Инструкция Карбоплатин Тева концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл флакон 15 мл (150 мг) №1

Карбоплатин Медак концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл флакон 15 мл (150 мг) №1

Состав

действующее вещество: carboplatin;

1 мл концентрата содержит карбоплатина 10 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код ATX L01X A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Карбоплатин – противоопухолевое средство, представляющее собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина относительно широкого спектра опухолей независимо от их локализации.

Механизм деяния.

Механизм его противоопухолевого действия связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов также связана с его влиянием на иммунную систему организма.

Исследования анализов связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с эффектом укорочения ДНК. Также он влечет за собой образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

Фармакокинетика

Деление.

Концентрации карбоплатина и свободной платины в плазме крови после внутривенного введения уменьшаются в соответствии с двухфазной кинетикой. Первоначальный период полувыведения свободной платины составляет примерно 1–2 часа, а терминальный период полувыведения составляет 3–6 часов; общая платина характеризуется подобным начальным периодом полувыведения, но терминальный период полувыведения у нее более рывок (примерно 24 часа). При повторных введениях дозы в течение четырех дней накопления платины в плазме крови не наблюдается. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Вывод.

Карбоплатин выводится с мочой с восстановлением примерно на 70% введенной платины в течение 24 часов. Большая часть вещества выводится в первые 6 часов. Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтрабельной платины коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации, но не с канальцевой.

Линейность/нелинейность

После введения карбоплатина существует линейная зависимость между концентрацией дозы и общей плазмы и свободной ультрафильтрабельной платины. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» для общей платины также показывает линейную зависимость от дозы с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин.

Показания

Эпителиальный рак яичников и мелкоклеточный рак легких – в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.

Противопоказания

– Гиперчувствительность к карбоплатину или другим соединениям платины.

– Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина мл/мин), кроме случаев, когда, по мнению врача и пациента, возможные преимущества лечения преобладают над рисками.

– Тяжелая миелосупрессия.

– кровоточащие опухоли.

– Недавняя значительная кровопотеря.

– Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.

- период беременности или кормления грудью.

– нарушение слуха.

– Детский возраст.

Особые меры безопасности

Лечение карбоплатином следует проводить под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с химиотерапевтическими активными веществами, в условиях стационара при наличии средств для адекватного мониторинга состояния пациента. При выявлении нарушения функции костного мозга и/или функций почек или печени применение лекарственного средства следует прекратить.

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

При приготовлении и введении раствора препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо соблюдать осторожность и перчатки. При попадании раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые – промыть водой.

Приготовление должно производиться в специальном отведенном для этой цели месте. Рабочую поверхность следует накрыть абсорбирующей бумагой с пластиковым основанием для одноразового использования.

Беременные работники не должны контактировать с цитотоксическими лекарственными средствами.

Утилизацию материалов (шприцы, иглы, жидкое содержимое и др.), которые использовали для приготовления цитостатического средства, необходимо проводить с особой тщательностью и соблюдением мер безопасности.

Остатки неиспользованного средства или отходы необходимо уничтожить в соответствии с национальными требованиями по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При приеме пероральных антикоагуляционных средств необходимо усилить мониторинг МНВ (международного нормализованного отношения) из-за вероятности взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатина.

Противопоказано одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки – риск генерализованного вакцинального заболевания, что приводит к летальным исходам.

Одновременное применение не рекомендуется

– С живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) – риск системного заболевания, что может привести к летальным исходам. С инактивированной вакциной (полиомиелит).

– С фенитоином, фосфенитоином.

Фенитоин, фосфенитоин: риск обострения судорог в результате уменьшения фенитоина при пищеварительном поглощении цитотоксического активного вещества или риск токсического повышения или потери эффективности цитотоксического активного вещества из-за увеличения метаболизма фенитоина в печени.

При одновременном применении с нижеперечисленными веществами следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое, нейротоксическое или ототоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов. Цисплатин усиливает нейро- и ототоксичность карбоплатина. Следует избегать одновременного назначения с аминогликозидными антибиотиками.

- Циклоспорины (такролимус и сиролимус) - одновременное применение приводит к росту иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

– Нефротоксические или ототоксические вещества – одновременный прием с аминогликозидными антибиотиками или с петлевыми диуретиками усиливает нефротоксичность и/или ототоксичность.

