Кетанов раствор для инъекций 30 мг/мл ампула 1 мл №10

действующее вещество: 1 мл раствора содержит кеторолака трометамола 30 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, этанол 96 %, вода для инъекций, (натрия гидроксид или кислота хлористоводородная разведенная добавляются для коррекции рН).

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.

Код АТХ М01А В15.

Фармакодинамика.

Кеторолака трометамол является нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), демонстрирующим анальгетическую активность. Механизм действия кеторолака (как и других НПВС) понятен не до конца, но может заключаться в ингибировании синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамола связана с S-формой. Кеторолака трометамол не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Наибольшая разница между большими и малыми дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии. Анальгетическая доза кеторолака оказывает также противовоспалительное действие.

Фармакокинетика

Кеторолака трометамол является рацемической смесью [-]S- и [+]R-энантиометрических форм, причем анальгетическая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная плазменная концентрация в 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 минут после введения однократной дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика. У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамола в рекомендованных диапазонах дозирования клиренс рацемата не меняется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамола у взрослых после однократного или многократных внутримышечных введений кеторолака трометамола является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Кеторолак проникает через плаценту и в небольших количествах - в грудное молоко. Более 99% кеторолака в плазме крови связано с белками в пределах широкого диапазона концентраций.

Таблица приблизительных средних фармакокинетических параметров

[среднее значение ± среднее отклонение (СВ)]

Метаболизм. Кеторолака трометамол в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного препарата. Продукты метаболизма и некоторая часть неизмененного препарата выводятся с мочой.

Экскреция. Основным путем выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92 % введенной дозы определяется в моче: 40 % - в виде метаболитов и 60 % - в виде неизмененного кеторолака. Примерно 6% дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было продемонстрировано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее R-энантиомера, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера / R-энантиомера после каждой дозы уменьшается со временем. Различия между S - и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют. Т½ S-энантиомера кеторолака трометамола составляет примерно 2,5 часа (СВ ± 0,4), а R-энантиомера - 5 часов (СВ ± 1,7).

В других исследованиях сообщалось, что Т½ рацемата составляет 5-6 часов.

Накопление. Кеторолака трометамол, который вводили внутривенно болюсно и каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не продемонстрировал существенной разницы в 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли

0,29 мкг/мл (СВ ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СВ ± 0,23) в 6-й день. Равновесное состояние было достигнуто после четвертой дозы. Кумуляция кеторолака трометамола в отдельных группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не исследовали.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Опираясь только на данные, полученные после однократного введения, Т½ рацемата кеторолака трометамола увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65-78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24-35 лет).

Дети. Фармакокинетические данные по внутримышечному введению кеторолака трометамола детям отсутствуют.

Почечная недостаточность. Опираясь только на данные, полученные после однократного введения препарата, средний Т½ кеторолака трометамола у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6-19 часов и зависит от выраженности нарушений. Корреляции между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамола у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек почти нет (r = 0,5). У пациентов с заболеванием почек значение AUC8 каждого из энантиомеров повышается почти на 100% по сравнению со здоровыми добровольцами. Объем распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объема распределения кеторолака трометамола указывает на увеличение несвязанной фракции.

Печеночная недостаточность. Значения Т½, AUC8 и Cmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.

Купирование умеренной и сильной послеоперационной боли в течение непродолжительного времени.

- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту лекарственного средства, или к другим НПВС (нестероидных противовоспалительных средств).

- Активная пептическая язва, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

- Имеющееся или подозреваемое желудочно-кишечное кровотечение.

- Аллергические реакции, такие как бронхиальная астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими НПВС в анамнезе (из-за возможности возникновения тяжелых анафилактических реакций).

- Бронхиальная астма в анамнезе.

- Не применять как анальгезирующее средство перед и во время оперативного вмешательства и манипуляций на коронарных сосудах, поскольку он задерживает агрегацию тромбоцитов и противопоказан также во время операции из-за повышенного риска кровотечения.

- Тяжелая сердечная недостаточность.

- Полный или частичный синдром носовых полипов, отека Квинке или бронхоспазма.

- Не применять пациентам, у которых было оперативное вмешательство с высоким риском кровоизлияния или неполной остановки кровотечения и пациентам, получающим антикоагулянты, включая низкие дозы гепарина (2500 - 5000 единиц каждые 12 часов).

- Печеночная или умеренная или тяжелая почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л).

- Подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушение свертываемости крови и высокий риск кровотечения.

