Инструкция Иломедин концентрат для раствора для инфузий 20 мкг/мл ампула 1 мл №5

Состав

действующее вещество: илопрост;

1 мл раствора содержит 0,027 мг илопроста трометамола, что соответствует 20 мкг илопроста;

другие составляющие: трометамол, этанол 96 %, натрия хлорид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антиагреганты.

Код ATX B01A C11.

Фармакодинамика

Илопрост – синтетический аналог простациклина, фармакологическое действие которого состоит в:

ингибировании агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов; дилатации артериол и венул; повышении плотности капилляров и снижении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции; активизации эндогенного фибринолиза; ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и накопление лейкоцитов в поврежденной ткани, а также снижение высвобождения свободных кислородных радикалов.

Точный механизм действия не известен.

Фармакокинетика

Распределение

Состояние равновесия между введением и метаболической инактивацией илопроста (равновесная концентрация) достигается через 10-20 минут после начала внутривенной инфузии. Равновесная концентрация в плазме крови линейно зависит от дозы препарата, вводимого в единицу времени. При дозировке в 3 нг/кг/мин достигается концентрация, примерно составляет 135 ± 24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация илопроста в плазме крови быстро снижается (это обусловлено высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс действующего вещества из плазмы крови составляет примерно 20±5 мл/кг/мин. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе составляет 0,5 ч, вследствие чего через 2 ч после прекращения инфузии содержание действующего вещества составляет менее 10% равновесной концентрации.

Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола больного, при этом выведение действующего вещества уменьшается в 2-4 раза у пациентов с хронической почечной недостаточностью на диализной терапии и у пациентов с циррозом печени. Взаимодействие с другими препаратами на уровне связывания с протеинами плазмы мало вероятна, поскольку большая часть илопроста связана с альбуминами плазмы крови (связывание с протеинами 60%) и достигается только чрезвычайно низкая концентрация свободного илопроста. Так же, вероятность влияния терапии илопростом на биопревращение других препаратов чрезвычайно низка из-за пути метаболизма и малую абсолютную дозу.

Биотрансформация

Илопрост метаболизируется главным образом путем b-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизмененном виде вещество из организма не выводится. Главный метаболит – тетранор-илопрост, проявляющийся в моче в свободной и конъюгированной форме в виде четырех диастереоизомеров. Тетранор-илопрост фармакологически неактивен. Выведение метаболитов илопроста осуществляется на 80% почками и на 20% через желчевыводящие пути.

Вывод

Выведение метаболитов из плазмы крови и с мочой происходит в 2 фазы, причем время полувыведения из плазмы крови составляет во время первой фазы примерно 2 часа, второй –
5 часов, а из мочи – соответственно 2 и 18 часов.

Данные доклинических исследований по безопасности

На основе традиционных исследований по изучению фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека. Доклинические эффекты наблюдались только после применения доз, значительно превышающих максимально допустимые дозы для человека. Их значимость для людей рассматривают как незначительную.

Показания

Прогрессирующий облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) при тяжелом нарушении перфузии при отсутствии показаний к реваскуляризации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. Беременность. Период кормления грудью. Патологические состояния, при которых действие препарата на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например, активная пептическая язва, травма, внутричерепное кровоизлияние). Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда за последние 6 месяцев. Острая или хроническая застойная сердечная недостаточность II-IV степени (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Тяжелые нарушения сердечного ритма. Подозрение на застойные явления в легких.

Ампутацию, показанную в неотложном порядке (например, при инфицированной гангрене), не следует откладывать в пользу попытки лечения препаратом Иломедин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Илопрост может усиливать антигипертензивное действие b-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и средств, расширяющих сосуды, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В случае возникновения нежелательной значительной артериальной гипотензии дозу илопроста необходимо снизить.

Сосудорасширяющее действие илопроста снижается, если испытуемые животные предварительно получали глюкокортикоиды, при этом выраженность антиагрегационного действия не меняется. Значение этих данных для людей пока не выяснено.

Из-за ингибирования илопростом агрегации тромбоцитов его применение в комбинации с антикоагулянтами (например гепарином, производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фосфодии). может повысить риск кровотечения . В случае развития кровотечения инфузию илопроста необходимо прекратить.

