Инструкция Флогоксиб-Здоровье капсулы 100 мг блистер №10

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛОГОКСИБ-ЗДОРОВЬЕ

Состав:

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиб 100 мг или 200 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; натрия лаурилсульфат; повидон; магния стеарат; оболочка капсулы содержит эритрозин (E 127), титана диоксид (Е 171), хинолиновый желтый (E 104), желатин, чернила черные (при нанесении торгового знака предприятия – ЗТ; содержат шеллак Glaze 45 % раствор в этаноле, железа оксид черный Е 172), пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный (дозировка 100 мг) или патентованный синий V (E 131), титана диоксид (Е 171), желатин (дозировка 200 мг).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с непрозрачным корпусом и крышечкой желтого (дозировка 100 мг) или от светло-голубого до голубого (дозировка 200 мг) цвета. Содержимое капсул – порошок белого цвета. Допускается наличие агломератов частиц порошка. На капсулу (дозировка 100 мг) допускается наносить товарный знак предприятия – ЗТ.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), демонстрирующее противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность. Считается, что механизм действия целекоксиба обусловлен ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2); в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует изофермент циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1).

тромбоциты. В результате отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Угнетение синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в толстой части восходящей петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации целекоксиба в плазме крови достигаются через 3 ч после перорального приема препарата. Натощак пиковые концентрации препарата в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе до 200 мг дважды в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследования абсолютной биодоступности не проводились. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше.

Воздействие пищи. Когда целекоксиб принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались примерно на 1-2 часа позже, а общая абсорбция (AUC) увеличивалась на 10-20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.

Сопутствующее применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови с уменьшением Cmax на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг дважды в день можно принимать независимо от приема пищи. Высшие дозы (400 мг дважды в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.

Общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была одинакова при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержания капсулы в яблочное пюре. После приема капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или Т½ не наблюдалось.

Деление. Целекоксиб в пределах диапазона клинических доз имеет высокую степень связывания с белками (~97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α1-кислым гликопротеином. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб в основном не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба предпочтительно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале обнаруживается небольшое (<3%) количество неизмененного лекарственного средства. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57% выводилось с калом и 27% – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает ½ более вариабельным. Эффективный Т½ составляет примерно 11 часов при приеме натощак. Воображаемый клиренс (CL/F) плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (возраст от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC – на 50% выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у таких женщин. В общем, корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Расовая принадлежность. Результаты мета-анализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба приблизительно на 40% больше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. Исследование фармакокинетики, проведенное при участии пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести, продемонстрировало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии больше примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендуемую суточную дозу следует уменьшить примерно на 50%. Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводили. Препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксиба была примерно на 40% ниже у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Как и в случае с другими НПВС, препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.

В исследованиях in vivo получены результаты ниже.

Литий. В исследовании, проведенном при участии здоровых добровольцев, средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался примерно на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг дважды в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с добровольцами. , принимавших только литий.

Флуконазол. Сопутствующее применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является результатом ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом CYP2C9.

Прочие лекарственные средства. Влияние целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата, фенитоина и толбутамида изучалось в исследованиях in vivo, не выявивших клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.

Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическими полиморфизмами, которые приводят к снижению ферментной активности (например, пациенты, гомозиготные по генам CYP2C9*2 и CYP2C9*3). Полученные из 4 медицинских публикаций ограничены данные исследований, которые включали всего 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3, свидетельствуют, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3-7 раз выше, чем у пациентов с генотипами CYP2C9*1 /*1 или *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба не оценивалась у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 в разных этнических группах составляет от 0,3 до 1%.

Клинические свойства.

Показания.

Препарат показан:

- для ослабления признаков и симптомов остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;

- для лечения острой боли у взрослых пациентов;

– для лечения первичной дисменореи.

Противопоказания.

Препарат противопоказан:

- пациентам с повышенной чувствительностью к целекоксибу, аспирину или другим НПВС;

- пациентам, у которых наблюдались реакции аллергического типа на сульфаниламиды;

- пациентам с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВС. У таких пациентов наблюдались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВС, некоторые из которых привели к летальному исходу;

- для лечения периоперационных боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования;

- пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Общая информация. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом CYP2C9 в печени. Сопутствующее применение целекоксиба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP2C9, следует осуществлять с осторожностью. Целекоксиб может значительно взаимодействовать с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C9.

Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является ингибитором изофермента CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментом CYP2D6.

Варфарин. Пациентам, применяющим варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения препарата или внесения изменений в применение препарата, особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Существуют данные, что влияние целекоксиба на антикоагулянтное действие варфарина исследовалось в группе здоровых добровольцев, ежедневно получавших 2-5 мг варфарина. У добровольцев целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарина, что определялось по протромбиновому времени. Однако при применении препарата после выхода его на рынок у пациентов, одновременно получавших целекоксиб и варфарин, наблюдались серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из которых привели к летальному исходу (преимущественно у пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения протромбинового времени.

Литий. Следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими литий, в начале применения препарата или во время его отмены.

Аспирин. Препарат можно использовать вместе с низкими дозами аспирина. Однако сопутствующее применение аспирина с препаратом повышает частоту образования язвы желудочно-кишечного тракта или других осложнений по сравнению с применением целекоксиба.

В результате отсутствия влияния на тромбоциты препарат не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПВС могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают препарат вместе с ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина II.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в т. ч. при применении диуретиков) или нарушением функции почек применение ингибиторов АПФ вместе с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможный развитие острой почечной недостаточности. Обычно после прекращения применения НПВС состояние пациента возвращается к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения.

Флуконазол. Сопутствующее применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является результатом ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом CYP2C9. У пациентов, получающих флуконазол, применение препарата следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Фуросемид. У некоторых пациентов НПВС могут ослаблять натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.

Метотрексат. В исследовании взаимодействия лекарственных средств, проводившемся с участием пациентов с ревматоидным артритом, принимавших метотрексат, целекоксиб не влиял на фармакокинетику метотрексата.

Сопутствующее применение НПВС. Препарат не следует применять одновременно с какими-либо дозами неаспириновых НПВС из-за потенциального повышения риска развития побочных реакций.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические действия. Длительное применение препарата может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу.

Применение всех НПВС, как селективных, так и неселективных в отношении ЦОГ-2, может иметь аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, применяющих препарат, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными по поводу развития таких событий, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках и/или симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и мерах, которые необходимо принять при их появлении.

Убедительные доказательства того, что сопутствующее применение аспирина уменьшает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, связанных с НПВС, отсутствуют. Сопутствующее применение аспирина и целекоксиба увеличивает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения различных НПВС, селективных по отношению к ЦОГ-2, для лечения боли в первые 10-14 дней после операции аортокоронарного шунтирования было выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

Артериальная гипертензия. Как и в случае со всеми НПВС, применение препарата может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей артериальной гипертензии, что может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, принимающих тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может снижаться при применении НПВС. Следует с осторожностью применять НПВС, в т. ч. целекоксиб, пациентам с артериальной гипертензией. В начале применения препарата и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД. Существуют данные, что в клиническом исследовании CLASS частота развития артериальной гипертензии у пациентов, применявших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, принимавших НПВС, в т. ч. целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки. Суммарная частота развития периферических отеков через 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза превышающая дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно) в дозе 800 мг трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки составил соответственно 4,5%, 6,9% и 4,7%. Пациентам с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт. Риск развития язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения или перфорации. НПВС, включая целекоксиб, могут вызывать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в т. ч. кровотечения, образование язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВС, в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы были только у одного из пяти пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при применении НПВС. Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцев составила 0,78% среди всех пациентов исследования CLASS и 2,19% в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов старше 65 лет эта частота через 9 месяцев составляла 1,40%, а при сопутствующем приеме ацетилсалициловой кислоты – 3,06%. При более длительном применении НПВС существует тенденция повышения вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном излечении.

Следует с особой осторожностью назначать НПВС пациентам, у которых ранее наблюдались язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, у которых ранее наблюдалась пептическая язва и/или желудочно-кишечное кровотечение и принимающих НПВС, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше более чем в 10 раз по сравнению с пациентами, не имеющими ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВС, относятся сопутствующее применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и поэтому лечение таких пациентов следует проводить с особой осторожностью.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными по поводу появления признаков и симптомов возникновения желудочно-кишечной язвы и кровотечения при применении препарата и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, относящихся к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, не включающих назначение НПВС. Препарат противопоказан пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением.

