Гозерелин Алвоген имплантат 3,6 мг предварительно заполненный шприц №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ГОЗЕРЕЛИН АЛВОГЕН

(GOSERELIN ALVOGEN)

Состав:

действующее вещество: goserelin;

1 имплантат содержит гозерелин ацетата 4,10 мг в пересчете на гозерелин 3,6 мг;

другие составляющие: Резомер® RG 502H (Поли (D,L-лактид-ко-гликолид) 50:50.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: кусочки имплантата цилиндрической формы от белого до почти белого цвета (примерные размеры: ширина около 1,2 мм, длина около 13 мм), расположенные в полимерном корпусе шприца-аппликатора с держателем. Имплантат виден в держателе для имплантата.

Фармакотерапевтическая группа.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона. Код ATX L02A E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Гозерелин (D-Ser (But)6Azgly10 ЛГ-РГ) является синтетическим аналогом природного лютеинизирующего гормона – рилизинг-гормона (ЛГ-РГ). При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом ЛГ, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Этот эффект обратим после отмены терапии. На первичной стадии гозерелин, как и другие агонисты ЛГ-РГ, может приводить к временному увеличению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. На ранних стадиях терапии гозерелином у некоторых женщин могут возникать вагинальные кровотечения разной продолжительности и интенсивности. Эти кровотечения, вероятно, являются реакцией на извлечение эстрогенов и должны прекратиться самостоятельно. У мужчин в течение примерно 21 дня после введения первого имплантанта концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и остается пониженной при постоянном лечении, то есть при введении препарата каждые 28 дней. Такое снижение концентрации тестостерона у большинства больных приводит к регрессу опухоли предстательной железы и симптоматическому улучшению. У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке крови снижается также примерно до 21-го дня после введения первой капсулы и при постоянном лечении, то есть при введении препарата каждые 28 дней остается пониженной на уровне, который сравним с тем, что наблюдается у женщин в постменопаузный период. Это снижение дает положительный эффект при гормонально зависимых формах рака молочной железы, эндометриозе и фибромах матки. Это также приводит к утончению эндометрия и возникновению аменореи у большинства пациенток.

Показано, что гозерелин в сочетании с препаратами железа приводит к аменорее, что повышает уровень гемоглобина и улучшает соответствующие гематологические параметры по сравнению с терапией только препаратами железа. При лечении гозерелином у некоторых женщин может наступить менопауза. У небольшого количества пациенток после окончания лечения менструации не восстанавливаются.

Фармакокинетика.

Гозерелин имеет почти полную биологическую доступность. Введение имплантата каждые 4 недели обеспечивает поддержание эффективных концентраций. Кумуляции в тканях при этом не происходит. Гозерелин плохо связывается с белком, и период полувыведения из сыворотки крови составляет 2-4 часа у больных с нормальной почечной функцией. Период полувыведения увеличивается у больных с нарушениями функции почек. При ежемесячном введении препарата это изменение не будет иметь значительных последствий, поэтому изменять дозу для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости. У больных с печеночной недостаточностью значительных изменений в фармакокинетических параметрах не наблюдается.

Клинические свойства.

Показания.

Рак предстательной железы.

Лечение рака предстательной железы в следующих случаях:

– лечение метастатического рака предстательной железы – применение гозерелина благоприятно влияло на выживаемость, сходную с эффектом хирургической кастрации;

– лечение местнораспространенного рака простаты как альтернатива хирургической кастрации – применение гозерелина благоприятно влияло на выживаемость, сходную с эффектом применения антиандрогена;

– как адъювантная терапия к лучевой терапии для пациентов с локализованным раком предстательной железы с высоким риском или местнораспространенным раком предстательной железы – применение гозерелина улучшало выживаемость без признаков болезни и общую выживаемость;

– как неоадъювантная терапия, предшествующая лучевой терапии, для пациентов с локализованным раком предстательной железы с высоким риском или местнораспространенным раком предстательной железы – применение гозерелина улучшало выживаемость без признаков болезни;

– как адъювантная терапия к радикальной простатэктомии для пациентов с местнораспространенным раком простаты и высоким риском прогрессирования заболевания – применение гозерелина улучшало выживаемость без признаков болезни.