Проведение премедикации ацетилсалициловой кислотой в дозе до 300 мг/сут не оказывало никакого влияния на фармакокинетические свойства илопроста. Результаты клинических исследований указывают на то, что инфузии илопроста не влияют на фармакокинетические свойства дигоксина у пациентов при его многократном пероральном применении. Кроме того, илопрост не оказывает никакого воздействия на фармакокинетические свойства тканевого активатора плазминогена при одновременном применении.

Хотя не проводилось клинических исследований на этот счет, результаты исследований in vitro, изучавшие ингибиторное действие илопроста на активность ферментов системы цитохрома Р450, указывают на то, что илопрост не угнетает метаболизм лекарственных средств через эти ферменты.

Особенности применения

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.

Необходимо учесть, что у пациентов с нарушением функции печени или почечной недостаточностью, требующей диализа, замедляется выведение илопроста из организма (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

При проведении терапии Иломедином для пациентов с пониженным артериальным давлением необходимо принять меры по предотвращению дальнейшего его снижения. Больным с тяжелыми заболеваниями сердца необходимо под тщательным наблюдением.

Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное после завершения введения Иломедина.

В случае, если у пациента в течение последних 3 месяцев случалось нарушение мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт), следует тщательно оценить пользу и риск лечения (см. также раздел «Противопоказания»).

Особые меры безопасности

В настоящее время есть только отдельные сообщения о применении детям и подросткам.

Введение неразбавленного раствора Иломедина в околососудистые ткани может привести к возникновению реакций в месте инъекции. Следует избегать контакта Иломедина с кожей и глазами, также необходимо избегать применения препарата перорально и его попадания на слизистые. Попадая на кожу, Иломедин может привести к длительной, хотя и безболезненной, эритеме. При попадании препарата Иломедин на ее кожу следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора натрия хлорида.

Важная информация по отдельным вспомогательным веществам.

Препарат Иломедин содержит спирт (менее 100 мг в одной дозе).

Препарат Иломедин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически не содержит натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Неизвестная.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данные о применении илопроста беременным женщинам отсутствуют. Согласно результатам доклинических исследований, илопрост демонстрирует репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Иломедин противопоказан женщинам в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные средства контрацепции в течение периода лечения препаратом Иломедин (см. «Противопоказания»).

Кормление грудью. Небольшое количество илопроста проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли илопрост в грудное молоко человека. Применение илопроста противопоказано кормящим грудью женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

фертильность. Исследования на животных не показали влияния на фертильность мужчин или женщин.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Иломедин следует проводить только при соблюдении условий тщательного мониторинга в больницах общего профиля или в хирургических отделениях, соответственно оборудованных, и только врачами, имеющими опыт ангиологии и ознакомлены с современными возможностями для постоянного мониторинга сердечной и сосудистой систем.

Дозировка

После разведения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарат Иломедин вводить в виде 6-часовой инфузии ежедневно в периферическую вену или в установленный в центральной вене катетер. Доза препарата, вводимая в единицу времени, зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5-2,0 нг илопроста/кг массы тела за 1 минуту.

В течение первых 2-3 дней следует определить индивидуальную переносимость препарата – лечение начинать с дозы 0,5 нг/кг/мин в течение 30 мин. После этого дозу постепенно увеличить на
0,5 нг/кг/мин примерно через каждые 30 минут до достижения максимальной дозы 2,0 нг/кг/мин. Точную скорость инфузии рассчитывать исходя из массы тела в пределах от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (см. ниже таблицы скорости инфузии при использовании инфузионного насоса или автоматического шприца).

В случае возникновения таких побочных явлений как головная боль, тошнота или нежелательное снижение артериального давления скорость инфузии необходимо уменьшать, пока не будет подобрана хорошо переносимая доза. При развитии тяжелых побочных реакций необходимо прекратить инфузию. Как правило, хорошо переносимую дозу, подобранную в течение первых 2-3 дней, назначают для лечения на 4 недели.

Продолжительность лечения – до 4 недель.

Не рекомендуется проводить инфузию непрерывно в течение нескольких дней из-за возможности развития тахифилаксии относительно влияния на тромбоциты. При завершении курса терапии у таких пациентов может возникнуть повышение склонности к агрегации тромбоцитов. Вместе с тем сообщения о каких-либо клинических осложнениях, связанных с этими явлениями, отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста из организма снижается. В этих случаях необходимо снизить рекомендованную дозу (например в 2 раза).

Способ применения

Раствор для инфузии следует готовить каждый день, чтобы обеспечить его стерильность.

Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать.