- Одновременное лечение другими НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы), ацетилсалициловой кислотой, варфарином, пентоксифиллином, пробенецидом или солями лития.

- Гиповолемия, дегидратация с риском почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости.

- Беременность, роды, схватки и кормление грудью.

- Применение детям в возрасте до 16 лет.

- Противопоказано эпидуральное или интратекальное введение препарата.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2%). Кеторолака трометамол не изменяет фармакокинетику других средств из-за индукции или ингибирования ферментов.

Нельзя применять одновременно с кеторолаком.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин. Кеторолака трометамол незначительно уменьшал связывание варфарина с белками плазмы крови ип vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования ип vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2% до 97,5%, что указывало на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, ацетаминофена, фенитоина, толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамола с белками плазмы крови. Одновременное применение кеторолака и профилактическое применение гепарина в небольших дозах (2500-5000 ЕД за 12 часов) широко не изучено, но может быть связано с повышенным риском кровотечения. Пациентам, которые применяют антикоагулянты или применяют гепарин в малых дозах, нельзя вводить кеторолак.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Повышается риск кровотечения в желудочно-кишечном тракте (см. раздел "Особенности применения").

Антикоагулянты. При одновременном применении с антикоагулянтами возможно усиление кровотечений. Одновременное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Пентоксифиллин. Одновременное применение кеторолака трометамола и пентоксифиллина повышает риск появления кровотечения.

Другие НПВС и ацетилсалициловая кислота. При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови уменьшается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого вида взаимодействия неизвестно, хотя, как и при применении других НПВС, нельзя одновременно назначать кеторолака трометамол и ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС из-за потенциального повышения частоты возникновения побочных явлений.

Диуретики. У некоторых пациентов кеторолак способен уменьшать натрийуретическое действие фуросемида и тиазидов. Во время сопутствующей терапии с применением НПВС за пациентом следует внимательно наблюдать относительно появления признаков почечной недостаточности, а также чтобы удостовериться в эффективности диуретических препаратов (см. раздел "Особенности применения"). У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20 %, поэтому при назначении кеторолака пациентам с сердечной декомпенсацией необходимо особое внимание.

Пробенецид. Одновременное применение кеторолака трометамола и пробенецида приводило к снижению клиренса кеторолака и значительному повышению его плазменных уровней и Т½. Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамола и пробенецида противопоказано.

Окспентифиллин. Не рекомендуется в связи с повышенным риском развития кровоизлияний.

Литий. Противопоказано одновременное применение НПВС и препаратов лития, поскольку возможна ингибиция почечного клиренса лития, увеличение концентрации лития в плазме и токсичности лития.

Опиоидные анальгетики. Усиливается эффект опиоидных анальгетиков, что позволяет уменьшать дозу последних при обезболивании.

Лекарственные средства в комбинации с кеторолаком следует назначать с осторожностью.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышается риск кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. Раздел "Особенности применения").

Тромболитические средства

Одновременный прием с НПВС увеличивает риск кровотечения.

Метотрексат. Одновременно назначать следует с осторожностью. Поскольку НПВС могут ослабить функцию почек, снизив таким образом клиренс метотрексата, возможно увеличение его токсичности.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) повышает риск развития нарушений функции почек, в частности у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости.

НПВС могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. О таком взаимодействии следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ.

β-блокаторы. Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие β-блокаторов.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-II. Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина-II.

Противосудорожные средства. Сообщалось о единичных случаях возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамола и противосудорожных средств (фенитоина, карбамазепина).

Психотропные средства. При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетина, тиотексена, алпразолама) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Кортикостероиды. Как и при применении всех НПВС, с осторожностью следует одновременно назначать кортикостероиды из-за повышенного риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Хинолины. Пациенты, принимающие хинолины, имеют повышенный риск возникновения судорог.

Противодиабетические средства. НПВС могут усилить действие производных сульфонилмочевины.

Противовирусные средства. Одновременное применение НПВС с зидовудином повышает риск гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных, страдающих гемофилией и которые лечатся одновременно зидовудином и ибупрофеном. Ритонавир может повысить концентрацию НПВС.

Такролимус. НПВС увеличивают риск нефротоксичности.

Препараты, содержащие чеснок, лук, гинкго двулопастное, могут усиливать эффект кеторолака и повышать риск развития геморрагических осложнений.

Неполяризующие миорелаксанты. Официальных исследований сопутствующего применения кеторолака трометамола и миорелаксантов не проводили. НПВС могут уменьшить выведение баклофена (увеличивается риск токсичности). В исследованиях на животных и у людей не было свидетельств того, что кеторолака трометамин индуцирует или ингибирует ферменты печени, которые способны метаболизировать его или другие препараты. Следовательно, не ожидается, что кеторолак будет изменять фармакокинетику других препаратов путем механизма индукции или ингибирования ферментов.