– Хелатные соединения – следует избегать одновременного приема, поскольку это может привести к снижению противоопухолевого эффекта карбоплатина.

Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндесином. Не допускать контакта растворов карбоплатина с инъекционными иглами и другим оборудованием, содержащим алюминий (при контакте карбоплатина с алюминием может выпадать осадок).

Особенности применения

Предостережение

При применении карбоплатина следует соблюдать инструкции по применению цитотоксических препаратов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения почек и печени. При выявлении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени, применение лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты, уже прошедшие серьезное предварительное лечение (особенно с применением циспластина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья или старше 65 лет, пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксическими лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или длительной миелосупрессией. Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. «Способ применения и дозы»).

Продолжительность интервалов между курсами карбоплатина должна быть не менее 4 недель.

Гематологическая токсичность

Гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат была зарегистрирована у пациентов, проходивших лечение карбоплатином. Возникновение таких реакций может привести к летальному исходу.

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимым и дозолимитирующим фактором при лечении.

При лечении карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих монотерапию карбоплатином, максимальное снижение показателей в среднем происходит на 21-е сутки, а в составе комбинированной терапии на 15-е сутки. Курс лечения карбоплатином не должен повторяться до нормализации показателей лейкоцитов и тромбоцитов (т.е. 2000 лейкоцитов/мм ³ и 100000 тромбоцитов/мм ³ ). Введение карбоплатина приводит к тромбоцитопении, лейкопении и анемии. Возникающая анемия является частой и кумулятивной, в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, и/или нарушение функции почек. Начальные дозы карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты. Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких последствий следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозировку и график терапии.

Пациенты, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) через несколько лет после терапии карбоплатином и других противоопухолевых методов лечения.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Гемолитико – уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Введение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое падение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, креатинина сыворотки, азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и требовать проведения диализа.

Аллергические реакции

При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала афилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивалось летально. Необходимо немедленно прекратить лечение и приступить к соответствующим лечебным мероприятиям. Реакции схожи с наблюдаемыми при применении других препаратов, содержащих соединения платины. Они могут возникнуть через несколько минут после введения. Частота аллергических реакций может возрастать в связи с предварительным взаимодействием средств, содержащих соединения платины, даже если эти реакции наблюдались только после применения карбоплатина.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать наличие аллергических симптомов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов. Дальнейшее применение карбоплатина при развитии аллергических реакций противопоказано. Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальным исходом.

Почечная токсичность и влияние на функционирование печени

Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не установлено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у пациентов, у которых во время применения циспластина возникала нефротоксичность. Хотя на сегодняшний день нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения.

Миелосупрессивное действие карбоплатина во многом зависит от его почечного клиренса.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения более выражено и длительно, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особой осторожностью.

Для этих групп пациентов начальную дозировку необходимо уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Веноокклюзионная болезнь печени

Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печени.

Неврологическая токсичность

Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха – прежде всего у пациентов, принимающих большую дозу карбоплатина.

Больных следует проинформировать о возможности стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут отмечаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Частота проявлений периферической неврологической токсичности повышается у пациентов в возрасте от 65 лет и у пациентов, уже прошедших курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или ранее получавших цисплатин или другие медикаменты, оказывающие негативное влияние на слух.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатина в более высоких, чем рекомендуется, дозах у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени после прекращения терапии. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения быстро развивающимся неврологическим заболеванием и может включать в себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепота и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз СОЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

В постмаркетинговый период применения сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП) у пациентов, проходивших лечение карбоплатином или комбинацией карбоплатина с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать состояние пациентов с высоким риском развития СЛП, то есть опухолей, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам и проводить соответствующие меры предосторожности.

Применение пациентам пожилого возраста

При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем младшие пациенты.

Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при назначении дозы лекарственного средства (см. «Способ применения и дозы»).

Дозировка карбоплатина

Определение скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта, имеющего большое значение в лечении, в некоторых подгруппах (например, возраст 40-59 лет или индекс массы тела (ИМТ) 20-25) следует проводить определения с помощью стандартных методов измерения, а именно : инулин, ⁵¹ Cr–EDTA, ^99m Tc–DTPA, ¹²⁵ I–иоталамат или иогексол, если это возможно.

