Инструкция Гемцитабин Амакса порошок для раствора для инфузий 200 мг флакон №1

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит 200 мг или 1000 мг гемцитабина (в виде гидрохлорида гемцитабина);

1 мл восстановленного раствора для инфузий содержит 38 мг гемцитабина (в виде гидрохлорида);

другие составляющие: маннит (E 421); натрия ацетат, тригидрат (E 262); гидроксид натрия (E 524) (3,8 %).

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошк белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C05.

Фармакодинамика.

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичность, в большинстве своем приводя к гибели клеток во время синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1/S-фазе цикла.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина и подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназа с образованием активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, что приводит к угнетению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Угнетение этого фермента со стороны дифосфатнуклеозида приводит к снижению концентрации дезоксинуклеотидов, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенцирования).

Аналогично небольшое количество гемцитабина может встраиваться в РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным подсоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Пиковая концентрация в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы 1000 мг/м 2 /30 мин превышала 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышала 0,4 мкг/мл через 1 час.

Распределение

Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической крови был равен 47,4 л/м 2 и не зависел от пола.

Связывание с белками плазмы было признано незначительным.

Период полувыведения – от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При применении препарата в рекомендованных дозах выведение гемцитабина практически завершается через 5–11 ч после начала введения инфузии. При применении гемцитабина один раз в неделю препарат не кумулируется.

Метаболизм

Гемцитабин Амакса быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит – 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивен и проявляется в плазме и моче.

Вывод

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 до 92,2 л/г/м 2 в зависимости от пола и возраста пациента (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс примерно на 25% ниже у женщин, чем у мужчин. Хотя клиренс достаточно высок, он снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. В случае применения рекомендуемой дозы 1000 мг/м 2 путем 30-минутной инфузии, низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой: в неизмененном виде выделяется менее 10% препарата. Почечный клиренс составляет 2-7 л/г/ м2 .

Количество препарата, выводимого через одну неделю после введенной дозы, составляет от 92 до 98%, 99% которого выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит выявляется в мононуклеарах клеток периферической крови.

Период полного вывода – 0,7–12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл, концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности процесса образования этого метаболита. Начальная плазменная концентрация после применения препарата в дозе 1000 мг/м 2 /30 мин превышает 5 мкг/мл примерно через 30 мин после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.

Кинетика dFdU

Пиковая концентрация в плазме крови (через 3–15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м 2 30 минут) составляет 28–52 мкг/мл. Остаточная концентрация после введения препарата 1 раз в неделю – 0,07–1,12 мкг/мл, аккумуляции не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер по сравнению с кривой времени, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови – 18 л/м2 ( в диапазоне 11–22 л/м2 ) .

Средний стационарный объем распределения (Vss) – 150 л/м2 ( в диапазоне 96–228 л/м2 ) .

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс – 2,5 л/ч/м2 ( в диапазоне 1–4 л/ч/м2 ) .

Вывод с мочой полный.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

Комбинированная терапия гемцитабина и карбоплатина не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Амакса показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Амакса, как монотерапия, показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с другим функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Препарат показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначить антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабин Амакса показан для лечения больных раком желчных протоков.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Особые меры безопасности

Особенности приготовления раствора для инфузии

Как и при работе с другими цитостатическими препаратами следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием защитной одежды и перчаток. Если защитный бокс отсутствует, защитную спецодежду следует дополнить маской и защитными очками.

При попадании раствора в глаза возможно серьезное раздражение. Следует немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, необходимо обратиться к врачу. При контакте с кожей немедленно промыть пораженный участок водой.

Специфических исследований взаимодействия не проводилось (см. раздел «Фармакокинетика»).

Радиотерапия

Сопутствующая радиотерапия (проводят одновременно с применением гемцитабина или с интервалом <7 дней после). Токсичность, вызванная различными видами терапии, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, запланированную на использование техники, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, когда гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ), наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелой и потенциально угрожающей для опасности. особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения – 4,795 см 3 ). В ходе последующих исследований было предложено вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в процессе исследования II фазы НИКРЛ, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м2 ) . ) и цисплатина (80 мг/м 2 , 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения Гемцитабин Амакса с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (проводят с интервалом > 7 дней). Анализ данных не свидетельствует о усилении проявлений токсичности в случае применения гемцитабина более чем за 7 дней до или через 7 дней после лучевой терапии, исключение составляет местная воспалительная реакция в ранее облучавшейся области. Данные свидетельствуют о том, что начинать введение гемцитабина можно после исчезновения острых лучевых реакций или, по меньшей мере, через неделю после завершения лучевой терапии. Наблюдались лучевые поражения целевых тканей (эзофагит, колит, пневмонит) независимо от совместного или несовместимого применения гемцитабина.