Циклоспорин. Как и при применении всех НПВС, противопоказано одновременное применение циклоспорина из-за повышенного риска возникновения нефротоксического действия.

Мифепристон. После применения мифепристона в течение 8-12 дней не следует применять НПВС, поскольку они могут ослаблять эффекты мифепристона.

Сердечные гликозиды. НПВС могут усиливать сердечную недостаточность, уменьшать скорость клубочковой фильтрации и повышать плазменные уровни сердечных гликозидов при одновременном применении с последними.

Кеторолак не влияет на связывание дигоксина с белками плазмы. Исследования in vitro показывают, что в случае терапевтической концентрации (300 мкг/мл) салицилатов, а также в случае большей их концентрации степень связывания кеторолака с белками плазмы уменьшается с 99,2 до 97,5%. Дигоксин, варфарин, парацетамол, фенитоин и толбутамид в терапевтических концентрациях не изменяют связывание кеторолака с белками крови. Поскольку кеторолак является сильнодействующим средством и содержание его в плазме незначительно, маловероятно, что он может существенно вытеснять другие лекарственные средства из связей с протеинами плазмы.

Влияние на результаты лабораторных анализов.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и может удлинять время кровотечения.

При применении кеторолака для облегчения послеоперационной боли уменьшается необходимость одновременного применения опиоидных анальгетических средств.

Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 минут после парентерального введения.

Следует избегать одновременного применения кеторолака и других НПВС, а также селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (см. раздел "Противопоказания").

Комбинированное применение кеторолака трометамола внутримышечно и перорально взрослым пациентам не должно превышать 2 дня.

При лечении пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, принимающих диуретики, или пациентов после хирургического вмешательства с гиповолемией необходимо проводить тщательный контроль диуреза и функции почек.

Применение пациентам пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) применение НПВС чаще вызывает нежелательные побочные реакции, особенно кровотечение и перфорацию желудочно-кишечного тракта, в т. ч. с летальным исходом (см. раздел "Способ применения и дозы").

Увеличение такого рода риска, связанного с возрастом, характерно при применении всех НПВС. По сравнению с пациентами младшего возраста у этих пациентов увеличен плазменный период полувыведения и снижен клиренс в плазме. Поэтому пожилым пациентам не рекомендуется назначать общую суточную дозу, превышающую 60 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на пищеварительный тракт. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что, по сравнению с некоторыми другими НПВС, применение кеторолака (особенно не по утвержденным показаниям и/или длительное время) может быть связано с повышенным риском нарушений органов пищеварительной системы. Кеторолака трометамол способен вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, например кровотечение, язву и перфорации желудочно-кишечного тракта. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, которые применяют кеторолака трометамол, в любое время после симптомов-предвестников или без них и могут иметь летальный исход. Риск появления серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений является дозозависимым. Но побочные явления могут возникать даже при непродолжительной терапии. Кроме наличия в анамнезе язвенной болезни, особенно с кровотечением или перфорацией, провоцирующими факторами являются одновременное применение пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое состояние здоровья в целом. В таких случаях следует тщательно взвесить необходимость комбинировать НПВС с гастропротекторами, например с мизопростолом или ингибитором протонного насоса. Большинство спонтанных отчетов о явлениях со стороны пищеварительного тракта касались пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, поэтому при лечении такой категории больных следует уделять им особое внимание и при возникновении подозрения кеторолак следует отменить. Пациентам из группы риска следует назначать альтернативный вид терапии, в которую не входят НПВС. Пациенты (особенно пожилого возраста) с диагностированными нарушениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе, должны сообщать о каждом абдоминальном симптоме (особенно кровотечения желудочно-кишечного тракта). На упомянутые симптомы важно обратить усиленное внимание в начале лечения.

Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностируется кровотечение или язва желудочно-кишечного тракта, применение препарата следует прекратить.

Следует с осторожностью применять НПВС пациентам с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе из-за возможности ухудшения течения заболевания.

НПВС, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском разрыва желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Анафилактические (похожие на анафилактические) реакции

Анафилактические (похожие на анафилактические) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотония, отек гортани и ангионевротический отек) могут появиться как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к аспирину, другим НПВС или к кеторолаку внутривенно, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Эти анафилактические реакции могут быть летальными. Поэтому таким пациентам с астмой в анамнезе и пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом кеторолак применять нельзя (см. раздел "Противопоказания").