Необходимо определить частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) в начале инфузий и после каждого увеличения дозы.

В зависимости от техники инфузии существуют два разных способа разведения содержимого ампулы препарата Иломедин. Концентрация одного из этих разбавленных растворов (0,2 мкг/мл) в 10 раз меньше концентрации другого раствора (2 мкг/мл), и ее можно применять только в инфузионном насосе (например Инфузомати®). И наоборот, раствор с более высокой концентрацией (2 мкг/мл) вводится с помощью автоматического шприца (например Perfusor®).

Утилизация

Особых требований нет.

Указания по применению

Раствор для инфузии следует готовить непосредственно перед введением, чтобы обеспечить его стерильность. Препарат Иломедин назначать только после его разведения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять ни одного другого препарата из-за возможности взаимодействия между лекарственными средствами. Раствор для инфузии следует готовить каждый день, чтобы обеспечить его стерильность.

Готовый к употреблению раствор может быть использован только для одного пациента и только для одной инфузии. Неиспользованные содержимое ампулы и раствор для инфузии необходимо утилизировать. Любой неиспользованный лекарственный препарат или материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Если раствор для инфузий не был использован сразу после применения, приготовивший его медицинский работник несет ответственность за время и условия хранения. Как правило, срок хранения готового раствора для инфузий не может превышать 24 ч при температуре 2-8 С (кроме случаев, когда приготовление раствора осуществлялось в контролируемых надлежащих асептических условиях).

При попадании препарата Иломедин на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора хлорида натрия (см. раздел «Особые меры безопасности»).

В соответствии с используемой системой введения ниже приведены процедуры приготовления готовых растворов для инфузий.

Применение с помощью инфузионного насоса (например, Инфузомат®)

Как правило, готовый к употреблению раствор вводить в вену с помощью инфузионного насоса (например Инфузомата®).

Содержание ампулы 1 мл (т.е. 20 мкг) Иломедина развести в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 100 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать.

При применении Иломедина в концентрации 0,2 мкг/мл требуемую скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной схемой зависимости дозы от массы тела при дозировке от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (Таблица 1). Промежуточные значения коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента следует определять таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена в целевой дозе в нг/кг/мин.

Таблица 1. Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании инфузионного насоса (например, Инфузомата®).

Готовый для введения инфузионный раствор 0,2 мкг/мл
Масса тела (кг)	Доза (нг/кг/мин)
	0,5	1,0	1,5	2,0
	Скорость инфузии (мл/ч)
40	6,0	12	18,0	24
50	7,5	15	22,5	30
60	9,0	18	27,0	36
70	10,5	21	31,5	42
80	12,0	24	36,0	48
90	13,5	27	40,5	54
100	15,0	30	45,0	60
110	16,5	33	49,5	66

Применение с помощью автоматического шприца (например, Perfusor®)

Альтернативно для инфузии можно использовать также 50 мл автоматический шприц (например Perfusor®). Для этого содержимое 1 ампулы Иломедина (т.е. 20 мкг илопроста) развести в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия или в 5% растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 10 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать.

При применении Иломедина в концентрации 2 мкг/мл скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной ниже схемой зависимости дозы от массы тела при скорости инфузии от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (Таблица 2). Промежуточные значения коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента должны быть определены таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена в целевой дозе в нг/кг/мин.

Таблица 2. Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании автоматического шприца (например, Perfusor®).

Готовый для введения инфузионный раствор 2,0 мкг/мл.
Масса тела (кг)	Доза (нг/кг/мин)
	0,5	1,0	1,5	2,0
	Скорость инфузии (мл/ч)
40	0,60	1,2	1,80	2,4
50	0,75	1,5	2,25	3,0
60	0,90	1,8	2,70	3,6
70	1,05	2,1	3,15	4,2
80	1,20	2,4	3,60	4,8
90	1,35	2,7	4,05	5,4
100	1,50	3,0	4,50	6,0
110	1,65	3,3	4,95	6,6

Дети

В настоящее время имеются только частные случаи применения препарата детям и подросткам.

