Гордокс раствор для инъекций 10000 киЕд/мл ампула 10 мл №1

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит 10 000 КИОД апротинина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка окрашенный раствор. Интенсивность окраски не более BY5 - BY4, Y5 - Y4.

Ингибиторы фибринолиза. Апротинин.

Код АТХ В02А В01.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, каликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяют во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводили операцию аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек имело обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к начальному уровню на 2 мг/дл и более была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, время полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25% до 40% обозначенного вещества выделяется в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой фермент-ингибирующей активности.

Данных по применению препарата пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, имеющих высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (то есть шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Апротинин следует использовать только после тщательного изучения преимуществ и рисков, а также обратить внимание, на доступные альтернативные методы лечения.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. У пациентов, у которых имеются антитела IgG, специфичные к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9% растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5% раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.

Применение апротинина может привести к нарушению функции почек - особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.

Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение "польза/риск" применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражение почек. У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормой (см. раздел "Фармакодинамика"). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, которые имеют риск поражения почек (например при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и летальности по сравнению со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. Бензиловый спирт может вызвать анафилактоидные реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. раздел "Побочные реакции"). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. раздел "способ применения и дозы"). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.

Проведение мониторинга лабораторных показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования.

Применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациентов, получавших лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени (ЧТЧ) и целит-активированного времени свертывания крови (целит - АЧЗ).

Поэтому показатель частичного тромбопластинового времени (ЧТЧ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: Активированное время свертывания крови (АЧЗ), введение фиксированных доз гепарина, или титрование доз гепарина (см. ниже).

При использовании активированного времени свертывания (АЧЗ) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендуемая продолжительность АЧЗ теста с целітом-750 с или АЧЗ теста с каолином-480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АЧЗ): АЧЗ не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, используемая в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АЧЗ по сравнению с АЧЗ с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АЧЗ с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АЧЗ с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ-теста.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, определенной при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования протамина.

Важно: применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина; апротинин нельзя применять как гепарин-сберегающее средство.

Кровь из системы для введения апротинина не следует использовать для сохранения трансплантата.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили. Применение в период беременности: результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в I триместре беременности и его не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду (см. раздел "Особенности применения").

Неизвестно, экскретируется ли апротинин в грудное молоко. Информация о применении Гордокса в период грудного кормления отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, попавшее в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований, касающихся фертильности у мужчин или женщин, не проводили.

Препарат применять только в условиях стационара.

Перед началом введения препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину (см. раздел "Противопоказания").

За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:

Тест-доза

По причине риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИОД (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии

Дозировка После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 000 000 до 2 000 000 КИОД путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1 000 000-2 000 000 000 КИОД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250 000 до 500 000 КИОД в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 7 000 000 КИОД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе (см. раздел "Особенности применения").

Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость - от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек: в соответствии с накопленным к настоящему времени клиническим опытом, коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам пожилого возраста: согласно имеющемуся в настоящее время клиническому опыту, пациентам пожилого возраста нет необходимости менять режим дозирования.

Эффективность и безопасность применения препарата детям не установлены.

Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Резюме профиля безопасности

Безопасность апротинина была оценена в ходе более 45 исследований II-III фазы, с участием более 3800 пациентов, получавших апротинин. В целом у 11% пациентов, получавших апротинин, развивались побочные реакции. Самой серьезной побочной реакцией был инфаркт миокарда. Побочные реакции следует оценивать в контексте хирургических вмешательств.

Аллергические / анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции по истечении 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок с летальным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, высыпания.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе - введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводили операцию аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению со случаями лечения плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда во время введения апротинина, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в течение постмаркетингового применения, отмечены курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.

Клиническое описание

Часто от > 1% до <10%

Нечасто от > 0,1% до

< 1 %

Единичные от > 0,01% до < 0,1%.

Редкие < 0,01%

Системные нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения

Реакции, которые возникли в месте инъекции или инфузии.

(Тромбо)флебит в месте инфузии.

Нарушения со стороны сердца

Нарушения со стороны миокарда

Инфаркт миокарда

Ишемия миокарда

Окклюзия/тромбоз коронарных артерий

Перикардиальный выпот

Перикардиальный выпот

Сосудистые нарушения

Эмболии и тромбозы

Тромбоз

Артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например почек, легких, головного мозга)

Тромбоэмболия легочной артерии

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Нарушение свертываемости крови

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)

Коагулопатия

Нарушения со стороны иммунной системы

Острые реакции гиперчувствительности

Аллергические реакции

Анафилактические / анафилактоидные реакции

Анафилактический шок (потенциально угрожающий жизни)

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Нарушение функции почек

Острая почечная недостаточность

Некроз почечных канальцев

Олигурия

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 0С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Препарат хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в смешанных инфузиях. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, которые содержат аминокислоты и жиры.

10 мл раствора в ампуле из бесцветного стекла; по 5 ампул в пластиковой форме, 5 пластиковых форм в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

По рецепту.

Отпускается только для стационарного применения.

ОАО "Гедеон Рихтер".

Адрес

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.