Гордокс раствор для инъекций 10000 киЕд/мл ампула 10 мл №25

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент — ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза. кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется при операциях в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в плазме крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным, частота повышения уровня плазменного креатинина по отношению к исходному уровню ≥2 мг/дл была одинаковой в группе получивших полную дозу апротинина и плацебо.

Фармакокинетика. После в/в введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, Т½ составляет 0,3–0,7 ч. Позже, в частности через 5 ч после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой Т½ составляет 5–10 ч.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.

Метаболизм, элиминация и экскреция. Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой выводится менее 5% введенной дозы апротинина. После в/в введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I 25–40% меченного вещества выделяется в течение 48 ч с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не обладают ферментингибирующей активностью.

Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не отмечено клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Показания

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов с высоким риском больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (то есть шунтирования коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Апротинин следует использовать только после тщательного изучения преимуществ и рисков, а также обратить внимание, что доступны альтернативные методы лечения.

Применение

Перед введением препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела igg, специфичные к апротинину (см. противопоказания).

За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозы препарата.

Тест-доза. Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести в/в 10 000 КИЕД апротинина (1 мл) как минимум за 10 мин до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1— и H2-рецепторов можно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного неотложного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Дозировка во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии. После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу 1 000 000–2 000 000 КИЕД путем медленной в/в инъекции или инфузии в течение 20–30 мин. Следующую дозу 1 000 000–2 000 000 КИЕД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к р-ру первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к р-ру первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до их смешивания друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить 250 000–500 000 КИЕД/ч путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 000 000 КИЕД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном р-ре (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Апротинин для в/в введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа, введение следует проводить медленно (максимальная скорость — 5–10 мл/мин) путем в/в инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек согласно накопленному до настоящего времени клиническому опыту коррекции дозы не требуется.

При применении у пациентов пожилого возраста в соответствии с имеющимся на сегодня клиническим опытом нет необходимости изменять режим дозирования.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. у пациентов, имеющих антитела igg, специфичные к апротинину, при лечении апротинином отмечен повышенный риск анафилаксии. в связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 мес, введение апротинина противопоказано.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности. безопасность апротинина была оценена в ходе более 45 исследований ii–iii фазы с участием более 3800 пациентов, получавших апротинин. в целом у 11% пациентов, получавших апротинин, развивались побочные реакции. наиболее серьезной побочной реакцией был инфаркт миокарда. побочные реакции следует оценивать в контексте хирургических вмешательств.

Аллергические/анафилактические реакции. У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций установлено, что их частота повышается в случае, если повторное введение отмечается в течение 6 мес после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 мес и 0,9% при повторной экспозиции после окончания 6 мес). Кроме того, при ретроспективном анализе выявлено, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно повышается у пациентов, которые в течение 6 мес получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или в крайне редких случаях — анафилактический шок с летальным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: БА (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.

Если аллергическая реакция развивается при инъекции или инфузии, введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе — введение эпинефрина, кортикостероидов, инфузионная терапия.

Сердечно-сосудистая система. У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. В некоторых исследованиях выявлена тенденция к повышению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение числа случаев этой патологии.

Поскольку в задачи вышеупомянутых исследований не входило выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

Нежелательные эффекты, выявленные в ходе постмаркетингового применения, отмечены курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.

Особые указания

Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (акш) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, так как соотношение польза/риск применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов с поражением почек. У больных, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, при применении апротинина отмечено повышение уровня креатинина в плазме крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормальным значением (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или с риском поражения почек (при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и летальности по сравнению со сравнимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующую антикоагулянтную терапию гепарином.

Данный препарат содержит бензиловый спирт, который может вызывать анафилактоидные реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, ранее уже применявших апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), так как у них может развиться аллергическая реакция (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 мес; есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактические реакции возникали при повторной экспозиции через 12 мес. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходи