Инструкция Флударабин-Виста порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий 50 мг флакон №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУДОРАБИН-ВИСТА

(FLUDARABINE)

Состав:

действующее вещество: fludarabine phosphate;

1 флакон содержит флударабина фосфат – 50 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Флудорабин. Код ATХ L01B B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Флударабин содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства отарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примаз и ДНК-лигаза, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибированию синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лимфоциты влечет за собой масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из-за апоптоза клеток.

В 3-й фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом флударабин с лечением хлорамбуцилом (40 мг/м2 каждые 4 недели) у 195 и 199 пациентов соответственно, было получено следующее результат: статистически значительно больший общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом флударабин по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1% vs 37,6% и 14,9% vs 3,4 % в соответствии); статистически значительно более длительная продолжительность ответа на лечение (19 vs 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 vs. 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечение препаратом флударабин. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составляла 56,1 месяца для группы, где применяли препарат флударабин, и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована относительно общего состояния пациентов. Процент пациентов, у которых наблюдалось развитие токсических реакций, был сравним с таким у пациентов, которых лечили препаратом флударабин (89,7%), и пациентов, которых лечили с применением хлорамбуцила (89,9%). В то время как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p=0,0054) и лимфоцитов (p=0,0240) по сравнению с пациентами группы , где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат флударабин (p<0,0001, p<0,0001 и p=0,0489 соответственно), чем у группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значительно меньшем проценте токсического поражения печени (p=0,0487) у пациентов из группы, где применяли флударабин, по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом флударабин, возможна хорошая реакция на монотерапию препаратом флударабин в дальнейшем.

В ходе рандомизированного исследования препарата флударабин по сравнению с циклофосфамидом, адриамицином и преднизоном (ЦАП) с вовлечением 208 пациентов с ХЛЛ (хроническим лимфолейкозом) в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата флударабин по сравнению с ЦАП (45% vs 26% и 13% vs 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживаемости были сходными при применении препарата флударабин и ЦАП. В пределах предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество смертельных случаев составило 9 (флударабин) vs 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные через 6 месяцев после начала лечения, выявлена разница между кривыми выживаемости в группе с применением препарата флударабин и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлена какая-либо четкая корреляция между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы угнетения гемопоэза из-за цитотоксичности флударабина фосфата.

Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабина (2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2Ф-ара-А).

Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, являющийся основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей только в незначительных количествах.

После осуществления инфузии однократной дозы 2Ф-ара-АМФ, составлявшей 25 мг/м2 пациентам с ХЛЛ (хроническим лимфолейкозом), в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме составило 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. . Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме низкие уровни 2Ф-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, что составляет около 5 минут, промежуточным периодом полувыведения – 1-2 часа и конечным периодом полувыведения – примерно 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных в ходе различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляющую 79±40 мл/мин/м2 (2,2±1,2 мл/мин/кг) и среднее значение объема распределения, равное 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме и площадь под кривыми зависимости уровня в плазме времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как периоды полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После перорального применения флударабина фосфата максимальные уровни 2Ф-ара-А в плазме крови достигают примерно 20-30% от соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и сохраняются в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50 до 60% после однократной и повторных доз и сходна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2Ф-ара-АМФ при еде наблюдалось незначительное увеличение (<10%) системной доступности (AUC), незначительное снижение максимальных уровней 2Ф-ара-А в плазме (Сmax) и задержка в достижении Сmax; конечные периоды полувыведения не изменились.

Выведение из организма

Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушением функции почек понижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили внятной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется в монофосфат, а затем в ди- и трифосфат. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, обладает цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ пациентов наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая составляла примерно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме, что указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдалась линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2Ф-ара-А (в результате концентрации 2Ф-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним временем полувыведения, равным 15 и 23 часам.

Доклинические данные по безопасности.

Системная токсичность

При проведении исследований острой токсичности применение однократных доз флударабина фосфата, вдвое превышающих терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных исходов. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение этого препарата оказывает негативное влияние на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, приближающейся к рекомендуемой терапевтической дозе (фактор 3-4) и включали тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозирование»).

Исследование системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы превышающей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и длительности применения, и наблюдавшиеся изменения в целом рассматривались как обратимые. В принципе, имеющийся опыт терапевтического применения препарата флударабин указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, которое проявлялось в мальформациях скелета, потере массы плода и послеимплантационной гибели зародыша (выкидыш). Ввиду небольшого предела безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флударабин связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. · раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Генотоксическое действие, онкогенность

Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждению при исследовании сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo на мышах. Мутагенное действие флударабина фосфата не проявилось в ходе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не обнаружено в половых клетках.

Известная активность флударабина фосфата на ДНК-уровне и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никаких исследований на животных, которые непосредственно были бы направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большего риска возникновения других опухолей вследствие терапии препаратом флударабина фосфат можно верифицировать (проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных.

Местная переносимость

Согласно результатам, полученным в ходе исследований на животных с внутривенным введением флударабина фосфата, никакого значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже при несоответствующем введении никаких релевантных местных раздражений после паравенозного, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата/мл, не наблюдалось.