Другие

Не рекомендуется применять живые ослабленные вакцины, в том числе вакцины против желтой лихорадки, из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности пациентам с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациенты, получающие гемцитабин, следует обследовать перед применением каждой дозы на количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При выявлении торможения деятельности костного мозга, вызванного препаратом, следует рассмотреть вопрос о прекращении или модификации терапии (см. способ применения и дозы). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует уменьшения дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может продолжать снижаться после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушениями функции костного мозга лечение следует начинать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими средствами, следует учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная или почечная недостаточность

Гемцитабин Амакса следует с осторожностью применять пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов такой группы (см. способ применения и дозы). Введение гемцитабина пациентам с сопутствующими метастазами в печени или гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к обострению печеночной недостаточности. Следует периодически проводить лабораторную оценку функции почек и печени (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия

В процессе сопутствующей радиотерапии (проводят одновременно с применением гемцитабина или с интервалом ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для подробной информации и рекомендаций по применению).

Живые вакцины

Для больных, лечимых гемцитабином, не рекомендуется применение вакцин против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Сообщалось о случаях развития СОЗЭ с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых зафиксированы случаи СОЗЭ, наблюдались острая артериальная гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могли быть другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). СОЗЭ является оборотным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если СОЗЭ развивается в процессе терапии, следует прекратить применение гемцитабина и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности, осуществление контроля артериального давления, противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система

Из-за риска развития сердечных и/или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении препарата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром капиллярной пропитки

У больных, получавших монотерапию гемцитабином или комбинированную терапию гемцитабина с другими химиотерапевтическими средствами, зафиксирован синдром капиллярной утечки (см. раздел «Побочные реакции»). При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных случаях. Состояние обусловлено повышенной системной капиллярной проницаемостью, во время которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Клинические симптомы включают генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую форму гипотензии, острую почечную недостаточность и отек легких.

Если во время лечения развивается синдром капиллярной утечки, гемцитабин следует полностью отменить и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может возникать на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система

В связи с терапией гемцитабином сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСД)). Если развиваются такие явления, то следует рассмотреть возможность прерывания терапии гемцитабином. Своевременное применение мер симптоматической терапии может улучшить состояние.

Выделительная и мочеполовая система

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические проявления, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин (см. «Побочные реакции»). ГУС является потенциально опасным для жизни заболеванием. При выявлении каких-либо признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстро падающий гемоглобин с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы, применение гемцитабина следует прекратить. При прекращении терапии почечная недостаточность может быть необратимой и может возникнуть необходимость в диализе.

Канцерогенез

Длительные исследования на животных не выявили карциногенетического потенциала гемцитабина.

Воздействие на репродуктивную способность

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в период лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Согласно доклиническим данным, гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте при изучении воздействия на лимфому мыши (L51778Y) in vitro и в микронуклеарном тесте на клетках костного мозга in vivo.

Натрий

200 мг гемцитабина содержит 3,56 мг (0,15 ммоль) натрия.

1000 мг гемцитабина содержит 17,81 мг (0,77 ммоль) натрия.

Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролем натрия.

Беременность

Достаточных данных по применению гемцитабина беременным женщинам нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия гемцитабина, препарат не следует применять во время беременности при отсутствии четкой потребности такого показания. Необходимо рекомендовать женщинам воздерживаться от беременности во время приема гемцитабина и немедленно сообщить врачу о том, что они забеременели.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей, находящихся на грудном кормлении, поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения гемцитабином.

Воздействие на репродуктивную способность

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. В этой связи мужчинам рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции в течение лечения гемцитабином и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая свойство гемцитабина вызывать бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или на работу с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока не будет установлено, что они не чувствуют сонливости.

Гемцитабин Амакса назначает только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела, вводимого внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяется в рекомендованной дозе 70 мг/м 2 поверхности тела в 1 день после гемцитабина или на 2 день каждого 28-дневного цикла. Затем 4-недельный цикл повторяется. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела, вводимого внутривенно в течение 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с последующей однонедельной. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легких

Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела и вводится внутривенно в течение 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего необходим однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела и вводится внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75–100 мг/м 2 1 раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом рекомендуется применять в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2 ) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м 2 ) внутривенно в течение 30-х в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. Перед применением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (х10 6 /л).

Рак яичников

Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить следующим образом: гемцитабин 1000 мг/м 2 внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В первый день после гемцитабина вводится карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4,0 мг/мл×мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак желчных проливов

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин Амакса – 1000 мг/м 2 поверхности тела, которую следует вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м 2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводить Гемцитабин Амакса в дозе 1250 мг/м 2 . Гемцитабин Амакса вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла внутривенно в течение 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и коррекция дозы в зависимости от токсичности

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. В общем, при выявлении негематологической токсичности тяжелой степени (степень III или IV), кроме тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует прекратить или уменьшить (решение принимает врач). Применение следует прекратить до тех пор, пока не исчезнут признаки токсичности. Относительно корректировки доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинированной терапии, смотрите инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Модификация дозы в зависимости от гематологической токсичности

В начале цикла лечения

У пациентов, применяющих Гемцитабин Амакса, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х106 / л), а тромбоцитов – 100000 (х106 / л).