Воздействие на печень. До 15% пациентов, принимающих НПВС, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ (приблизительно в 3 или более раз относительно верхней границы нормы) наблюдалось примерно у 1% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях НПВС. Такие отличия лабораторных характеристик от нормы могут прогрессировать, оставаться постоянными либо исчезать при продолжении терапии. При применении НПВС, в т. ч. целекоксиба, наблюдались единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный молниеносный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые из которых приводили к летальному исходу). Существуют данные, что в контролируемых клинических исследованиях частота возникновения предельного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2-3 раза выше верхнего предела нормы) составляла 6% для целекоксиба и 5% для плацебо, а значительное повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось примерно у 0 2% пациентов, применявших целекоксиб, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо.

При применении препарата пациентам с симптомами и/или признаками возможного нарушения печеночной функции или отклонениями показателей печеночных проб от нормы следует тщательно наблюдать на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (например, эозинофилии, сыпи и т.п.) применение препарата следует прекратить.

Воздействие на почки. Длительное применение НПВС приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВС может повлечь за собой дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, имеющим наивысший риск развития этой реакции, относятся пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВС состояние пациента возвращается к такому, как было до начала лечения. Влияние на почки было подобно воздействию, наблюдавшемуся при применении других НПВС. При необходимости назначения препарата рекомендуется тщательное наблюдение за функцией почек пациента.

Анафилактоидные реакции. Как и для всех НПВС в целом, анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, ранее не применявших целекоксиб. У пациентов, применявших целекоксиб, наблюдались единичные случаи анафилактических реакций и ангионевротического отека. Препарат не следует применять пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с бронхиальной астмой, у которых наблюдается ринит при наличии или отсутствии назальных полипов или у которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема аспирина или других НПВС. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Реакции со стороны кожи. Препарат является сульфаниламидом и может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно и развиваться у пациентов, у которых ранее не наблюдалось аллергии на сульфаниламиды. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любого другого признака повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Лечение кортикостероидами. Не следует ожидать, что препарат может заменить кортикостероиды или может применяться для лечения кортикостероидной недостаточности. Внезапное прекращение лечения кортикостероидами может привести к обострению кортикостероидозависимого заболевания. В случае принятия решения о прекращении применения кортикостероидов пациентам, получавшим кортикостероиды длительно, их дозу следует снижать постепенно.

Гематологические эффекты. У пациентов, применяющих препарат, иногда наблюдается анемия. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при приеме целекоксиба и 0,4% при приеме плацебо. Пациентам, принимающим препарат в течение длительного времени, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. Обычно препарат не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время и не ингибирует агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендуемых дозах.

Бронхиальная астма в анамнезе. Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую астму. Применение аспирина пациентами с «аспириновой астмой» ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, что может привести к летальному исходу. Поскольку у таких пациентов, чувствительных к аспирину, отмечали случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между аспирином и другими НПВС, препарат не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к аспирину, и его следует с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе.

Лабораторные анализы Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдение на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Пациентам, применяющим НПВС в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. При сохранении или увеличении отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применение препарата следует прекратить.

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, получавших в этих исследованиях НПВС как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отличия характеристик от нормы не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность препарата по снижению воспаления и, возможно, снижение повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Сопутствующее применение НПВС. Препарат не следует применять одновременно с неаспириновыми НПВС в любых дозах из-за потенциального повышения риска развития побочных реакций.

Применение пациентам пожилого возраста. Среди общего количества пациентов, получавших целекоксиб в клинических исследованиях, более 3300 человек были возрастом
65-74 года, в то время как возраст еще примерно 1300 пациентов составлял 75 лет и старше. Значительной разницы в эффективности для этих пациентов и младших пациентов не наблюдалось. В клинических исследованиях, в которых сравнивались функции почек с помощью измерения скорости клубочковой фильтрации, уровня азота мочевины крови и креатинина, а также функции тромбоцитов посредством определения времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, полученные результаты не отличались для добровольцев пожилого возраста и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПВС, в т. ч. НПВС, селективно ингибирующих ЦОГ-2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом и острой почечной недостаточности было больше среди пациентов пожилого возраста, чем среди младших пациентов.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендованную суточную дозу препарата в капсулах следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом изоферментных субстратов CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или подозреваемым (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных по другим субстратам изофермента CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (т.е. геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендуемой дозы. Для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, у которых медленный метаболизм субстратов изофермента CYP2C9, следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Препарат содержит лактозу, которую следует учитывать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку он может повлечь за собой преждевременное закрытие артериального протока.