Гематологические эффекты.

Нельзя назначать кеторолак пациентам с нарушениями коагуляции. При одновременном применении кеторолака трометамола пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, повышается риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500-5000 ЕД каждые 12 часов) не проводили. Такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или требующие введения низких доз гепарина, не должны получать кеторолака трометамол. За состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, при введении кеторолака трометамола следует пристально наблюдать. Клинические исследования доказали, что частота послеоперационного кровотечения составляет менее 1 %. Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения ее время увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2-11 минут. В отличие от пролонгированного действия после приема ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24-48 часов после отмены кеторолака. Пациентам, которым делали операцию с высоким риском кровотечения или неполным гемостазом, кеторолака трометамол применять нельзя. Следует соблюдать осторожность в случае, когда стабильный гемостаз является важным, например при косметических или амбулаторно проведенных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения ран, а также кровотечение из носа.

Назначая кеторолак, следует принять во внимание его сходство с другими НПВС, которые ингибируют циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов. Кеторолака трометамол не является анестетиком и не имеет седативных или анксиолитических свойств.

Применение пациентам с нарушением функции почек (см. "Противопоказания"). Как и другие НПВС, кеторолак подавляет синтез простагландинов и может проявлять токсическое воздействие на почки (например: гломерулярный нефрит, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек, нефротический синдром, острая почечная недостаточность), поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек или с болезнями почек в анамнезе. К группе риска относятся пациенты с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, с нарушением функции печени, пациенты, которые применяют диуретики, и пациенты пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, у которых вследствие болезни возможно уменьшение объема крови и/или кровяного потока в почках, где простагландины играют важную роль в сохранении перфузии. У таких пациентов применение НПВС может вызвать дозозависимое торможение синтеза простагландинов и почечную недостаточность.

Кеторолак может повысить уровень мочевины, креатинина и ионов калия в сыворотке; отклонения от нормы наблюдаются даже после введения одной дозы. После прекращения терапии НПВС состояние пациентов обычно нормализуется.

Пациенты с менее выраженным нарушением почечной функции должны получать более низкие дозы кеторолака (не более 60 мг в сутки, внутримышечно). За состоянием почек таких пациентов необходимо пристально наблюдать. Перед началом лечения пациенты должны быть хорошо гидратированы. Недостаточное переливание жидкости/крови во время хирургических операций с последующей гиповолемией может вызвать дисфункцию почек, которая обостряется при введении кеторолака. Следует корректировать снижение объема межклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке и наблюдение за выведением мочи, пока объем крови не будет соответствовать норме.

У пациентов, которым делали гемодиализ, клиренс кеторолака был снижен примерно наполовину от нормальной скорости, а терминальный Т½, увеличивался почти втрое.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга. Сообщения свидетельствуют о связи применения НПВС с задержкой жидкости в организме и отеком. Поэтому за состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или с незначительной и умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе необходимо пристально наблюдать.

Чтобы минимизировать потенциальный риск развития побочных кардиоваскулярных осложнений у пациентов, применяющих НПВС, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного промежутка времени. Кеторолака трометамол можно назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательного обдумывания всех преимуществ и недостатков такого лечения. Так же необходимо взвешивать целесообразность назначения кеторолака перед началом длительного лечения пациентов группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщиков).

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВС, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может ассоциироваться с незначительным повышением риска артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Нельзя исключить такой риск и для кеторолака.

Применение пациентам с нарушением функции печени. Кеторолака трометамол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или с заболеваниями печени в анамнезе. У пациентов с нарушенной функцией печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и терминальный период полувыведения клинически значимо не изменяется.

Возможно увеличение одного или нескольких показателей печеночных проб. Значительные повышения (более чем втрое больше нормы) АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдались у менее 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения о единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях - летальные. Кеторолак следует отменять в случае появления клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь).

Респираторная система. Следует контролировать состояние пациента в связи с вероятностью развития бронхоспазма.

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани.

У пациентов с системной красной волчанкой и различными смешанными заболеваниями соединительной ткани повышается риск развития асептического менингита.

Дерматологические. В связи с применением НПВС в очень редких случаях были сообщения о серьезных реакциях кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Самый высокий риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Пациентам следует прекратить лечение препаратом при первом появлении сыпи, повреждении слизистых оболочек или при других проявлениях гиперчувствительности.