В течение цикла лечения

Таблица 1

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла

*От введения дозы в течение цикла следует удержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (x10 6 /л), а тромбоцитов – 50000 (x10 6 /л).

Таблица 2

*Введение дозы не следует восстанавливать в течение цикла. Лечение следует начинать в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (x10 6 /л), а тромбоцитов – 100000 (x10 6 /л).

Таблица 3

*Введение дозы не восстанавливают в течение цикла. Лечение начинают в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (x106 / л), а тромбоцитов – 100000 (x106 / л).

Модификации дозы в зависимости от гематологической токсичности в следующих циклах для всех показаний

Дозу гемцитабина необходимо снизить до 75% от полной дозы, вводимой в начале цикла, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов < 500 x 10 6 /л в течение более 5 дней.

Абсолютное количество гранулоцитов < 100 x 106 / л в течение более 3 суток.

Фебрильная нейтропения.

Количество тромбоцитов < 25 000 x 10 6 /л.

Отложение цикла более чем на 1 нед в связи с проявлениями токсичности.

Метод применения

Препарат Гемцитабин Амакса хорошо переносится в течение инфузии, поэтому его можно использовать при амбулаторном лечении. В случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию и продолжить введение в другой сосуд. Следует тщательно контролировать состояние пациента после применения препарата. Инструкции по восстановлению раствора см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Гемцитабин Амакса следует с осторожностью применять пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет). Гемцитабин Амакса хорошо переносится пациентами от 65 лет. Нет никаких оснований считать, что для пожилых людей необходима корректировка дозы, кроме рекомендованного для всех пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Инструкция по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо)

Единственным одобренным растворителем для разведения стерильного порошка гемцитабина является раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекции (без консервантов). Учитывая растворимость, максимальная концентрация гемцитабина после приготовления составляет 40 мг/мл. Разведение в концентрациях более 40 мг/мл может привести к неполному растворению, чего следует избегать.

Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.

Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизированного порошка. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Подходящее количество лекарственного средства можно вводить сразу после приготовления или еще развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным, бесцветным или желтоватым.

Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством. Перед введением раствор следует визуально осматривать на наличие посторонних частиц и окраски.

Дети.

Гемцитабин Амакса не рекомендуют применять детям (до 18 лет) ввиду недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Известного антидота при передозировке гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путём 30-минутной инфузии каждые 2 недели. При подозрении на передозировку необходим контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначают симптоматическую терапию.

К наиболее распространенным побочным реакциям при применении лекарственного средства Гемцитабин Амакса относятся: тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой; повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и АСT) и щелочной фосфатазы печени, о чем сообщалось у почти 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось примерно у 50% пациентов; одышка, о которой сообщалось у 10-40% пациентов (особенно часто развивалась у пациентов с раком легких); аллергические кожные высыпания зафиксированы почти у 25% пациентов, при этом 10% пациентов жаловались на зуд. Частота возникновения и степень тяжести побочных реакций зависит от дозы, скорости инфузии и интервалов между дозами. Побочными реакциями, требующими ограничения дозы, является снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. «Способ применения и дозы»).

В таблице 4 представлены побочные реакции и частота их появления, полученные в процессе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности с частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не поддаются оценке на основе имеющихся данных).

Таблица 4

Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Частота появления побочных реакций гематологической токсичности ІІІ и ІV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Повышение частоты побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще отмечаются при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Таблица 5

Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Побочные реакции III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом.

*Нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0% пациентов в группе применения только паклитаксела.

Таблица 6

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные реакции III и IV степени при применении МВАЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином

Таблица 7

Комбинированное применение при раке яичников. Побочные реакции III и IV степеней при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с одним карбоплатином.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства.

Запечатанный флакон – 3 года.

Восстановленный раствор. Химическая и физическая стабильность после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре не выше 25C. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если раствор не введен сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. Хранить не более 24 часов при температуре не выше 25 °С при условии, если восстановление (дальнейшее разведение, если проводилось) происходили в контролируемых и валидированных асептических условиях. Раствор восстановленного гемцитабина нельзя охлаждать, поскольку это может привести к кристаллизации.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать восстановленный раствор.

Несовместимость

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин Амакса является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Стеклянные флаконы с порошком для раствора для инфузий по 200 мг или 1000 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Гамбург, Германия.

Заявитель

АМАКС ЛТД/Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Великобритания.