Инструкция Кальциумфолинат 100 мг/10 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КАЛЬЦИУМФОЛИНАТ «ЕБЕВОЕ»

(CALCIUMFOLINAT "EBEWE")

Состав:

действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит 12,71 мг кальция фолината 5H2O (что эквивалентно содержанию фолиновой кислоты 10 мг);

другие составляющие: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код ATX V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду фолатов антагонистов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, в результате чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность фолината кальция сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидро-фолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения фолината кальция неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через

10 минут после введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой для L‑5‑формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг/мин/л и 129±11 мг/мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формил-тетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения составляет 32-35 минут для активной формы L и 352-485 минут для неактивной формы D.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80-90% выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5-8% дозы выводится с калом.

Клинические свойства.

Показания.

· как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах;

· как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты;

· в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила);

· для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фолиевой кислоты.

Противопоказания.

· Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или другим компонентам препарата.

· пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12.

Особые меры безопасности.

Кальциумфолинат "Эбеве" можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата!

Допускается только однократный отбор препарата из флакона или ампулы.

Перед использованием следует визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым цветом. Если мутный раствор или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, котримоксазола, пириметамина).

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), в результате чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов).

При комбинированном применении фолината кальция и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Особенности применения.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим тщательный клинический надзор, а также при необходимости мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение фолината кальция в сочетании с 5-фторурацилом.

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижение доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может являться признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется снизить дозы.

5- фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пожилых пациентов.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и ранее получавшим лучевую терапию.

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция следует контролировать уровни кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Применение фолината кальция в сочетании с метотрексатом.

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе более высока вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение фолината кальция в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз фолината кальция, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение фолината кальция. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и фолината кальция эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25C.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, медицинский персонал должен следить за продолжительностью и условиями его хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное влияние при применении в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности или кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно превосходит потенциальный риск для плода), нет ограничений по применению фолината кальция для профилактики побочных эффектов или нейтрализации действия метотрексата

Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. Это же относится и к комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Более подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы.

Кальциумфолинат "Эбеве" можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное применение препарата!

Все указанные далее дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, ввиду содержания кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовить путем разведения препарата 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения фолината кальция зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25-50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции фолината кальция в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразным – при дозах метотрексата 100-500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению фолината кальция у взрослых, пациентов пожилого возраста и детей.

Дозы и длительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат следует вводить в дозе 15 мг

(6-12 мг/м2 поверхности тела) через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы фолината кальция вводить каждые 6 часов в течение

72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 ч после начала инфузии метотрексата измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальцию фолинат вводить в указанных ниже дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата.

<0,05 мкмоль/л:

· при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры по ускорению экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, служения мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применять различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй день курса вводить кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: фолинат кальция вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенной болюсной инъекции внутри или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводить кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем в/в болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение фолината кальция как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина:

Профилактика токсических эффектов триметрексата: фолинат кальция вводить ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в течение 5-10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м2 поверхности 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу фолината кальция корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (возможной при дозах триметрексата более 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекратить и вводить внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов в течение трех суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводить кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сут в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму фолината кальция применять для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективный пероральный прием фолиевой кислоты (например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома).

Дети.

Кальцию фолинат применять детям в качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка.

При применении кальция фолината в дозах, значительно выше рекомендованных, каких-либо негативных последствий не отмечалось. Однако фолинат кальция в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы

В редких случаях возможно увеличение частоты эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительного тракта

Были отдельные сообщения о желудочно-кишечных расстройствах при применении фолината кальция в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Отмечены случаи лихорадки.

Со стороны иммунной системы

Зафиксированы единичные случаи аллергических реакций, в частности крапивницы, анафилактоидных реакций.

Психические нарушения

Бессонница, ажитация и депрессия при применении фолината кальция в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем, профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота и рвота, диарея.

Заболевание кожи и подкожной клетчатки: донально – подошвенная эритродизестезия.

Эффекты общего характера и местные реакции

Воспаление слизистых оболочек (тяжелые).

Общие заболевания и жалобы в месте введения:

мукозит вместе со стоматитом, хейлит, фарингит, эзофагит, проктит.

Из-за желудочно-кишечной токсичности (преимущественно мукозит и диарея) и миелосупрессии известны смертельные случаи. У пациентов с диареей может наступить быстрое клиническое ухудшение состояния с наступлением смерти.

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов фолината кальция с растворами с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата.

Дроперидол

- При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл фолината кальция в шприце в течение 5 минут при температуре 25 oC с последующим центрифугированием в течение 5 минут

8 минут наблюдалось образование осадка.

- При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в В-образный разветвитель, без промывания бокового отвода В-образного разветвления между инъекциями.

Фторурацил

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была обнаружена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5% раствором декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида и при температуре 40 ºC, 23 ºC

32 ºС.

Фоскарнет

При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором фолината кальция 20 мг/мл наблюдалось появление мутной желтой окраски раствора.

Кальциумфолинат "Эбеве" не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 3 мл (30 мг), 5 мл (50 мг) или 10 мл (100 мг) в ампуле из коричневого стекла; по 5 ампул в картонной коробке.

По 10 мл (100 мг) или 20 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла, укупоренном пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ /

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия /

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.