Задержка жидкости и отеки. Сообщалось о задержке жидкости и отек при применении кеторолака, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, артериальной гипертензией или подобными состояниями.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя) менее 100 мг/дозу.

Применение кеторолака трометамола противопоказано в период беременности, во время схваток и родов из-за известных эффектов НПВС на сердечно-сосудистую систему плода.

Беременность.

Безопасность применения во время беременности не доказана. Доказано, что кеторолак преодолевает плацентарный барьер и попадает также в организм плода. В связи с этим кеторолака трометамол противопоказан в период беременности и во время родов.

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск спонтанного аборта, сердечных аномалий и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечных аномалий увеличился с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что этот риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности терапии. Исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к более частой потере оплодотворенной яйцеклетки до имплантации и прерывания беременности после имплантации, а также увеличивает риск смертности эмбриона и плода. Кроме того, были получены сообщения о более частом развитии различных аномалий, в том числе сердечно-сосудистых аномалий, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза.

Начиная с 20-й недели беременности, применение кеторолака трометамола может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Эта патология может возникнуть вскоре после начала лечения и обычно является обратимой после прекращения лечения. Кроме того, были сообщения о сужении артериального протока после лечения во втором триместре, большинство из которых были обратимыми после прекращения лечения.

Также во время беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызвать у плода:

- кардиопульмональную токсичность (с преждевременным сужением/закрытием ductus arteriosus (артериального протока) и легочной гипертензией);

- нарушения функции почек, которые могут прогрессировать до почечной недостаточности с развитием oligohydramnion (уменьшением количества амниотической жидкости) (см. выше)

В конце беременности для матери и новорожденного эти лекарства могут:

- продлить время кровотечения из-за антиагрегантного действия, которое может проявиться даже в случае применения очень малых доз;

- ингибировать сокращение матки, что может привести к задержке родов или затяжным родам.

Поэтому применение кеторолака противопоказано во время всей беременности.

Если беременная, все же, принимала препарат, следует рассмотреть дородовой мониторинг олигогидрамниона после воздействия кеторолака в течение нескольких дней, начиная с 20 недели беременности. Прием кеторолака следует прекратить.

Кормление грудью.

Кеторолак в низком количестве проникает в грудное молоко, поэтому Кетанов противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность.

При применении других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландинов применение кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, которые планируют забеременеть. Женщинам, которые имеют проблемы с оплодотворением или обследуются в связи с бесплодием, следует прекратить применение кеторолака.

На период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы. Некоторые пациенты во время лечения кеторолаком могут испытывать головокружение, усталость, сонливость, вертиго, нарушение зрения, бессонницу и депрессию.

Рекомендуется применять в условиях стационара.

После внутримышечного введения анальгезирующее действие наблюдается примерно через 30 минут, максимальное обезболивание наступает через 1-2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4-6 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение. Постоянное внутримышечное введение многократных суточных доз кеторолака должно длиться не более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку подавляющее большинство пациентов переводили на пероральный прием препарата или после периода внутримышечного введения пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии. Риск возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Лекарственное средство нельзя вводить эпидурально или интраспинально.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза кеторолака трометамола составляет 10 мг (0,3 мл препарата) с последующим введением по 10-30 мг (0,3-1 мл препарата) каждые 4-6 часов (при необходимости). В начальном послеоперационном периоде кеторолака трометамол при необходимости можно вводить каждые 2 часа. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг (3 мл препарата) для пациентов молодого возраста, 60 мг (2 мл препарата) - для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дня. Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо уменьшить.

Возможно сопутствующее применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина). Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов.

Для пациентов, которые парентерально получают препарат и которых переводят на пероральный прием кеторолака трометамола (таблетки), общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и с массой тела менее 50 кг). В тот день, когда меняют лекарственную форму, доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. На прием пероральной формы пациентов следует переводить как можно быстрее.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет рекомендуется назначать самое низкое значение диапазона дозирования. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Кеторолак противопоказан при нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо уменьшать дозировку (не выше 60 мг/сут внутримышечно).

Дети

Не применять детям в возрасте до 16 лет.

Симптомы: заторможенное состояние, летаргия, сонливость, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, кишечно-желудочное кровотечение, артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, судороги. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций.

Однократные передозировки кеторолака в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептических язв и/или эрозивного гастрита, нарушение функции почек, которые проходили после отмены препарата.

При введении 360 мг кеторолака внутримышечно в течение 5 дней наблюдались боли в животе и пептические язвы, которые излечивались после прекращения применения препарата. В случае передозировки наблюдаются также тошнота, головная боль, головокружение, нарушение ориентации, звон в ушах и гипервентиляция. Сообщалось о попытках самоубийства. После умышленной передозировки наблюдался метаболический ацидоз.