Рак молочной железы. Лечение распространенного рака молочной железы, чувствительного к гормональному воздействию, у женщин в период пред- и перименопаузы.

Как альтернатива химиотерапии в рамках стандартного лечения женщин в период пред/перименопаузы с эстроген-рецептор-положительным ранним раком молочной железы.

Эндометриоз. Облегчает симптомы, включая боли, уменьшает размер и количество эндометриальных повреждений.

Утончение эндометрия. Для предварительного утончения эндометрия перед его абляцией или резекцией.

Фибромы матки. В сочетании с терапией препаратами железа – для улучшения гематологического статуса больных анемией с фибромами перед хирургической операцией.

При экстракорпоральном оплодотворении. Десенсибилизация гипофиза при подготовке к стимуляции суперовуляции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к гозерелину ацетата или другим аналогам ЛГ-РГ (лютеинизирующего гормона – рилизинг-гормону).

Период беременности или кормления грудью.

Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Поскольку андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует тщательно взвесить целесообразность сопутствующего применения гозерелина с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства. хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты.

Особенности применения.

Нет данных по удалению или растворению имплантата.

Существует высокий риск развития депрессии (что может быть тяжелой) у пациентов, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, такими как гозерелин. Пациентов следует проинформировать об этом риске, а если появятся симптомы – назначить соответствующее лечение.

Андроген депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT.

Перед назначением гозерелина пациентам с наличием в анамнезе удлинения интервала QT или с факторами риска его удлинения, а также пациентам, сопутствующим лекарственным средствам, которые могут вызвать удлинение интервала QT, необходимо оценить соотношение пользы и риска, в том числе возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Мужчины

Следует с осторожностью применять гозерелин мужчинам, угрожающим развитием непроходимости мочевыводящих путей или компрессией спинного мозга, а также тщательно присматривать за такими пациентами в течение первого месяца терапии. При наличии или возникновении компрессии спинного мозга или почечной недостаточности из-за непроходимости мочевыводящих путей следует прибегнуть к стандартному лечению таких осложнений.

Следует рассмотреть возможность назначения антиандрогенов в течение начального периода лечения аналогами ЛГ-РГ (например, ципротерона ацетата 300 мг/сут в течение 3 дней до и в течение 3 недель после назначения гозерелина), поскольку сообщалось, что это предупреждает возможные последствия начального подъема сывороточного уровня тестостерона.

Маловероятно, что пациентам, больным раком предстательной железы, не являющимся гормонозависимым, такое лечение будет полезным. Эта стойкость к лечению может быть результатом отсутствия реакции на кастрацию или гормональное лечение.

Рекомендуемая дозировка тестостерономии до введения лечения для оценки терапевтической пользы.

Применение агонистов ЛГ-РГ может приводить к уменьшению минеральной плотности костей. Предварительные данные свидетельствуют о том, что применение бисфосфонатов в дополнение к агонистам ЛГ-РГ может уменьшать потерю минералов костей у мужчин. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с дополнительными факторами риска развития остеопороза (хроническое злоупотребление алкоголем, курение, длительная терапия противосудорожными средствами или кортикостероидами, наличие остеопороза в семейном анамнезе).

Отмечались случаи смены настроения, в том числе депрессия. Пациентам с установленной депрессией и пациентам с гипертензией требуется тщательное наблюдение.

Существует высокий риск снижения давления (который может быть серьезным) у пациентов, проходивших лечение с помощью агонистов ЛГ-РГ, таких как гозерелин. Следует сообщить об этом пациентам и лечить их должным образом, если появятся симптомы.

В фармакоэпидемиологическом исследовании агонистов ЛГ-РГ, которые использовались для лечения рака предстательной железы, наблюдались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Риск похоже возрастает, если агонисты ЛГ-РГ применять в комбинации с антиандрогенными средствами.

Уменьшение толерантности к глюкозе отмечалось у мужчин, применявших агонисты ЛГ-РГ. Это может проявляться как диабет или потеря гликемического контроля у лиц с уже имеющимся сахарным диабетом. Следует учесть контроль уровня глюкозы в крови.

