Инструкция ФЛУМАЗЕНИЛ Р-Р Д/ИН. 0,1 МГ/МЛ АМП. 5 МЛ №5

действующее вещество: флумазенил;

1 мл раствора содержит флумазенила 0,1 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота уксусная / натрия гидроксид (для коррекции рН до 4,2), динатрия эдетат, вода для инъекций.

Раствор для инъекций

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически без видимых частиц.

Другие терапевтические препараты. Антидоты. Код АТХ V0ЗАВ25.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Флумазенил – это антагонист бензодиазепинов, производное имидазобензодиазепинов, который путем конкурентного взаимодействия специфически блокирует воздействие веществ, действующих на рецептор бензодиазепина в центральной нервной системе (ЦНС). Сообщалось о нейтрализации парадоксальных реакций бензодиазепинов.

Фармакодинамические эффекты. Эксперименты, проведенные на животных, показали, что флумазенил не блокирует влияние агонистов бензодиазепиновых рецепторов, таких как барбитураты, мимициды гамма-аминомасляной кислоты и антагонисты рецепторов аденозина. Флумазенил блокирует действие небензодиазепиновых агонистов, таких как циклопиролоны (зопиклон) и триазолопиридазины. Гипно-седативные эффекты бензодиазепинов быстро исчезают (в течение 1–2 мин) после внутривенного введения флумазенила. В зависимости от разницы во времени элиминации между агонистом и антагонистом, эффект может повториться в течение нескольких часов. Флумазенил может обладать незначительной агонистической (например, противосудорожной) активностью.

Клиническая эффективность и безопасность. Исследования на животных показали, что при длительном лечении флумазенилом возникал синдром отмены, включая судороги.

Фармакокинетика.

Распределение. Флумазенил – это слабая липофильная основа. Флумазенил связывается с примерно 50 % белков плазмы, среди которых 2/3 приходится на альбумин. Флумазенил интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Во время фазы распределения концентрация флумазенила в плазме снижается с периодом полувыведения 4–5 минут. Объем распределения при достижении равновесной концентрации составляет 0,9–1,1 л/кг.

Метаболизм. Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Важнейшим неактивным метаболитом в плазме (в свободной форме) и моче (в свободной и конъюгированной форме) является карбоновая кислота. Результаты фармакологических тестов показали, что этот метаболит не обладает агонистической или антагонистической бензодиазепиновой активностью.

Выведение. Флумазенил почти полностью выводится с мочой. Это указывает на полное расщепление действующего вещества в организме. Исследование с меченым радиоизотопом лекарственным средством показало, что полное выведение происходит в течение 72 часов: 90–95 % с мочой и 5–10 % с калом. Элиминация проходит быстро, о чем свидетельствует короткий период полувыведения (40–80 минут). Суммарный клиренс флумазенила составляет 0,8–1,0 л/ч/кг, метаболизм происходит преимущественно в печени.

У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени период полувыведения флумазенила увеличивается (на 70‒210 %), а общий клиренс снижается (от 57 % до 74 %) по сравнению с данными исследования со здоровыми добровольцами.

Фармакокинетическая доза флумазенила пропорциональна терапевтической дозе и не превышает 100 мг. Прием пищи во время внутривенной инфузии приводит к увеличению его клиренса на 50 %, вероятно, за счет повышения кровообращения в печени.

Лекарственное средство применяется для частичного или полного устранения центральных седативных эффектов бензодиазепина у взрослых и детей в возрасте от 1 года. Может применяться при анестезии и интенсивной терапии.

Анестезия:

• для прекращения гипно-седативного воздействия бензодиазепинов при общей, индуцированной и/или поддерживающей анестезии у стационарных больных;
• для устранения седативного действия бензодиазепина при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у амбулаторных и стационарных больных;
• для устранения седативного эффекта бензодиазепинов у детей в возрасте от 1 года.