Сходство природы поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабином фосфатом, является системным эффектом.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом флударабин следует осуществлять только пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV по Райя (стадия С по Бине) или стадии I/II по Райя (стадия А/В по Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Особые меры безопасности.

Флударабин следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, знающий вопросы применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, прежде всего, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного места для совершения подготовительных операций, где запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть снабжен соответствующими защитными средствами, например, стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избегания работы с лекарственным средством.

С любой поврежденной упаковкой следует обращаться с соблюдением этих оговорок и считать ее загрязненными отходами.

При попадании флударабина приготовленного раствора для инфузий или инъекций на кожу или слизистые следует немедленно тщательно промыть водой с мылом пораженный участок.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, применявшиеся для растворения и введения флударабина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов в соответствии с действующими нормативными актами по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В ходе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Ввиду этого не рекомендуется применять препарат флударабин в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность препарата флударабин может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме крови и скорость элиминации Ara-CТР не отмечалось.

Особенности применения

.

Миелосупрессия.

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, которых лечили флударабином. В 1-й фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения самого низкого количества гранулоцитов составляло 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), тромбоцитов – 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предварительного лечения, которое повлекло за собой миелосупрессию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто обратима, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, лечащихся препаратом флударабин, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов следует внимательно подходить к вопросу о дальнейшем взятии образцов гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления.

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений во время или после лечения препаратом флударабин. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом флударабин наблюдался рецидив гемолитического процесса.

В случае обнаружения гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом флударабин. Наиболее распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной, см. ниже) и применение адренокортикоидных препаратов.

Нейротоксичность.

Влияние длительного применения препарата на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно продолжительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов нужно тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение флударабин сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, запятую и смерть. Симптомы появлялись через 21–60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы, примерно в четыре раза превышающие дозу (96 мг/м2/день в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения ЦНС случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания).

Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у ХЛЛ-пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата флударабин может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция "трансплантат против хозяина".

Реакция трансплантат против хозяина (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм хозяина) наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечили препаратом флударабин. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Учитывая это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, нуждающимся в переливании крови и проходящих или прошедших лечение препаратом флударабин, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи.

Сообщалось об усилении или внезапном обострении уже существующих раковых поражений кожи, а также впервые обнаруженном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения препаратом флударабин.

Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболита 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения этого соединения. У пациентов с пониженной функцией почек наблюдалось большее общее влияние на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью следует с осторожностью применять препарат флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин) дозу препарата следует снизить до 50% и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом флударабин противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку данные о применении препарата флударабин пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат флударабин этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «

Способ применения и дозы.

, подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Прививка.

Во время и после лечения флударабин следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после начального лечения препаратом флударабин.

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом флударабин на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию препаратом флударабин, поскольку большинство пациентов, резистентных к лечению препаратом флударабин, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества.

Каждый флакон содержит менее 5 мг (а значит меньше 1 моль) ионов натрия, то есть, по сути, флударабин является безнатриевым препаратом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Пациентам репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, продемонстрировали прохождение флударабина фосфата и метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении у крыс и кроликов указывают на эмбриолетальное и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз.

Препарат Флударабин противопоказан во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.

Из-за возможности серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м2 площади поверхности тела и вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.

Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в течение примерно 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флударабин-Виста следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, обычно достигаемая через 6 курсов) и после этого следует прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует снизить до 50%, а для оценки токсичности необходимо тщательный мониторинг гематологических показателей (

см. См. раздел «Особенности применения»

).

Лечение препаратом флударабин противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел

«Противопоказания»

).

Пациенты с нарушением функции печени

Нет данных о применении препарата флударабин пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении препарата флударабин пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов от 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Способ применения

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять препарат Флударабин-Виста только внутривенно.

О случаях, которые привели к тяжелым местным побочным реакциям при применении препарата флударабин паравенозно, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение препарата.

Растворение

Для приготовления раствора препарата Флударабин-Виста для парентерального применения во флакон, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл стерильной воды для инъекций. Содержимое флакона должно полностью раствориться в течение 1 минуты. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннита и гидроксид натрия (для доведения рН). Значение рН готового раствора составляет от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью тела пациента) набирают в шприц.

Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводить в течение примерно 30 мин.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 или 125 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Так же, как и другие препараты для парентерального введения, получаемый раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным без видимых механических включений. Раствор, не отвечающий указанным требованиям или в котором обнаружен осадок, следует уничтожить.

Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.

Дети.

Безопасность и эффективность применения флударабина детям не установлены, поэтому не следует назначать препарат этой категории пациентов.

Передозировка.

Применение больших доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, что вызывало замедленную слепоту, запятую и смерть. Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен.

Лечение состоит в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Учитывая опыт применения флударабина, наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, являются простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и сыпь на коже. У пациентов, леченных флударабином, были случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах развития серьезных побочных реакций.

Побочные реакции, приведенные ниже в таблице 1, классифицированы по органам и системам и частоте их возникновения.

Таблица 1