Лечение: терапия симптоматическая и поддерживающая. Специфический антидот отсутствует. Пациентам не позднее 4 часов после применения препарата с симптомами передозировки или после большой передозировки (при приеме пероральной дозы, которая в 5-10 раз больше обычной) необходимо вызвать рвоту, принять активированный уголь (60-100 г для взрослых) и/или принять осмотическое слабительное средство. Применение форсированного диуреза, алкилирования мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы крови. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом, контролировать функции печени и почек. При длительных судорогах рекомендуется лечение диазепамом внутривенно.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем единичные случаи, классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны пищеварительной системы: наиболее частыми нежелательными побочными реакциями, которые наблюдаются, являются нарушения ЖКТ. Возможны эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, перфорация язвы, кровотечение (гематемезис, мелена), иногда с летальным исходом (особенно у людей пожилого возраста) (см. раздел "Особенности применения"). Получены сообщения о таких побочных эффектах: тошнота, рвота, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, изменения вкуса, диарея, сухость во рту, чувство жажды, метеоризм, запор, острый панкреатит, ощущение переполнения желудка, эзофагит, отрыжка, обострение колита и болезни Крона, язвенный стоматит; нечасто: гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: холестатическая желтуха, гепатит; частота неизвестна: нарушение функции печени, гепатомегалия, повышение активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: нечасто: сонливость, психотические реакции, головная боль, нарушение концентрации внимания, патологическое мышление, вертиго, асептический менингит (особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани с такими симптомами: лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменения настроения, беспокойство), нервозность, галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния; частота неизвестна: бессонница, эйфория, головокружение, тревожность, астенический синдром, парестезия, функциональные нарушения, недомогание, повышенная утомляемость, возбуждение, раздражительность, необычные сновидения, спутанность сознания, дезориентация, гиперкинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: бледность; нечасто: учащенное сердцебиение, пальпитация, боль в груди; частота неизвестна: брадикардия, приливы. Были сообщения о развитии отеков, артериальной гипертензии или гипотензии, сердечной недостаточности, связанных с применением НПВС (особенно в больших дозах и длительно). Рост риска артериальных тромбоэмболических осложнений, например инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны органов кроветворения: частота неизвестна: апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхиальная астма, обострение бронхиальной астмы, отек легких; частота неизвестна: бронхоспазм, диспноэ, отек гортани.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), острая почечная недостаточность; частота неизвестна: нефротоксичность, в том числе повышение частоты мочеиспускания, олигурия, боль в боку (с/без гематурии), интерстициальный нефрит, задержка мочи, нефротический синдром, дизурия, гипонатриемия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и мочевины, папиллярный некроз, боль в пояснице, гематурия, азотемия. Применение кеторолака (даже после введения однократной дозы внутривенно), как и других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов в почках, может вызвать возникновение признаков почечной недостаточности, не ограничиваются повышением уровня креатинина и калия в крови.

Со стороны кожи: часто: зуд, пурпура; нечасто: эксфолиативный дерматит (гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин); частота неизвестна: фотосенсибилизация, кожная сыпь (включая макуло-папулезные высыпания), буллезные реакции, мультиформная эритема.

Со стороны системы гемостаза: нечасто: кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальные кровоизлияния, кровоизлияния под кожу, снижение скорости свертывания крови; частота неизвестна: повышение времени кровотечения, гематомы.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна: женское бесплодие.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в т. ч. нечасто - анафилаксия (может иметь летальный исход) или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание; очень редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса - Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком и бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой или полипами в носу).

Со стороны органов чувств: нечасто: снижение слуха, потеря слуха, звон в ушах, нарушение зрения, нечеткость зрительного восприятия; частота неизвестна: неврит зрительного нерва.

Общие нарушения: частота неизвестна: миалгия, повышенная потливость; редко: болезненность, изменения в месте введения.

Другие: часто: отеки лица, голеней, пальцев, ступней, отек языка, увеличение массы тела, анорексия, повышенное потоотделение, лихорадка с ознобом или без, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: частота неизвестна: отклонения от нормы в функциональных тестах печени.

3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ⁰С, в недоступном для детей месте.

По 1 мл в ампуле; по 10 ампул в картонной коробке.

По рецепту.

Эрапия АО /Terapia S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Фабриции, 124, 400632, г. Клуж-Напока, округ Клуж, Румыния.