Интенсивная терапия:

• для специфического устранения центральных эффектов бензодиазепинов с целью восстановления самостоятельного дыхания;
• для диагностики и лечения интоксикации или передозировки только/преимущественно бензодиазепинами.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов лекарственного средства.
• Лечение бензодиазепинами потенциально опасных для жизни состояний (например, контроль внутричерепного давления или эпилептический статус).
• Тяжелая интоксикация, вызванная циклическими антидепрессантами (судорожные припадки, фокальные судороги, пролонгация QRS, аритмия, мидриаз, антихолинергические симптомы). В смешанных интоксикациях, вызванных бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами, токсичность антидепрессантов может быть замаскирована защитным эффектом бензодиазепина. Поэтому при наличии вегетативных (антихолинергических), моторных или сердечных симптомов тяжелой интоксикации трициклическими/тетрациклическими антидепрессантами не следует применять флумазенил для устранения воздействия бензодиазепина.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие небензодиазепиновых агонистов (например, зопиклона, триазолпиридазинов и др.) на бензодиазепиновые рецепторы. Однако флумазенил не блокирует действие лекарственных средств, которые не работают по этому механизму. Не наблюдается взаимодействие с другими депрессантами ЦНС. Особенно осторожно необходимо применять флумазенил в случае передозировки, поскольку вместе с ослаблением бензодиазепинового воздействия могут увеличиваться токсические эффекты других психотропных веществ (особенно трициклических антидепрессантов), которые применяются одновременно.

При применении флумазенила вместе с мидазолом, флунитразепамом и лорметазепамом изменений в фармакокинетике не происходит.

Также отсутствует фармакокинетическое взаимодействие между спиртом этиловым и флумазенилом.

Мониторинг. При применении флумазенила для устранения седации, вызванной бензодиазепином, необходимо в течение длительного времени контролировать дозу, жизненные показатели (электрокардиограмма (ЭКГ)), пульс, оксиметрия, концентрация внимания пациента и другие жизненные признаки, такие как частота сердечных сокращений (ЧСС), частота дыхания и артериальное давление) и продолжительность эффекта используемого бензодиазепина на предмет возникновения симптомов повторной седации, затруднения дыхания или других признаков остаточного эффекта бензодиазепина. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени действие лекарственных средств может быть отсрочено, им требуется удлиненный период наблюдения. В целом, флумазенил имеет меньшую продолжительность действия, чем бензодиазепины, поэтому седация может повториться, клиническое состояние пациента должно оставаться под контролем, преимущественно в отделении интенсивной терапии, пока эффект флумазенила не уменьшится.

Если пациент не выходит из состояния седации. Антагонистический эффект флумазенила специфичен в отношении бензодиазепинов. Поэтому, если пациент не выходит из состояния седации, следует рассмотреть другие причины.

Анестезия. При применении анестезии в конце операции флумазенил следует назначать только после того, как выяснится, что активность периферических миорелаксантов снижена и больше нет депрессивного воздействия опиатов на респираторную систему (отмена с налоксоном).

Особые группы пациентов

Следует взвесить преимущества седации с помощью бензодиазепинов и риски быстрого пробуждения для пациентов, находящихся в тяжелом состоянии. Для некоторых пациентов (например, с сердечными проблемами) поддержание определенного уровня седации в раннем периоде может быть лучше, чем полное сознание.

Пациенты с эпилепсией. Флумазенил не рекомендуется пациентам с эпилепсией, которые длительное время получали бензодиазепины. Несмотря на то, что флумазенил имеет незначительный внутрисудорожный эффект, резкое угнетение защитного эффекта может вызвать судороги у больных эпилепсией.

Пациенты с тяжелой черепно-мозговой травмой. Пациентам с тяжелой черепно-мозговой травмой (и/или нестабильным внутричерепным давлением) флумазенил следует применять с осторожностью, поскольку флумазенил антагонизирует эффект бензодиазепинов и может вызвать повышение внутричерепного давления, изменения перфузии головного мозга или судороги.

Симптомы отмены. Необходимо избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или длительно применявшим бензодиазепины (до нескольких недель перед введением флумазенила). В таких случаях быстрая инъекция может вызвать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания и сенсорные расстройства.

Если пациент длительное время получал высокие дозы бензодиазепинов, следует взвесить преимущества применения флумазенила и риск симптомов отмены. Если, несмотря на тщательный подбор дозировки, появляются симптомы отмены, необходимо путем медленной внутривенной инъекции ввести индивидуально подобранную дозу 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.