Женщины

Доброкачественные состояния как показания

Потеря минеральной плотности костей

Агонисты ЛГ-РГ могут вызвать снижение минеральной плотности костей в среднем на 1% за 6 месяцев лечения. Снижение минеральной плотности костей на каждые 10% увеличивает риск переломов примерно в 2-3 раза. Согласно имеющимся данным, у большинства женщин после отмены лечения костная масса восстанавливается.

У пациенток, принимающих гозерелин для лечения эндометриоза, дополнительная гормонозамещающая терапия ослабляла уменьшение минеральной плотности костей и выраженность вазомоторных симптомов.

Нет специфических данных о применении препарата пациентам с установленным остеопорозом или факторами риска его развития (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, снижающими минеральную плотность костей, например противосудорожными средствами или кортикостероидами, наличие остеопороза в семейном анамнезе, нервная анорексия). Поскольку уменьшение минеральной плотности костей у таких пациентов может быть более опасным, целесообразность применения гозерелина следует оценивать в каждом частном случае и начинать терапию, только если польза будет преобладать над риском. Следует прибегнуть к дополнительным мерам противодействия потере костных минералов.

Рак молочной железы как показание

Уменьшение минеральной плотности костей

Применение агонистов ЛГ-РГ может приводить к понижению минеральной плотности костей. Через 2 года лечения ранних стадий рака молочной железы среднее уменьшение минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у женщин составило 6,2% и 11,5% соответственно. Было показано, что эти потери частично обратимы: через год после прекращения лечения потеря минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника была соответственно на 3,4% и 6,4% меньше, чем до применения препарата, хотя данные о восстановлении костной массы очень ограничены. Согласно имеющимся данным, у большинства женщин костная масса восстанавливается после прекращения лечения.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что применение гозерелина в сочетании с тамоксифеном у больных раком молочной железы может снижать потерю костных минералов.

Кровотечение отмены

В начале применения гозерелина у некоторых пациенток возможны вагинальные кровотечения разной продолжительности и интенсивности. Обычно такое кровотечение происходит в первый месяц после начала лечения, что, вероятно, является реакцией на извлечение эстрогена и проходит само по себе. Если кровотечение не проходит, нужно установить его причину.

Нет клинических данных относительно эффекта применения гозерелина для лечения доброкачественных гинекологических состояний в течение более 6 месяцев.

Применение гозерелина может приводить к усилению сопротивления шейки матки, поэтому при расширении шейки следует соблюдать осторожность.

Применять гозерелин в рамках вспомогательной репродукции следует только под наблюдением специалиста по опыту работы в этой сфере.

Как и в случае применения других агонистов ЛГ-РГ, сообщалось о случаях синдрома гиперстимуляции яичников (СГСЯ), обусловленного применением гозерелина 3,6 мг в комбинации с гонадотропином. Цикл стимуляции следует тщательно контролировать, чтобы определить, каким пациенткам может угрожать развитие СХСЯ. При наличии риска возникновения СГСЯ, применение хорионического гонадотропина человека (хГЛ) рекомендуется отменить.

Нужно с осторожностью применять гозерелин при методиках оплодотворения пациенткам с синдромом поликистозных яичников, поскольку возможна стимуляция большого количества фолликулов.

Женщинам реподуктивного возраста необходимо применять негормональные методы контрацепции в течение терапии препаратом гозерелин и до восстановления менструаций после лечения.

Требуется тщательное наблюдение за пациентками с установленной депрессией и пациентками с гипертензией.

Применение гозерелина может вызвать положительную реакцию на антидопинговый тест.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Гозерелин Алвоген не следует применять в период беременности, поскольку существует теоретический риск выкидыша или возникновение внутриутробных аномалий при приеме агонистов ЛГ-РГ в течение беременности. Необходимо провести тщательный осмотр женщин, которые могут забеременеть, чтобы исключить беременность.

Во время лечения следует применять негормональные методы контрацепции для восстановления менструации.

Перед применением препарата Гозерелин Алвоген с целью фертильности следует исключить беременность. Нет никаких клинических данных, указывающих на наличие причинной связи между применением гозерелина и какой-либо дальнейшей патологией развития ооцита, беременности или ее результата.

Применение Гозерелин Алвоген в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений о том, что гозерелин может усугублять способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять только в том случае, если пакетик со шприцем-аппликатором неповрежден.

Применять сразу после раскрытия пакетика.

Разрешается применение местной анестезии, но в большинстве случаев она не требуется.

Рисунок 1

Извлеките шприц-аппликатор из стерильной упаковки.

Убедитесь, что имплантат для подкожного введения расположен в шприце-аппликаторе соответствующим образом.

Снимите защитное кольцо.

Рисунок 2

Возьмите шприц-аппликатор за корпус и снимите защитный колпачок.

Рисунок 3

Зажмите кожу пациента двумя пальцами, одновременно охватывая корпус шприца, и введите иглу наискось (почти параллельно коже).

Вводите иглу в подкожную клетчатку (не в мышцу и не в брюшную полость) передней брюшной стенки под линией пупка вглубь до тех пор, пока корпус шприца-аппликатора не коснется кожи пациента.

Такой контакт с кожей должен оставаться в течение всего процесса введения имплантата!

Рисунок 4

Нажмите на поршень. При нажатии имплантат для подкожного введения перемещается с держателя на иголочный кончик.

Ни в коем случае не тяните шприц назад. При введении имплантата для подкожного введения корпус шприца-аппликатора должен касаться кожи пациента!

Рисунок 5

Когда поршень достигнет своего конечного положения, система автоматического втягивания иглы
сработает, и поршень зафиксирует имплантат в подкожной клетчатке.

Рисунок 6

Игла втягивается из ткани пациента в полимерный корпус шприца-аппликатора. Корпус шприца должен оставаться в контакте с кожей пациента. Обычно движение поршня вперед и втягивание иглы совершаются одним плавным движением.

Рисунок 7

Процесс введения имплантата для подкожного введения завершен. Игла полностью втянута в корпус шприца.

Защитное покрытие корпуса шприца-аппликатора предотвращает нанесение повреждений кончиком иглы.

Рисунок 8

Снова закройте защитный колпачок.

Взрослые

1 имплантат (3,6 мг) вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней. Продолжительность применения гозерелина при онкологических заболеваниях корректирует врач индивидуально для каждого больного.

Для больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также для больных пожилого возраста корректировать дозу нет необходимости.

Экстракорпоральное оплодотворение

Гозерелин Алвоген 3,6 мг назначают для десенсибилизации гипофиза, которая определяется концентрацией эстрадиола в сыворотке крови и должна соответствовать таковой на ранней фолликулярной фазе (приблизительно 150 пмоль/л). Это, как правило, происходит между 7-ю и 21-ю сутками менструального цикла. Суперовуляцию (контролируемая стимуляция яичников) с помощью гонадотропина начинают, когда уже достигнута десенсибилизация. Десенсибилизация, вызванная введением агониста ЛГ-РГ (гозерелина), более устойчива, поэтому в некоторых случаях может возникнуть потребность в увеличении дозы гонадотропина. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращают и далее вводят хорионический гонадотропин человека для индукции овуляции. Контроль лечения, процедуры получения ооцита и оплодотворения проводят в соответствии с обычной практикой каждого лечебного учреждения.

Эндометриоз можно лечить не более 6 месяцев, поскольку клинические данные относительно более продолжительных периодов применения отсутствуют. Повторные курсы лечения проводить не следует из-за опасности потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. Было продемонстрировано, что у пациенток, получавших гозерелин по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормонотерапия (ежедневный прием эстрогенного и прогестагенного препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов.

Для утончения эндометрия препарат назначают на 4-8 нед. При больших размерах матки или неопределенности срока хирургического вмешательства может потребоваться введение второго имплантата.

Фибромы матки

Женщинам с анемией, вызванной фибромой матки, гозерелин 3,6 мг в комбинации с железами можно вводить в течение периода до 3 месяцев перед хирургическим вмешательством.

Дети.

Препарат не используют детям.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека невелик. В случае введения гозерелина ранее запланированного времени или в большей, чем назначено, дозы клинически значимых нежелательных эффектов не наблюдалось.

Лечение. Симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Частота нежелательных реакций была рассчитана по данным отчетов о клинических исследованиях и постмаркетинговых сообщениях. К наиболее распространенным нежелательным реакциям относились приливы, потные и реакции в месте введения.

По частоте нежелательные явления распределяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000) < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица. Побочные реакции на Гозерелин Алвоген 3,6 мг по системам органов согласно MedDRA.