Другое

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых инфекций, иногда с летальным исходом. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть снижена (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные об исследовании канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенных действиях веществ с схожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью.

Безопасность и эффективность карбоплатина у детей и подростков не установлена.

Премедикация антиэметиками может помочь снизить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, вызванных карбоплатином.

При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, связанных с нефротоксическими поражениями.

При изготовлении и введении карбоплатина нельзя использовать алюминиевые инструменты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Карбоплатин не следует принимать беременным женщинам. Если возникает необходимость в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять контрацептивные средства при лечении препаратом.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко, поэтому следует прекратить грудное вскармливание при лечении препаратом.

Воздействие на фертильность

Карбоплатин генотоксический, поэтому пациентам репродуктивного возраста (женщинам и мужчинам) и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии. Мужчинам до начала лечения карбоплатином рекомендуется криоконсервация спермы из-за вероятности наступления необратимого бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность, поэтому в период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Способ применения и дозы

Карбоплатин предназначен только для внутривенного применения после разведения.

Взрослым ранее не лечившимся пациентам при нормальной функции почек инъекции карбоплатина вводить в дозе 400 мг/м ² поверхности тела путем коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15–60 мин).

Дозы можно рассчитать с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC). Необходимо обратить внимание, что дозы по формуле Кальверта рассчитываются в миллиграммах, а не в мг/м ² .

Доза (мг) = желательная AUC (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]

Желательно ППК	Химиотерапия	Статус пациентов
5–7 мг/мл × мин	Монотерапия карбоплатином	Раньше не лечились
4–6 мг/мл × мин	Монотерапия карбоплатином	Раньше лечились
4–6 мг/мл × мин	Карбоплатин + циклофосфамид	Раньше не лечились

Не применять формулу Кальверта для расчета доз для пациентов, получавших длительную предварительную терапию следующими средствами:

– митомицин C;

– нитромочевина;

– комбинированная терапия с доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином;

– комбинированная терапия с 5 или более агентами;

– лучевая терапия ≥ 4500 советов, сосредоточенная на участке размером 20×20 см или более чем на одном участке.

Необходимо прекратить терапию карбоплатином, если опухоль не реагирует на лечение заболевания, прогрессирует или появились недопустимые побочные реакции.

Курсы терапии можно повторять с интервалами не менее 4 недель при показателях крови: нейтрофилов не менее 2000/мм³ и тромбоцитов не менее 100000/мм³.

Уменьшение начальной дозы на 20–25% рекомендуется для пациентов с такими факторами риска как предварительное проведение миелосупрессивной терапии или низкий функциональный статус (ECOG–Zubrod 2–4 или показатель по Карновскому ниже 80%).

Все вышеприведенные рекомендации по дозировке касаются начального курса лечения, последующие дозы необходимо изменять в соответствии с результатами еженедельного анализа крови.

Нарушение функции почек

Если у пациентов клиренс креатинина

Оптимальное применение инъекций карбоплатина пациентам с нарушением функции почек требует соответствующей корректировки доз и постоянного наблюдения за гематологическими показателями и функцией почек. Если скорость клубочковой фильтрации ≤ 20 мл/мин, применение карбоплатина следует прекратить.

Комбинированная терапия

Применение карбоплатина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в каждом случае требует корректировки и должно быть принято в соответствии с режимом и графиком.

Педиатрическая популяция

Опыта применения карбоплатина детям недостаточно, поэтому нет рекомендаций по дозировке для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста

Дозы карбоплатина в течение первого и последующих терапевтических курсов следует корректировать в зависимости от общего состояния здоровья пациентов.

Разведение.

Перед введением препарат разводить 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия до концентрации 0,5 мг/мл.

Разбавленный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике (4 ^о С). С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует вводить немедленно.

Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы с алюминиевыми частями или через иглы, содержащие алюминий (может выпадать осадок).

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.

Разрешается одноразовый отбор лекарственного средства из флакона.

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

Дети.

Недостаточно информации о применении лекарственного средства в педиатрической популяции, поэтому его не следует применять детям.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Категория отпуска

По рецепту.