Особая осторожность необходима пациентам с зависимостью, хронической передозировкой бензодиазепина или неопределенными смешанными интоксикациями. Для таких пациентов следует удлинить рекомендуемый интервал введения (1 минута), поскольку полное наступление эффекта одной дозы длится до 10 минут. Таким образом, в большинстве случаев применяется наименьшая эффективная доза, чтобы избежать возможных симптомов зависимости или судорог. В частности, в случае смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами после применения флумазенила усиливаются определенные токсические эффекты, такие как судороги и сердечные аритмии, которые вызваны циклическими антидепрессантами, но которые меньше проявляются при одновременном введении бензодиазепинов.

Тревога. Необходимо тщательно подбирать дозировку флумазенила для пациентов, страдающих предоперационной тревогой или имеющих в анамнезе хроническую или эпизодическую тревожность.

Послеоперационные боли. Следует учитывать послеоперационные боли. Возможно, лучше держать пациента в седации.

Применение в педиатрии. Из-за вероятности возникновения повторной седации и затруднения дыхания состояние детей, у которых были случаи седации после применения мидазолама, необходимо тщательно контролировать в течение как минимум 2 часов после введения флумазенила. В случае применения других седативных бензодиазепинов время контроля должно быть скорректировано в соответствии с ожидаемой продолжительностью их действия. Из-за ограниченного опыта флумазенил следует применять с осторожностью и только в следующих случаях:

• для изменения седации у детей в возрасте до 1 года;
• для лечения передозировки у детей;
• для реанимации новорожденного;
• для изменения седативных эффектов бензодиазепинов, используемых для анестезии детям.

До получения достаточных данных флумазенил не следует применять детям в возрасте до 1 года, если риски для пациента (особенно при случайной передозировке) превышают преимущества лечения.

Из-за отсутствия данных о контролируемых исследованиях не рекомендуется применять флумазенил детям и подросткам по другим показаниям, кроме изменения сознательной седации, индуцированной бензодиазепинами. То же самое касается и детей в возрасте до 1 года.

Бензодиазепиновая зависимость. Флумазенил не рекомендуется для лечения бензодиазепиновой зависимости или длительных бензодиазепиновых абстинентных синдромов.

Панические расстройства. Были зарегистрированы случаи панических атак после применения флумазенила пациентам с паническими расстройствами в истории болезни.

Зависимость в анамнезе. Флумазенил следует применять с осторожностью пациентам в случае частого применения бензодиазепинов, пациентам с алкоголизмом, зависимостью от лекарств или с другой зависимостью.

Печеночная недостаточность. Выведение флумазенила может быть задержано.

Это лекарственное средство (каждая 5 мл ампула) содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Хотя исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие, безопасность применения в период беременности не установлена. Необходимо оценить соотношение польза/риск, поскольку отсутствуют данные по применению флумазенила в период беременности. Действие флумазенила на плод не исследовалось на животных.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли флумазенил в грудное молоко. Кормление грудью необходимо приостановить на 24 часа после применения флумазенила.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Несмотря на то, что пациенты приходят в сознание после применения флумазенила, их следует предупредить, что они не должны заниматься опасной деятельностью, требующей полной умственной нагрузки (эксплуатация машин, управление автомобилем) в течение 24 часов после введения препарата, поскольку влияние ранее применяемого бензодиазепина может возобновиться.

Препарат должен вводить анестезиолог или врач, имеющий опыт в анестезиологии. Флумазенил применяют внутривенно.

Флумазенил можно вводить неразбавленным или разбавленным. При применении флумазенила инфузионно его нужно разбавлять перед введением раствором натрия хлорида (0,9 мг/мл), раствором глюкозы 50 мг/мл или раствором Рингера (8,6 г натрия хлорида, 0,3 г калия хлорида и 0,33 г кальция хлорида на 1 л). Совместимость между флумазенилом и другими растворами для инъекций не установлена. Флумазенил может одновременно применяться с другими реанимационными мероприятиями.

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Перед применением необходимо визуально осмотреть и применять только в том случае, если раствор чистый и не содержит посторонних включений.

Применение взрослым

Анестезия

Рекомендуемая начальная доза: 0,2 мг внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 60 секунд не достигается нужный эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг и при необходимости введение повторяют с интервалом 60 секунд до максимальной дозы ‒ 1,0 мг. Обычная доза варьируется между 0,3 и 0,6 мг и может быть изменена в зависимости от состояния пациента и используемого бензодиазепина.