Передозировка

Симптомы передозировки. Могут наблюдаться гипотензивные реакции, а также головные боли, приток крови к лицу, тошнота, рвота и диарея; возможно повышение АД, брадикардия или тахикардия, боли в голени и спине.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется прекращение инфузии, мониторинг состояния и симптоматическая терапия.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности препарата Иломедин базируется на результатах постмаркетингового наблюдения и объединенных результатах клинических исследований. Зарегистрированные случаи базируются на совокупной базе данных от 3325 пациентов, которым применяли илопрост в ходе контоллированных и неконтролируемых клинических исследований или во время реализации благотворительной программы, в основном – пациентов пожилого возраста с полиморбидными состояниями и окклюзивными заболеваниями периферических артерий в стадии выраженных изменений стадии) и пациентов с облитерирующим тромбангиитом (см. подробнее в Таблице 3).

Побочными реакциями, которые наблюдались чаще (≥10%) в ходе клинических исследований у пациентов, применявших илопрост, были головные боли, приливы, тошнота, рвота и гипергидроз. Как правило, они регистрировались в начале лечения во время титрования с целью определения лучше всего переносимой дозы в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Как правило, все эти побочные реакции, как правило, быстро исчезают при уменьшении дозы.

Наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, получавших илопрост, были цереброваскулярные события (например инсульт), инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, артериальная гипотензия, тахикардия, астма, стенокард.

Другая группа побочных реакций связана с местными реакциями в области инфузии. Да, в месте введения может возникнуть покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда приводит к возникновению эритемы в виде полоски над местом пункции вены.

Побочные реакции, связанные с применением препарата Иломедин, приведены в Таблице 3. Они распределены в соответствии с классификацией классов систем органов (MedDRA версия 14.1). Соответствующие термины MedDRA были использованы для описания определенных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний.

Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения.

В качестве основы для установления частоты побочных реакций используются следующие категории.

Таблица 3. Побочные реакции зарегистрированы в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших лечение препаратом Иломедин.

Классы систем органов (MedDRA)	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100, <1/10)	Нечасто (≥1/1000, <1/100)	Единичные (от ≥1/10000 до <1/1000)
Со стороны крови и лимфатической системы			тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы			аллергические реакции
Со стороны обмена веществ и питания		потеря аппетита
Психические расстройства		апатия, спутанность сознания	беспокойство, депрессия, галлюцинации
Со стороны нервной системы	головная боль	головокружение/ вертиго, парестезия/ сердцебиение/ гиперестезия/ чувство жжения, беспокойство/ возбуждение, заторможенность, ступор	эпилептический приступ*, потеря сознания, тремор, мигрень
Со стороны органов зрения			нарушение остроты зрения, раздражение глаз, боль в глазах
Со стороны органов слуха и лабиринта				вестибулярные нарушения
Со стороны сердца		тахикардия*, брадикардия, стенокардия*	инфаркт миокарда*, сердечная недостаточность*, аритмия/экстрасистолия
Со стороны сосудов	приливы	артериальная гипотензия*, повышение АД	цереброваскулярные события*/ церебральная ишемия, тромбоэмболия легочной артерии*, тромбоз глубоких вен
Респираторные, медиастинальные расстройства, патология грудной клетки		диспное*	астма*, отек легких	кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, рвота	диарея, абдоминальный дискомфорт/абдоминальная боль	геморрагическая диарея, ректальное кровотечение, диспепсия, тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, сухость во рту/дисгевзия (расстройства ощущения вкуса)	роктит
Со стороны гепатобилиарной системы			желтуха
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.	потливость		зуд
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		боль в челюсти/тризм, миалгия/артралгия	тетания, мышечные судороги, повышение мышечного тонуса
Со стороны почек и мочевыделительной системы			боли в почках, болезненные спазмы в мочеполовых органах, изменение лабораторных показателей при анализе мочи, дизурия, заболевания мочевыводящих путей
Расстройства общего состояния и в месте введения		боль, лихорадка/ повышение температуры тела, ощущение жара, астения/ ощущение недомогания, озноб, ощущение повышенной утомляемости, жажда, реакции в месте введения (эритема, боль, флебиты)

*Сообщалось о состояниях, угрожающих жизни и/или состояниях, приводивших к летальным исходам.

Илопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Риск кровотечения увеличивается у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы агрегации тромбоцитов, гепарин или антикоагулянты кумаринового типа.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польз-риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС. Не применять по истечении срока годности.

Несовместимость

В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять ни одного другого препарата из-за возможности взаимодействия между лекарственными средствами.

Упаковка

По 1 мл в ампуле, по 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берлимед, С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Полигоно Индустриал Санта Роза, ул. Франциско Алонсо 7, Алкала де Хенарес, 28806 Мадрид, Испания