Категория С безопасности применения препарата в период беременности. Категория D безопасности применения препарата при беременности, начиная с 30-й недели беременности.

Исследований с участием беременных женщин не проводилось. Препарат следует применять во время беременности, только если потенциальная польза от его применения оправдывает потенциальный риск для плода.

Исследований по оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального протока у человека не проводилось. Поэтому препарат не следует использовать во время III триместра беременности.

Влияние препарата на схватки и роды у беременных женщин неизвестно.

Кормление грудью. Препарат следует с осторожностью применять кормящим грудью женщинам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. При применении целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздерживаться от управления автотранспортом или от работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед принятием решения о применении препарата следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риск применения препарата и других вариантов лечения. Каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения.

Препарат можно применять независимо от еды.

Остеоартрит. Для ослабления признаков и симптомов остеоартрита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки и может применяться однократно или дважды в сутки по 100 мг.

Ревматоидный артрит. Для ослабления признаков и симптомов ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100-200 мг дважды в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки и может применяться однократно (1 раз в сутки) или быть распределенной на 2 приема (дважды в сутки). При отсутствии эффекта через 6 недель лечения следует попытаться применить суточную дозу 400 мг. При отсутствии эффекта через 6 недель применение препарата в дозе 400 мг в сутки лечения, скорее всего, неэффективно, и следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения.

Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная доза препарата составляет 400 мг. При необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу, которая составляет 200 мг. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг дважды в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендуемую суточную дозу следует уменьшить на 50%. Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом изоферментных субстратов CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или подозреваемым (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных по другим субстратам CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (т.е. геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендуемой дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Дети. Препарат не показан для использования детям.

Передозировка.

Симптомы, появляющиеся после острой передозировки НПВС, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральном участке, и в целом имеют обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и кома, но в единичных случаях. При терапевтическом применении НПВС сообщали о развитии анафилактоидных реакций, которые также могут возникать при передозировке.

При передозировке НПВС пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информация о выведении целекоксиба путем гемодиализа не получена, но ввиду его высокой степени связывания с белками плазмы крови (>97%) маловероятно, что диализ будет полезен в случае передозировки. В течение 4 ч после перорального приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать рвоту и/или назначить активированный уголь (60-100 г взрослым) и/или осмотическое слабительное. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, подсоединение мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.

Побочные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, боль в верхних участках живота, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэзофагеальный рефлюкс, ного отверстия диафрагмы, молотая, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус, альвеолярный остит после удаления зуба.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия, обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, эмболия легочной крови, эмболия легочной тромбофлебит, васкулит, тромбоз глубоких вен, инфаркт головного мозга, нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Общие: обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, киста яичника, генерализованные отеки, отек лица, быстрая утомляемость, повышение температуры тела, горячие приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, боль в спине, периферические , сепсис, внезапная смерть, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек; отклонение лабораторных показателей от нормы, включая удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, наличие бактериурии, положительный результат посева крови, повышение артериального давления, увеличение содержания мочевой кислоты в крови, повышение гематокрита, отклонение от нормы печеночных проб, наличие протеинурии, повышение уровня транс нормы показателей общего анализа мочи

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги в ногах, головные боли, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, головокружение, вертиго.

Со стороны органов зрения: плавающие помутнения стекловидного тела, конъюнктивальное кровоизлияние.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах, лабиринтит.

Со стороны печени и желчевыделительной системы: нарушение функции печени, повышение уровня СГОТ, повышение уровня СГПТ, желчнокаменная болезнь, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Нарушения метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение содержания креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, гипогликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипер в крови.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит, эпикондилит, разрыв сухожилия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость, бессонница, атаксия, самоубийство, асептический менингит, агевзия, аносмия, летальное внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны системы крови: снижение уровня гемоглобина, анемия, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония, фарингит, назофарингит, ринит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, сыпь (в т. ч. эритематозные, макулопапулезные), изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница, мультиформная эритема, эксфолиативный Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром или синдром повышенной чувствительности).

Нарушения в месте применения: целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, камни в почках, ОПН, интерстициальный нефрит.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Капсулы №10, №10х2 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «Фармацевтическая компания Здоровье».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61013, г. Харьков, ул. Шевченко, 22.