Интенсивная терапия

Рекомендуемая начальная доза: 0,2 мг внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 60 секунд не достигается нужный эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг и при необходимости введение повторяют с интервалом 60 секунд до максимальной дозы 2,0 мг или до тех пор, пока пациент не выйдет из состояния седации. Если седация повторяется, можно сделать повторную болюсную инъекцию. Кроме того, может быть применена внутривенная инфузия в дозе 0,1–0,4 мг/мин. Дозировку и скорость инфузии необходимо регулировать для достижения желаемого уровня сознания. С помощью инъекции можно дополнить инфузию до максимальной дозы 2 мг.

Если после многократного введения не наблюдается явного влияния на сознание и дыхание, следует предположить, что интоксикация не связана с бензодиазепинами.

Инфузию следует приостанавливать каждые 6 часов, чтобы проверить, происходит ли повторная седация. Чтобы избежать симптомов отмены у пациентов, которые длительное время получали высокие дозы бензодиазепинов в отделении интенсивной терапии, дозу флумазенила следует подбирать индивидуально и медленно вводить инъекцию.

Применение пожилым людям

При отсутствии данных о применении флумазенила пожилым людям, следует учитывать, что эта группа более чувствительна к воздействию лекарственных средств, поэтому лекарственное средство нужно назначать с осторожностью.

Применение детям и подросткам (в возрасте от 1 до 17 лет)

Дозировка для восстановления сознательной седации

Рекомендуемая начальная доза – 0,01 мг/кг тела (до 0,2 мг), вводить внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 45 секунд не появляется необходимый уровень сознания, следующая инъекция – 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) с интервалом до 60 секунд (максимально – 4 инъекции) до максимальной дозы 0,05 мг/кг или 1 мг, в зависимости от самой низкой дозы, которая была введена. Дозу следует подбирать в зависимости от реакции организма пациента. Нет данных о безопасности и эффективности повторного применения флумазенила для детей в случае повторной седации.

Применение у пациентов с нарушением функции печени и почек

Метаболизм флумазенила происходит преимущественно в печени. У пациентов с нарушениями функции печени выведение флумазенила может быть задержано, поэтому рекомендуется тщательно подбирать дозу.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Дети.

Данных о применении флумазенила детям в возрасте до 1 года недостаточно. Поэтому флумазенил следует назначать детям этой категории пациентов только в том случае, если потенциальная польза для пациента превышает возможный риск.

В случаях смешанных интоксикаций, особенно в комбинации с циклическими антидепрессантами, могут возникнуть токсические эффекты (такие как судороги и сердечные аритмии) при повторном появлении эффекта бензодиазепина.

Опыт острой передозировки флумазенила очень ограничен. Специфический антидот для флумазенила отсутствует.

Лечение передозировки флумазенила должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Даже при применении в более высоких дозах, чем рекомендуется (до 100 мг), симптомы передозировки не наблюдались.

Побочные реакции, связанные с применением флумазенила, классифицированы по системам и органам и частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 и < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100);

редко (≥ 1/10000 и < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

* После быстрой инъекции; как правило, лечение не требуется.

У пациентов, которые применяют в течение длительного периода бензодиазепины, флумазенил может вызвать абстинентный синдром. Симптомы могут включать: напряжение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания, сенсорные расстройства, галлюцинации, тремор и судороги.

Необходимо избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или длительно применявшим бензодиазепины (до нескольких недель перед введением флумазенила). В таких случаях быстрая инъекция может вызвать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания и сенсорные расстройства.

** У пациентов, имеющих в анамнезе случаи панических расстройств, флумазенил может вызвать панические атаки.

Нарушения у детей

В целом профиль нежелательных эффектов у детей не сильно отличается от такового у взрослых. При применении флумазенила для изменения сознательного седативного эффекта у детей дополнительно может наблюдаться ненормальный плач, возбуждение и агрессивные реакции.

Сообщение о побочных реакциях и отсутствии эффективности лекарственного средства

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 года. После вскрытия ампулы используются немедленно. Срок годности после разведения — 24 часа при условии хранения при температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 мл в ампуле; по 5 или 10 ампул в картонной коробке.

По рецепту.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Фармаселект Интернешнл Бетелигангз ГмбХ /

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Эрнст-Мельхиор-Гассе 20, 1020 Вена, Австрия /

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria