными средствами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Антиаритмические средства

Имеются сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Имелись сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы в крови при одновременном применении этих препаратов.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Взаимодействия, связанные с CYP3A

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует проявлять осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться корректировка дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизируемого CYP3A, у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды ржанка, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами ріжків, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Омепразол

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5, 2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать снижения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты исследований показали, что наблюдается незначительное, но статистически значимое (p ≤ 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома P450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе пациентов ингибирование CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов может потребоваться снижение дозы толтеродина при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, скорее всего, будет наблюдаться взаимодействие, подобное тому, наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном применении с кларитромицином у пациентов с нормальной функцией почек и печени. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано.

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может ингибировать Pgp. При одновременном применении ингибирование Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременный прием таблеток кларитромицина мгновенного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может приводить к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию перорального зидовудина при одновременном приеме, следует соблюдать 4 -часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. О подобном взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина у детей не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Имели место сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определять уровни этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности развития сердечной аритмии и серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Ломитапид

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за потенциального риска значительного повышения уровня трансаминаз.

Двусторонние лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин обладает широким терапевтическим диапазоном, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, используя соответствующую лекарственную форму. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизируемыми CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем) . При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, принимавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактат-ацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC в равновесном состоянии саквинавира на 177 % и Сmax саквинавира на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при применении мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при применении только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Кларитромицин выводится главным образом через печень. Поэтому следует проявлять осторожность при применении препарата пациентам с нарушением функции печени. Также следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренным или тяжким нарушением функции почек.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжкой почечной недостаточностью.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/ или холестатический гепатит с желтухой или без неё. Это нарушение функции печени может быть тяжёлой степени и, как правило, является обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была связана с серьёзными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи от легкой степени до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Поэтому лечение кларитромицином следует прекратить независимо от терапевтического показания. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать соответствующее лечение. Следует избегать применения антиперистальтических средств.

Кларитромицин выводится главным образом через печень. Поэтому следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, а также со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано.

С осторожностью следует одновременно применять кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. «Побочные реакции»). Учитывая, что перечисленные ниже ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью назначать перечисленным ниже группам пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжёлой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией (< 50 ударов/мин).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией.

Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, связанные с удлинением интервала QT.

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано.

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT, либо с желудочковой аритмией в анамнезе.

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали неоднозначные результаты. В ходе исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Поскольку возможно наличие резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае внутрибольничной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть резистентными к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить β-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожи) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжких острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжкие кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезни Шенлейна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4.

Следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого числа пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов на предмет выявления признаков миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты одновременно принимают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНС и протромбиновое время. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

Лекарственное средство содержит кроскармеллозу натрия. Если пациенты, находящиеся на диете с ограничением натрия, принимают по 2 таблетки (по 500 мг) препарата 1 раз в сутки, необходимо учитывать общее количество натрия (суммарно 30,6 мг в одной дозе).

Безопасность применения кларитромицина во время беременности не установлена. На основании различных результатов, полученных в ходе исследований на животных и опыта применения у людей, невозможно исключить возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие. В некоторых обсервационных исследованиях, оценивавшие влияние кларитромицина в течение I и II триместра, сообщали о повышенном риске выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или других антибиотиков в течение того же периода. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска серьезных врожденных пороков развития при использовании макролидов, включая кларитромицин во время беременности, дают противоречивые результаты. Поэтому применение в период беременности не рекомендуется без тщательного сопоставления пользы и риска.

Грудное вскармливание

Безопасность применения кларитромицина в период грудного вскармливания младенцев не установлена. Кларитромицин проникает в грудное молоко человека в небольших количествах. Было подсчитано, что младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит примерно 1,7 % скорректированной по весу матери дозы кларитромицина.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом или другими механизмами необходимо учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг (1 таблетка) каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг (2 таблетки) каждые 12 часов. Обычно продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфекции и составляет от 6 до 14 дней.

Кларитромицин-Астрафарм можно применять независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Лечение одонтогенных инфекций.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно увеличить до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МКБ, у больных СПИДом продолжается до тех пор, пока сохраняется клиническая и микробиологическая эффективность препарата, подтвержденная медицинскими данными. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими противомикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7–10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки перорально в течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки перорально в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, субсалицилат висмута и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;

кларитромицин + ранитидин и цитрат висмута.

Применение у пациентов пожилого возраста: как у взрослых.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например, 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Применение таблеток кларитромицина у детей в возрасте до 12 лет не изучалось. Детям в возрасте до 12 лет кларитромицин применяют в форме суспензии.

Симптомы. Имеющиеся данные указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшего 8 г кларитромицина, развились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно повлияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкусовых ощущений. Эти побочные реакции обычно выражены слабо и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина. Побочные реакции распределены по следующей частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до ˂ 1/100), частота неизвестна* (побочные реакции по данным постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция; частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожа.

Со стороны системы крови: нечасто — лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные1 реакции, гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: нечасто — анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна — гипогликемия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность³; частота неизвестна — психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто – потеря сознания1, дискинезия1, искажение вкуса, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха: нечасто — вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна — потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — вазодилатация1; нечасто — остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолы1, ощущение сердцебиения; частота неизвестна – пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, кровоизлияние, фибрилляция желудочков.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – астма1, носовое кровотечение2, эмболия легочных сосудов1.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения от нормы функциональных тестов печени; нечасто — холестаз4, гепатит4, повышение уровня аланинтрансферазы (АЛТ), аспартаттрансаминазы (АСТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ); частота неизвестна — печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулезные высыпания3; частота неизвестна — тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)); акне; болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечные спазмы3, костно-мышечная ригидность1, миалгия2; частота неизвестна — рабдомиолиз2**, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина в крови1, повышение уровня мочевины в крови1; частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: нечасто — недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4.

Лабораторные показатели: нечасто — изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4; частота неизвестна — повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщали добровольно из популяции пациентов неустановленного количества. Не всегда можно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин назначался одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или алопуринол).

1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 — лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 — таблеток пролонгированного действия, 3 — суспензии, 4 — таблеток немедленного высвобождения.

Предполагается, что тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня АЛТ и АСТ. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходили за пределы значимого аномального уровня (то есть крайней верхней или нижней границы) для данного теста. По этому критерию у 2–3 % пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ, а также аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней азота мочевины в крови.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

ООО «АСТРАФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08132, Киевская обл., Бучанский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.